Farmacología

Para que un fármaco produzca su efecto, debe recorrer el camino desde el sitio de administración hasta su diana molecular: cruzar barreras biológicas, ingresar al torrente sanguíneo, distribuirse por los tejidos y, eventualmente, eliminarse. La biofarmacología estudia ese recorrido y lo cuantifica a través de parámetros como la biodisponibilidad (qué fracción de la dosis administrada llega inalterada a la circulación sistémica) y el volumen de distribución (en qué extensión se reparte el fármaco por el organismo).

El aclaramiento y el volumen de distribución determinan cómo el organismo elimina un fármaco y cuánto tarda en hacerlo; a partir de estos dos parámetros se calcula la semivida, se diseñan regímenes de dosificación racionales y se anticipa la acumulación con dosis repetidas.

La farmacodinamia estudia qué le hace el fármaco al organismo: cómo se une a su diana molecular, qué cambio conformacional desencadena y cómo esa perturbación se amplifica como señal intracelular hasta producir un efecto medible. Comprender este capítulo es entender por qué los fármacos tienen un techo de efecto, por qué potencia y eficacia máxima son propiedades independientes, y por qué dos antagonistas pueden comportarse de forma completamente distinta ante una concentración alta del agonista.

Los receptores adrenérgicos son proteínas de membrana acopladas a proteínas G que median los efectos de las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) en prácticamente todos los órganos del cuerpo; su activación regula la función cardiovascular, el metabolismo, la respuesta inmunitaria y numerosos procesos celulares, y constituyen la diana de una amplia variedad de fármacos de uso cotidiano.

El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del Sistema nervioso central y ejerce sus efectos a través de dos familias de receptores: ionotrópicos (AMPA, kainato y NMDA) y metabotrópicos (mGluR1-mGluR8). Juntos controlan la transmisión sináptica rápida, la plasticidad neuronal y el balance excitación-inhibición, lo que los convierte en dianas farmacológicas relevantes en epilepsia, anestesia, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y depresión.

El receptor de hormona tiroidea (TR) es un factor de transcripción nuclear que, al unirse a la triiodotironina (T₃), modifica la expresión génica en prácticamente todos los tejidos del organismo; sus dos isoformas principales, TRα y TRβ, se distribuyen de forma diferencial y explican tanto la diversidad de efectos fisiológicos de la hormona como la lógica de los nuevos fármacos tiroideos selectivos.

El receptor de insulina es una glucoproteína transmembrana con actividad tirosina cinasa que, al unirse a la insulina, desencadena una red de fosforilaciones en cascada con dos grandes ramas: una metabólica (PI3K/AKT) que regula la captación de glucosa, la síntesis de glucógeno y el metabolismo lipídico, y una mitogénica (Ras/MAPK) que controla el crecimiento y la división celular. Sus tejidos diana primarios son el hígado, el músculo esquelético y el tejido adiposo.

Los receptores dopaminérgicos son cinco proteínas acopladas a proteína G que median todas las acciones de la dopamina en el Sistema nervioso central y en órganos periféricos; su distribución desigual en circuitos específicos explica por qué los fármacos que los modulan sirven para trastornos tan distintos como la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson y la hiperprolactinemia.

El receptor GABA-A es el principal receptor ionotrópico del neurotransmisor inhibitorio GABA en el Sistema nervioso central; al activarse, abre un canal de cloruro que hiperpolariza la neurona y reduce su excitabilidad. Su heterogeneidad estructural, determinada por la composición de subunidades, es la base molecular de la selectividad farmacológica de las benzodiazepinas, los barbitúricos, los anestésicos intravenosos y los neuroesteroides.

El receptor glucocorticoide (GR) es un factor de transcripción intracelular presente en prácticamente todas las células del organismo que, al capturar el cortisol u otros glucocorticoides, migra al núcleo y modifica la expresión de entre el 10 % y el 20 % de los genes celulares; esa amplitud regulatoria explica tanto los efectos terapéuticos (antiinflamatorio, inmunosupresor, metabólico) como los adversos del tratamiento crónico con estos fármacos.

