Resumen rápido. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica y los diuréticos osmóticos son dos clases de diuréticos que ejercen su efecto principal en el túbulo proximal por mecanismos distintos: los primeros bloquean la enzima que hace posible el ciclo de reabsorción del bicarbonato de sodio; los segundos generan una fuerza osmótica que retiene agua en la luz tubular y eleva el volumen urinario. Aunque ninguno de los dos produce la natriuresis potente de los diuréticos de asa, cada uno tiene indicaciones específicas de alto valor clínico, varias de ellas fuera del riñón.
Concepto base. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica bloquean el enzima que sostiene el ciclo de reabsorción del bicarbonato en el túbulo proximal; los diuréticos osmóticos son solutos filtrados pero no reabsorbibles que, al permanecer en la luz tubular, impiden que el agua siga al sodio hacia el intersticio.
Mecanismo / cadena clave.
Inhibidores de la anhidrasa carbónica: bloqueo de CA → ciclo NHE3/HCO3- interrumpido → ↓ reabsorción de NaHCO3 → diuresis alcalina → acidosis metabólica hiperclorémica.
Diuréticos osmóticos: soluto filtrado no reabsorbible → fuerza osmótica en TCP y asa descendente → retención de agua en luz tubular → diuresis predominantemente hídrica → ↓ volumen intracelular.
Puntos que suelen preguntarse. El ciclo NHE3/anhidrasa carbónica y por qué interrumpirlo genera diuresis alcalina; por qué la eficacia diurética del acetazolamida se agota en pocos días; por qué el manitol solo se administra por vía intravenosa; la diferencia entre la diuresis hídrica y la natriuresis; y las indicaciones extrarrenales del acetazolamida (glaucoma, hipertensión intracraneal, mal de montaña).
Los diuréticos aumentan la excreción de sodio y agua interfiriendo con la reabsorción de solutos en distintos segmentos del nefron. Dentro de este grupo, los inhibidores de la Anhidrasa carbónica y los diuréticos osmóticos comparten una localización predominante de acción: el Túbulo contorneado proximal. Sin embargo, sus mecanismos son opuestos en su naturaleza: uno bloquea un sistema enzimático que sostiene la reabsorción activa del bicarbonato; el otro ejerce una fuerza osmótica pasiva que atrapa agua en la luz del túbulo.
Por ese mecanismo, ninguno de los dos genera la natriuresis intensa de los diuréticos de asa ni de los tiazídicos. Su utilidad clínica descansa en indicaciones específicas: el acetazolamida en el glaucoma, la alcalosis metabólica y el mal de montaña agudo; el manitol en la reducción de la presión intracraneal e intraocular.
El túbulo proximal reabsorbe aproximadamente el 66% del sodio filtrado, el 85% del bicarbonato, el 65% del potasio y el 60% del agua, junto con casi toda la glucosa y los aminoácidos. Su permeabilidad al agua es muy elevada, lo que mantiene la osmolalidad del líquido tubular casi equiparada a la del intersticio y hace que el gradiente osmótico entre la luz y el capilar peritubular sea mínimo.
Dos propiedades de este segmento explican por qué cada uno de estos fármacos actúa aquí:
La reabsorción de bicarbonato en el Túbulo contorneado proximal comienza en la membrana luminal con el intercambiador Na+/H+ (NHE3). Este transportador introduce un Na+ desde la luz hacia el interior de la célula a cambio de un H+ que se secreta hacia la luz tubular. El H+ secretado se combina con el HCO3- filtrado y forma ácido carbónico (H2CO3), compuesto inestable que la Anhidrasa carbónica de la membrana en cepillo deshidrata de inmediato a CO2 y H2O. El CO2 difunde libremente al citoplasma, donde la Anhidrasa carbónica intracelular lo rehidrata de nuevo a H2CO3; tras la disociación de este ácido, el H+ queda disponible para un nuevo ciclo de intercambio en el NHE3 y el HCO3- abandona la célula por un transportador basolateral hacia el intersticio.
La clave del mecanismo de los inhibidores es que la anhidrasa carbónica participa en ambos pasos de conversión: la deshidratación luminal y la rehidratación intracelular. Al bloquear la enzima con acetazolamida, el H2CO3 no se convierte a CO2 en la membrana en cepillo ni se regenera en el citoplasma: el H+ no se reconstituye para alimentar el NHE3 y el HCO3- no puede salir por la vía basolateral. El bicarbonato permanece en la luz tubular, arrastra sodio y agua hacia la orina y genera una diuresis alcalina.
A dosis máximas seguras, el acetazolamida inhibe el 85% de la capacidad de reabsorción de HCO3- del TCP superficial. Aun así, el efecto sobre el riñón completo representa solo aproximadamente el 45% de inhibición de la reabsorción renal total de bicarbonato, porque en otros segmentos del nefron existen mecanismos independientes de la Anhidrasa carbónica que continúan recuperando HCO3-.