Los receptores histaminérgicos son cuatro subtipos de receptores acoplados a proteína G (H1, H2, H3 y H4) que median los efectos de la histamina sobre el músculo liso, el corazón, las glándulas, el sistema nervioso y las células inmunitarias; su distribución diferencial explica desde la urticaria y la broncoconstricción hasta la secreción gástrica de ácido y la regulación del sueño.

Los receptores muscarínicos son cinco subtipos de receptores acoplados a proteína G (M1-M5) que traducen la señal del Sistema nervioso parasimpático en respuestas sobre el corazón, el músculo liso, las glándulas exocrinas y el sistema nervioso central; su distribución diferencial entre tejidos es la base de la selectividad de los antimuscarínicos, que van desde broncodilatadores en la EPOC hasta fármacos para la enfermedad de Parkinson y la vejiga hiperactiva.

Los receptores nicotínicos son canales iónicos intrínsecos de membrana activados por Acetilcolina que se encuentran en la unión neuromuscular y en los ganglios autónomos; cuando la acetilcolina se une, el canal se abre y permite el flujo simultáneo de Na⁺ y K⁺, lo que despolariza la membrana postsináptica y desencadena la contracción muscular o un potencial excitador postsináptico según la localización.

Los receptores opioides son una familia de receptores acoplados a proteína G (Gi/o) que median la analgesia, la sedación y la modulación del estado emocional tanto en respuesta a péptidos endógenos (endorfinas, encefalinas, dinorfinas) como a fármacos exógenos (morfina, fentanilo); el conocimiento de sus subtipos explica tanto los efectos terapéuticos de los opioides como sus efectos adversos más relevantes: depresión respiratoria, estreñimiento, tolerancia y dependencia.

La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) actúa como neurotransmisor en el Sistema nervioso central, hormona local en el tubo digestivo y mediador en plaquetas; sus efectos los ejecuta a través de siete familias de receptores (5-HT₁ a 5-HT₇), seis de tipo metabotrópico acoplados a proteína G y uno ionotrópico (5-HT₃), cuya distribución diferencial en tejidos explica la diversidad de respuestas fisiológicas y la amplia gama de aplicaciones de los fármacos que modulan esta vía.

Los agonistas adrenérgicos o simpaticomiméticos reproducen la acción de las catecolaminas endógenas al activar los receptores α y β del Sistema nervioso simpático; según el subtipo de receptor que predominantemente estimulan, producen vasoconstricción, estimulación cardíaca, broncodilatación o efectos metabólicos, lo que los hace útiles en escenarios tan distintos como el choque anafiláctico, el asma, la hipotensión ortostática o la vejiga hiperactiva.

Los agonistas colinérgicos reproducen o amplifican los efectos de la acetilcolina sobre sus receptores; se dividen en directos (se unen y activan receptores muscarínicos o nicotínicos) e indirectos (inhiben la acetilcolinesterasa y elevan la acetilcolina endógena en la sinapsis), y sus aplicaciones abarcan el glaucoma, el íleo paralítico, la miastenia grave y la enfermedad de Alzheimer.

Los alfa-bloqueadores son antagonistas de los receptores α-adrenérgicos que, al interrumpir la vasoconstricción mediada por el tono simpático, reducen la resistencia vascular periférica y la presión arterial; sus aplicaciones principales abarcan el feocromocitoma, la hipertensión arterial y la hiperplasia prostática benigna.

Los antimuscarínicos son fármacos que bloquean de forma competitiva los receptores muscarínicos de la acetilcolina en los órganos efectores del Sistema nervioso parasimpático y en el Sistema nervioso central; al suprimir el tono colinérgico reducen las secreciones glandulares, relajan el músculo liso, aceleran la frecuencia cardíaca y producen midriasis, lo que los hace útiles en patología respiratoria obstructiva, vejiga hiperactiva, cinetosis, trastornos del movimiento, oftalmología y como antídoto en la intoxicación colinérgica.

Los bloqueadores neuromusculares (BNM) interrumpen la transmisión en la Unión neuromuscular al actuar sobre el receptor nicotínico muscular (Nm) de la placa motora; los no despolarizantes la bloquean por antagonismo competitivo con la Acetilcolina, mientras que la succinilcolina la bloquea por despolarización persistente, produciendo en ambos casos parálisis flácida del músculo esquelético.

Los antiarrítmicos son fármacos que corrigen o previenen arritmias cardíacas actuando sobre los canales iónicos, el tono autonómico o la duración del potencial de acción. La clasificación de Singh-Vaughan Williams los agrupa en cuatro clases según su mecanismo predominante: bloqueo de canales de sodio (clase 1), antagonismo beta-adrenérgico (clase 2), prolongación del potencial de acción por bloqueo de canales de potasio (clase 3) y bloqueo de canales de calcio (clase 4).

Los betabloqueadores son un grupo heterogéneo de fármacos que antagonizan de forma competitiva los receptores β-adrenérgicos; al frenar el estímulo de las catecolaminas sobre el corazón y el riñón reducen la frecuencia cardíaca, la contractilidad y la liberación de renina, lo que los vuelve útiles en hipertensión, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, arritmias e hipertiroidismo.

Los bloqueadores de los canales de calcio (BCC) son fármacos que inhiben los canales de calcio tipo L dependientes de voltaje en el músculo liso vascular y en el músculo cardíaco; al reducir la entrada de calcio al citosol favorecen la vasodilatación arteriolar, disminuyen la resistencia vascular periférica y la presión arterial y, según el subgrupo, reducen también la contractilidad cardíaca y la conducción por los nodos sinusal y auriculoventricular, lo que los hace útiles en hipertensión, angina y arritmias supraventriculares.

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los bloqueadores del receptor AT1 de angiotensina II (ARA-II o sartanes) interrumpen el Sistema renina-angiotensina-aldosterona en dos puntos distintos de la misma cascada; al reducir la acción vasoconstrictora y retentora de sodio de la angiotensina II, disminuyen la resistencia vascular periférica, protegen el riñón y el corazón, y constituyen pilares del tratamiento de la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca y la nefropatía crónica.

Los diuréticos ahorradores de potasio actúan en el túbulo colector para reducir la reabsorción de sodio sin permitir que se pierda potasio en la orina; lo logran por dos vías distintas: bloqueando el receptor de mineralocorticoides (ARM) o inhibiendo directamente el canal epitelial de sodio (ENaC) en la membrana apical de las células principales.

Los inhibidores de la anhidrasa carbónica y los diuréticos osmóticos son dos clases de diuréticos que ejercen su efecto principal en el túbulo proximal por mecanismos distintos: los primeros bloquean la enzima que hace posible el ciclo de reabsorción del bicarbonato de sodio; los segundos generan una fuerza osmótica que retiene agua en la luz tubular y eleva el volumen urinario. Aunque ninguno de los dos produce la natriuresis potente de los diuréticos de asa, cada uno tiene indicaciones específicas de alto valor clínico, varias de ellas fuera del riñón.

Los diuréticos tiazídicos y de asa son los dos grupos de mayor uso clínico entre los agentes que bloquean el transporte tubular de sodio: los de asa actúan en el asa de Henle ascendente gruesa y son los más potentes disponibles; las tiazidas actúan en el Túbulo contorneado distal y constituyen la primera línea del tratamiento antihipertensivo. Ambos eliminan sodio, cloro y agua por la orina, aunque difieren en el segmento que bloquean, en su potencia y, de forma llamativa, en sus efectos opuestos sobre el calcio.

La Insuficiencia cardíaca es un síndrome en el que la caída del Gasto cardíaco desencadena una compensación neurohumoral que, sostenida en el tiempo, agrava el daño miocárdico y perpetúa la disfunción; los fármacos empleados en su manejo interrumpen esa espiral desde distintos puntos: reduciendo la precarga, la poscarga, el estímulo simpático o la retención de sodio, o bien aumentando directamente la contractilidad.