A medida que el bicarbonato del filtrado se agota, el riñón responde aumentando la reabsorción de NaCl en los segmentos distales. Por eso la eficacia diurética disminuye de forma significativa a los 2-3 días de tratamiento continuado. La acidosis metabólica hiperclorémica resultante de la pérdida de bicarbonato, en cambio, persiste mientras se mantenga el fármaco.
El mayor aporte de Na+ al túbulo colector, acompañado de HCO3-, incrementa el potencial negativo luminal en ese segmento y estimula la secreción de K+, lo que puede producir hipopotasemia. También se observa fosfaturia, y se ha descrito hipofosfatemia sintomática con el uso crónico, por lo que se recomienda vigilar tanto el potasio como el fósforo sérico.
La Anhidrasa carbónica no se limita al riñón: también participa en la secreción de HCO3- por el cuerpo ciliar del ojo hacia el humor acuoso, y en la formación de líquido cefalorraquídeo por el plexo coroideo. Aunque en esos sitios el sentido de la secreción es el inverso al del TCP (de la sangre al líquido secretado), el mecanismo enzimático es el mismo y el acetazolamida lo inhibe igualmente. Esa acción explica su utilidad en el Glaucoma (reducción de la presión intraocular) y en la hipertensión intracraneal (reducción de la producción de líquido cefalorraquídeo).
El Túbulo contorneado proximal y el asa descendente de Henle son libremente permeables al agua. Cuando un soluto osmóticamente activo se filtra por el glomérulo pero no se reabsorbe, ejerce en la luz tubular una fuerza osmótica que contrarresta la reabsorción normal de agua. Al no poder seguir al sodio hacia el intersticio, el agua queda retenida en el túbulo y el volumen urinario aumenta.
El manitol es el diurético osmótico prototípico: se filtra libremente y prácticamente no se reabsorbe ni se secreta en el túbulo. Su presencia en el Túbulo contorneado proximal y en el asa descendente de Henle retiene agua en la luz; ese mayor volumen de líquido tubular acorta el tiempo de contacto con el epitelio y reduce adicionalmente la reabsorción de Na+. El resultado es que la diuresis hídrica supera a la natriuresis, de manera que sin una adecuada reposición de agua libre puede sobrevenir hipernatremia.
Más allá del efecto tubular, los diuréticos osmóticos modifican las fuerzas de Starling extrayendo agua de las células hacia el compartimento extracelular, lo que reduce el volumen intracelular. Esta propiedad es la base de su uso para reducir la presión intracraneal: al retirar agua del parénquima cerebral disminuyen el volumen del tejido y, con él, la presión. En cuanto al tubo colector, los diuréticos osmóticos también se oponen a la acción de la ADH.
El manitol debe administrarse exclusivamente por vía intravenosa, porque su absorción gastrointestinal es escasa y, si se ingiere, actúa como laxante osmótico en lugar de diurético sistémico. Se excreta por filtración glomerular en 30-60 minutos, sin metabolismo significativo. En pacientes con insuficiencia renal grave, no puede excretarse y se acumula en la sangre, donde extrae agua de las células y produce hiponatremia sin descenso de la osmolalidad sérica.
El acetazolamida es el prototipo y el de uso más amplio. Se absorbe bien por vía oral; el aumento del pH urinario es detectable a los 30 minutos, alcanza su máximo a las 2 horas y persiste unas 12 horas tras una dosis única. Se elimina por secreción en el segmento S2 del túbulo proximal, por lo que debe ajustarse la dosis en insuficiencia renal.
Para el glaucoma se dispone de otros inhibidores: la diclofenamida y la metazolamida son agentes orales; la dorzolamida y la brinzolamida son formulaciones tópicas oculares que reducen la presión intraocular sin producir efectos renales ni sistémicos.
El manitol es el osmótico de uso sistémico habitual. Se administra en infusión intravenosa. La glucosa no se emplea clínicamente como diurético, aunque en pacientes con hiperglucemia intensa puede producir glucosuria y diuresis osmótica de forma secundaria.
Inhibidores de la Anhidrasa carbónica:
Diuréticos osmóticos:
Glaucoma. El acetazolamida, la dorzolamida y la brinzolamida reducen la secreción de humor acuoso por el cuerpo ciliar, disminuyendo la presión intraocular. Es la indicación más frecuente de los inhibidores de la anhidrasa carbónica; los agentes tópicos la tratan localmente sin efectos sistémicos.
Mal de montaña agudo. El acetazolamida contrarresta la alcalosis respiratoria que aparece al ascender a grandes altitudes aumentando la excreción renal de bicarbonato; la leve acidosis metabólica resultante estimula la ventilación y atenúa los síntomas. La acidosis del líquido cefalorraquídeo generada por el fármaco también puede ser útil en la apnea central del sueño.
Alcalosis metabólica. Cuando la alcalosis se debe al uso excesivo de diuréticos en pacientes con insuficiencia cardíaca grave y la reposición de volumen está contraindicada, el acetazolamida corrige la alcalosis y aporta una diuresis adicional modesta.