La angina de pecho refleja un desequilibrio entre la demanda miocárdica de oxígeno y el flujo coronario disponible; los fármacos antianginosos clásicos (nitratos orgánicos, bloqueadores de canales de calcio y betabloqueadores) actúan reduciendo uno o varios determinantes de ese consumo, y los nitratos además dilatan las arterias coronarias epicárdicas y aumentan la capacitancia venosa para reducir la precarga y revertir el espasmo coronario.

Los antiagregantes plaquetarios actúan sobre tres dianas distintas de la cascada de activación plaquetaria: la síntesis de Tromboxano A2 (aspirina), el receptor de ADP P2Y12 (tienopiridinas y ticagrelor) y el receptor Glucoproteína IIb/IIIa (abciximab, eptifibatide, tirofibán); todos reducen la formación del trombo arterial y se emplean fundamentalmente en síndromes coronarios agudos, intervenciones coronarias percutáneas y prevención secundaria de eventos cardiovasculares.

Los anticoagulantes orales comprenden dos grandes grupos: la warfarina, un antagonista de la vitamina K con más de medio siglo de uso clínico, y los anticoagulantes orales de acción directa (DOAC), que incluyen inhibidores del Factor Xa (rivaroxabán, apixabán, edoxabán, betrixabán) e inhibidor directo de la Trombina (dabigatrán). Ambos grupos reducen la formación de trombos, pero difieren en mecanismo, requerimientos de monitorización, interacciones y agentes de reversión específicos.

La heparina no fraccionada (HNF), las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y el fondaparinux son anticoagulantes parenterales que actúan como inhibidores indirectos de la coagulación: todos se unen a la Antitrombina y potencian hasta 1000 veces su capacidad para inactivar los factores de la Cascada de coagulación, en especial el Factor Xa y la Trombina. Se emplean en la prevención y el tratamiento del Tromboembolismo venoso, los síndromes coronarios agudos y la cirugía cardíaca y vascular.

La coagulación es una cascada de reacciones proteolíticas que genera trombina, la cual convierte el fibrinógeno soluble en un coágulo de fibrina insoluble; el principal iniciador in vivo es el complejo factor tisular-VIIa. La fibrinólisis, ejecutada por la plasmina, contrarresta y remodela el coágulo formado. Varios factores de esta cascada son dianas de los anticoagulantes clásicos (heparina, warfarina) y de los anticoagulantes orales directos (dabigatrán, rivaroxabán, apixabán, edoxabán).

Los trombolíticos potencian la vía fibrinolítica para disolver coágulos patológicos al convertir el plasminógeno inactivo en plasmina activa; la vitamina K garantiza que los factores de coagulación II, VII, IX y X adquieran actividad biológica tras su síntesis ribosómica; los antifibrinolíticos bloquean competitivamente la activación del plasminógeno para estabilizar el coágulo y controlar el sangrado. Los tres grupos actúan sobre el balance entre formación y disolución del coágulo, pero en sentidos opuestos.

Los antidepresivos son un grupo farmacológico heterogéneo que comparte un objetivo fisiopatológico común: corregir la transmisión deficiente de monoaminas en la depresión mayor. Los fármacos clásicos lo hacen bloqueando transportadores de recaptación o inhibiendo enzimas degradativas; los atípicos amplían ese blanco al sistema glutamatérgico y al GABA, logrando un inicio de acción considerablemente más rápido y eficacia en casos resistentes a los tratamientos convencionales.

Los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptura de serotonina y norepinefrina (IRSN) son los antidepresivos más prescritos en la actualidad; comparten como mecanismo central el bloqueo alostérico de los transportadores de recaptura de monoaminas (SERT para los ISRS; SERT y NET para los IRSN), lo que eleva la concentración de serotonina y norepinefrina en la hendidura sináptica y pone en marcha una cascada de adaptaciones que, a lo largo de semanas, sustenta su beneficio clínico.

Los antipsicóticos de segunda generación combinan un antagonismo débil de los receptores dopaminérgicos D2 con un bloqueo más potente de los receptores serotoninérgicos 5-HT2A; esa asimetría les permite aliviar tanto los síntomas positivos como los negativos de la esquizofrenia con menor riesgo de efectos extrapiramidales que los fármacos de primera generación.

Los antipsicóticos típicos, o de primera generación, son fármacos que bloquean de forma potente y sostenida el D2 postsináptico en el Sistema nervioso central; al reducir la actividad dopaminérgica excesiva en la vía mesolímbica alivian las alucinaciones y los delirios, aunque ese mismo bloqueo sobre otras vías explica sus principales efectos adversos: síntomas extrapiramidales, hiperprolactinemia e, indirectamente, el empeoramiento de los síntomas negativos.

Las benzodiazepinas son moduladores alostéricos positivos del GABA-A: al unirse a un sitio específico entre las subunidades α y γ de ese receptor, potencian la acción del GABA (ácido γ-aminobutírico), el principal neurotransmisor inhibidor del Sistema nervioso central, e incrementan la frecuencia con que el canal de cloruro asociado se abre, lo que hiperpolariza la neurona y reduce su excitabilidad.

Los estabilizadores del ánimo son fármacos utilizados en el Trastorno bipolar para controlar la fase maníaca y la depresiva y para prevenir sus recurrencias; el litio es el prototipo del grupo y actúa sobre dos vías de señalización intracelular: el agotamiento del inositol libre y la inhibición de la Glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3).

Los anticonvulsivantes clásicos reducen la excitabilidad neuronal patológica bloqueando canales iónicos o reforzando la inhibición GABAérgica; al interrumpir la generación y propagación de descargas epilépticas, controlan la mayor parte de los tipos de crisis sin suprimir el disparo neuronal ordinario.

Los anticonvulsivantes de nueva generación son un grupo heterogéneo de fármacos diseñados para reducir la excitabilidad neuronal anormal que subyace a las crisis epilépticas; actúan sobre dianas moleculares diversas, desde canales iónicos hasta proteínas de la maquinaria sináptica, con perfiles farmacológicos generalmente más predecibles y menor propensión a interacciones medicamentosas que las generaciones previas.

Los opioides son un grupo heterogéneo de fármacos, naturales y sintéticos, que producen analgesia al unirse a receptores específicos acoplados a proteínas G distribuidos en el sistema nervioso central, la médula espinal y tejidos periféricos; al hacerlo reducen la transmisión nociceptiva, suprimen la respuesta emocional al dolor y modulan múltiples funciones del organismo, con un perfil de efectos adversos que incluye depresión respiratoria, estreñimiento y potencial de dependencia física.

Los anestésicos generales producen una depresión reversible y controlada del Sistema nervioso central mediante la potenciación de canales inhibidores o la inhibición de canales excitadores en la sinapsis; sus efectos cardinales son pérdida de consciencia, amnesia e inmovilidad, y se alcanzan combinando agentes inhalados e intravenosos con mecanismos moleculares distintos pero convergentes.

Los anestésicos locales bloquean de forma reversible los canales de sodio dependientes de voltaje en la membrana axonal, interrumpiendo la generación y propagación del potencial de acción en la zona de aplicación y produciendo pérdida transitoria de sensación sin alterar la conciencia.

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son un grupo químicamente heterogéneo de fármacos que comparten un mecanismo central: bloquean las isoenzimas ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2) e interrumpen la producción de prostaglandinas y tromboxanos, los mediadores que amplifican el dolor, la fiebre y la inflamación. Su perfil de efectos terapéuticos y adversos depende fundamentalmente de cuál isoenzima se inhibe con mayor intensidad.

Los antihistamínicos H1 son fármacos que bloquean el receptor H1 de la histamina, actuando como antagonistas competitivos o como agonistas inversos; al impedir que la histamina actúe sobre el músculo liso, las células endoteliales y las terminaciones nerviosas sensitivas, alivian el prurito, el edema y la rinorrea de las reacciones alérgicas. Se dividen en dos generaciones que difieren fundamentalmente en su distribución hacia el Sistema nervioso central y, con ello, en su capacidad de producir sedación y efectos sobre receptores autónomos.