Hipertensión intracraneal e intraocular. El manitol (1-2 g/kg IV) extrae agua del parénquima cerebral; la presión intracraneal debe descender en 60-90 minutos y requiere monitorización continua. La misma acción lo hace útil para reducir la presión intraocular antes de procedimientos oftalmológicos.
Hipertensión intracraneal idiopática. El acetazolamida se usa en esta entidad, dado que reduce la formación de líquido cefalorraquídeo.
Alcalinización urinaria. El acetazolamida puede aumentar el pH urinario para mejorar la solubilidad de ácido úrico y cistina, aunque la eficacia es limitada porque el efecto se pierde en días sin administración simultánea de bicarbonato oral.
Usos adicionales del acetazolamida. Se ha empleado como adyuvante en epilepsia, en la parálisis periódica hipopotasémica, en la fístula de líquido cefalorraquídeo, para aumentar la excreción de fosfato en la hiperfosfatemia grave, y en otras condiciones que cursan con hipertensión intracraneal.
Inhibidores de la Anhidrasa carbónica. La acidosis metabólica hiperclorémica limita el uso prolongado como diurético. El propio acetazolamida puede cristalizarse en los túbulos renales y producir obstrucción tubular con insuficiencia renal aguda; en ocasiones, la orina alcalina favorece la formación de cristales de fosfato cálcico con el mismo resultado. Las reacciones de hipersensibilidad incluyen fiebre, exantema, supresión de médula ósea, nefritis intersticial y síndrome DRESS. Están contraindicados en cirrosis: al alcalinizar la orina reducen la excreción de amonio (NH4+ se convierte en NH3 reabsorbible) y pueden contribuir a la hiperamonemia y la encefalopatía hepática.
Diuréticos osmóticos. La expansión del volumen extracelular que precede a la diuresis puede descompensar una insuficiencia cardíaca y producir edema pulmonar agudo. Con uso excesivo sin reposición hídrica aparecen deshidratación, hipernatremia e hiperpotasemia. En insuficiencia renal grave, el manitol se acumula en sangre, extrae agua de las células y produce hiponatremia. La incidencia de insuficiencia renal aguda asociada al manitol se ha estimado en torno al 6-7% de los pacientes que lo reciben.
| Fármaco | Clase | Vía | Rasgo distintivo | Uso destacado |
|---|---|---|---|---|
| Acetazolamida | Inhibidor de CA | Oral / IV | Prototipo; actúa en TCP, cuerpo ciliar y plexo coroideo | Glaucoma, mal de montaña agudo, alcalosis metabólica, hipertensión intracraneal idiopática |
| Diclofenamida | Inhibidor de CA | Oral | Uso limitado al glaucoma | Glaucoma |
| Metazolamida | Inhibidor de CA | Oral | Uso limitado al glaucoma | Glaucoma |
| Dorzolamida | Inhibidor de CA | Tópica (ocular) | Acción local sin efectos renales ni sistémicos | Glaucoma |
| Brinzolamida | Inhibidor de CA | Tópica (ocular) | Acción local sin efectos renales ni sistémicos | Glaucoma |
| Manitol | Osmótico | IV (infusión) | Se filtra sin reabsorberse ni metabolizarse; expansión previa del volumen extracelular | Hipertensión intracraneal, reducción de presión intraocular |
Vanderah TW, ed. Katzung's Basic & Clinical Pharmacology. 16th ed. McGraw Hill; 2024.
Kehrenberg MCA, Bachmann HS. Diuretics: a contemporary pharmacological classification? (2022). DOI: 10.1007/s00210-022-02228-0
Alexander RT, Dimke H. Effect of diuretics on renal tubular transport of calcium and magnesium (2017). DOI: 10.1152/ajprenal.00032.2017
Blebea NM, Pușcașu C, Ștefănescu E, Stăniguț AM. Diuretic Therapy: Mechanisms, Clinical Applications, and Management (2025). DOI: 10.3390/jmms12010026
Escudero-Saiz VJ, Mercadal J, Molina-Andújar A, et al. New Insights Into Diuretic Use to Treat Congestion in the ICU: Beyond Furosemide (2022). DOI: 10.3389/fneph.2022.879766
Nensén O, Hansell P, Palm F. Role of carbonic anhydrase in acute recovery following renal ischemia reperfusion injury (2019). DOI: 10.1371/journal.pone.0220185
Naqvi J, Wall M, Chung S, et al. Acetazolamide for Idiopathic Intracranial Hypertension: An Up-to-Date Review in 2025 (2025). DOI: 10.2147/eb.s492845
Kanbay M, Çöpür S, Güldan M, et al. Proximal tubule hypertrophy and hyperfunction: a novel pathophysiological feature in disease states (2024). DOI: 10.1093/ckj/sfae195
Zhou X. Reducing Oxygen Demand to Alleviate Acute Kidney Injury (2023). DOI: 10.31083/j.fbl2803062