La gota es una artritis inflamatoria causada por el depósito de cristales de urato monosódico en las articulaciones; su tratamiento se divide en dos frentes: controlar la inflamación durante el brote agudo (colchicina, AINEs, glucocorticoides e inhibidores de IL-1) y reducir la carga total de ácido úrico a largo plazo mediante inhibidores de la Xantina oxidasa (alopurinol, febuxostat), uricosúricos (probenecid) o uricasas recombinantes (pegloticasa).

Los corticosteroides son hormonas esteroideas producidas por la corteza suprarrenal que regulan el metabolismo, la inmunidad y el equilibrio hidroelectrolítico; sus análogos sintéticos son algunos de los fármacos más utilizados en medicina gracias a su potente actividad antiinflamatoria e inmunosupresora, aunque su uso prolongado conlleva un perfil extenso de efectos adversos.

Los hipoglucemiantes orales y no insulínicos son un conjunto heterogéneo de fármacos que reducen la glucemia en la diabetes mellitus tipo 2 actuando sobre al menos seis dianas distintas: la célula beta pancreática, el hígado, el músculo esquelético, el tejido adiposo, el intestino delgado y el túbulo renal proximal. Cada clase resuelve un aspecto diferente de la fisiopatología de la enfermedad.

Los fármacos hipolipemiantes reducen las lipoproteínas aterogénicas atacando distintos eslabones del mismo circuito: unos frenan la síntesis hepática de colesterol, otros interrumpen su absorción en el intestino y los más recientes impiden que el receptor de LDL sea destruido en el lisosoma. Juntos, o en combinación, permiten alcanzar reducciones importantes del colesterol LDL y disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica de forma proporcional a la caída absoluta de LDL.

La glándula tiroides produce dos hormonas yodadas, T4 (tiroxina) y T3 (triyodotironina), que regulan el crecimiento, el metabolismo energético y la función de prácticamente todos los tejidos; su exceso o deficiencia genera síndromes clínicos bien definidos que se tratan con sustitución hormonal o con agentes que frenan la síntesis, la liberación o los efectos periféricos de dichas hormonas.

La insulina es la principal hormona anabólica del organismo: promueve el almacenamiento de glucosa, lípidos y proteínas en hígado, músculo y tejido adiposo, y su deficiencia absoluta o la resistencia a su acción en los tejidos diana constituye la base fisiopatológica de la diabetes mellitus. Las distintas preparaciones disponibles reproducen o prolongan su perfil fisiológico para cubrir las necesidades basales y prandiales del paciente.

Los betalactámicos son la clase de antibióticos más amplia y prescrita. Todos comparten el anillo β-lactámico de cuatro miembros y un mecanismo común: bloquear la síntesis del peptidoglucano de la pared bacteriana al inhibir covalentemente las proteínas fijadoras de penicilina (PBP), enzimas que catalizan el entrelazado final de esa pared. Las bacterias contraatacan principalmente con β-lactamasas que rompen el anillo, con la adquisición de PBPs de baja afinidad o con barreras de permeabilidad; las combinaciones con inhibidores de β-lactamasas y los carbapenémicos son las estrategias diseñadas para superar esas defensas.

Las cefalosporinas son antibióticos β-lactámicos que inhiben la síntesis de la pared celular bacteriana al unirse a las proteínas fijadoras de penicilina; su mayor estabilidad frente a muchas β-lactamasas, comparada con la de las penicilinas, amplía su espectro de actividad, que se expande de generación en generación: desde los cocos grampositivos de la primera hasta los gramnegativos multirresistentes de los agentes más recientes.

Los glucopéptidos son antibióticos activos exclusivamente frente a bacterias grampositivas que inhiben la síntesis de la pared bacteriana al unirse con alta afinidad al extremo D-Ala-D-Ala del peptidoglucano en formación; la vancomicina es el prototipo y el tratamiento de referencia para las infecciones graves por estafilococos resistentes a meticilina, mientras que los lipoglucopéptidos semisintéticos (telavancina, dalbavancina, oritavancina) incorporan mecanismos adicionales sobre la membrana bacteriana y vidas medias superiores a diez días que permiten la dosificación semanal o en monodosis.

Las penicilinas forman el grupo de antibióticos β-lactámicos más antiguo y, a la vez, más heterogéneo: comparten un núcleo de ácido 6-aminopenicilínico con un anillo β-lactámico esencial para su actividad, pero las modificaciones en su cadena lateral determinan diferencias profundas en espectro, estabilidad frente a β-lactamasas, absorción oral y uso clínico. Siguen siendo fármacos de primera elección para un amplio conjunto de infecciones bacterianas, desde la faringitis estreptocócica hasta la endocarditis estafilocócica.

Los agentes alquilantes y los análogos del platino son fármacos antineoplásicos que ejercen su efecto citotóxico transfiriendo grupos químicos al ADN, principalmente a la posición N7 de la guanina, formando entrecruzamientos que bloquean la replicación y conducen a la muerte celular; constituyen una de las clases de quimioterapia más empleadas tanto en tumores sólidos como en neoplasias hematológicas.

Los inhibidores de tirosina-cinasa (ITK) son fármacos de molécula pequeña que bloquean la actividad catalítica de las tirosina-cinasas, enzimas cuya activación aberrante sostiene la proliferación, la supervivencia y la angiogénesis tumoral; desde la aprobación del imatinib en 2001, representan el paradigma de la oncología molecular dirigida.

Los alcaloides de la vinca y los taxanos son agentes antineoplásicos que actúan sobre el huso mitótico, pero con mecanismos opuestos: los alcaloides de la vinca impiden la polimerización de la tubulina, mientras que los taxanos la estabilizan en exceso; en ambos casos el resultado es la detención de la mitosis en la fase M y la muerte celular.

Los antibióticos antitumorales son citotóxicos de origen microbiano derivados de distintas cepas de Streptomyces que ejercen su efecto al alterar la integridad del ADN; las antraciclinas son los más utilizados y actúan mediante intercalación en el ADN, inhibición de la topoisomerasa II y generación de radicales libres, mientras que la mitomicina funciona como agente alquilante tras activación metabólica y la bleomicina induce roturas de cadena a través de un complejo con hierro.

Los antimetabolitos son fármacos diseñados racionalmente para interferir con los procesos celulares críticos de la biosíntesis del ADN; al imitar la estructura de folatos o nucleótidos naturales, bloquean enzimas esenciales o se incorporan a los ácidos nucleicos en su lugar, deteniendo la proliferación tumoral de forma selectiva en la fase de replicación.

Los fármacos antineoplásicos reducen la carga tumoral al interferir con el ciclo de división celular o al lesionar el ADN de forma que las células malignas no pueden sostenerse; su eficacia depende de la cinética de crecimiento del tumor, del esquema de administración y de la presencia o ausencia de mecanismos de resistencia farmacológica.

Los inhibidores de topoisomerasa son agentes quimioterapéuticos de origen natural que bloquean enzimas imprescindibles para la replicación del ADN; al estabilizar el complejo enzima-ADN, impiden la religación de las hebras cortadas, acumulan roturas en el material genético y desencadenan la muerte de la célula tumoral. Se distinguen dos familias por el blanco molecular: las epipodofilotoxinas (etopósido), que inhiben la Topoisomerasa II, y las camptotecinas (irinotecán, topotecán, deruxtecan y govitecan), que inhiben la Topoisomerasa I.

La farmacogenómica traslada el conocimiento de variantes del genoma individual a decisiones terapéuticas concretas; sus dos aplicaciones más consolidadas en la práctica son el genotipado de alelos del sistema HLA para anticipar reacciones de hipersensibilidad graves, y el uso combinado de los genotipos CYP2C9 y VKORC1 para individualizar la dosis de warfarina, cuya variabilidad interindividual en el requerimiento de mantenimiento puede alcanzar hasta veinte veces entre pacientes.

La farmacogenómica estudia cómo las variantes en la secuencia del ADN modifican la respuesta individual a los medicamentos; al alterar la actividad de enzimas metabolizadoras de fases I y II o la función de transportadores de membrana, estos polimorfismos desplazan las concentraciones plasmáticas fuera del rango terapéutico esperado y determinan eficacia insuficiente o toxicidad.