Resumen rápido. Los antimetabolitos son fármacos diseñados racionalmente para interferir con los procesos celulares críticos de la biosíntesis del ADN; al imitar la estructura de folatos o nucleótidos naturales, bloquean enzimas esenciales o se incorporan a los ácidos nucleicos en su lugar, deteniendo la proliferación tumoral de forma selectiva en la fase de replicación.
Concepto base. Análogos estructurales de folatos o nucleótidos que actúan como señuelos metabólicos: bloquean enzimas clave de la síntesis de ADN o se incorporan a él alterando su función.
Mecanismo / cadena clave (por subclase).
Puntos que suelen preguntarse. Por qué el metotrexato requiere poliglutamación intracelular y cómo funciona el rescate con leucovorín; por qué la capecitabina se activa preferentemente en el tumor; el peligro de la interacción entre 6-mercaptopurina y alopurinol; la diferencia de espectro entre citarabina (solo hematológicos) y gemcitabina (sólidos y hematológicos); y el síndrome de deficiencia de DPD con 5-FU.
Los antimetabolitos fueron diseñados de forma racional a partir del conocimiento de los procesos biológicos implicados en la biosíntesis del ADN. A diferencia de otros quimioterápicos que dañan el ADN de manera inespecífica, estos fármacos explotan la dependencia de las células tumorales en la síntesis continua de nucleótidos: imitan la estructura de bases nitrogenadas, folatos o nucleósidos naturales y, al hacerlo, bloquean enzimas esenciales o se incorporan a los ácidos nucleicos perturbando su función. La mayoría actúa en la fase S del ciclo celular, cuando la célula replica su ADN, lo que los hace especialmente eficaces en tumores de alta actividad proliferativa.
Se agrupan en tres grandes subclases: los antifolatos (metotrexato, pemetrexed, pralatrexato), las fluoropirimidinas (5-fluorouracilo, capecitabina, TAS-102) y los análogos de nucleósidos, que a su vez comprenden los análogos de desoxicitidina (citarabina, gemcitabina) y los antagonistas de purinas (6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina, cladribina).
Dos enzimas concentran la mayor parte de los blancos terapéuticos de este grupo:
A estas dos dianas se añade la ribonucleótido reductasa, que reduce los ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos para la síntesis de ADN, y es el blanco de varios análogos de nucleósidos.
El metotrexato (MTX) es un análogo del ácido fólico que se une con alta afinidad al sitio catalítico activo de la DHFR, inhibiéndola. Al hacerlo priva a la célula de THF y, en consecuencia, bloquea la síntesis de novo de timidilato, purinas y los aminoácidos serina y metionina. El resultado es una interferencia simultánea con la formación de ADN, ARN y proteínas celulares esenciales.
Un elemento decisivo para su acción es la poliglutamación intracelular: la enzima folilpoliglutamato sintasa (FPGS) añade hasta 5 a 7 residuos de glutamato al MTX, generando metabolitos que se retienen de forma selectiva en las células tumorales y que potencian la inhibición de las enzimas implicadas en la síntesis de purinas y timidilato de novo. Estos poliglutamatos son determinantes fundamentales de la citotoxicidad del fármaco.
El MTX se administra por vía intravenosa, intratecal u oral, aunque la biodisponibilidad oral es saturable e irregular a dosis superiores a 25 mg/m². La eliminación es predominantemente renal (filtración glomerular y secreción tubular), por lo que se requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal. Varios fármacos, entre ellos el ácido acetilsalicílico, los antiinflamatorios no esteroideos, la penicilina y las cefalosporinas, inhiben la excreción renal del MTX y pueden elevar sus concentraciones a niveles tóxicos.
Los efectos biológicos del MTX pueden revertirse con leucovorín (5-formiltetrahidrofolato), una forma reducida del folato que rodea la enzima bloqueada y restaura el aporte de THF a las células normales. El rescate con leucovorín se emplea sistemáticamente junto a la terapia con MTX en dosis altas para proteger los tejidos sanos de toxicidad excesiva.
La resistencia al MTX puede deberse a: reducción del transporte a través del transportador de folatos reducidos (RFC) o la proteína receptora de folatos (FRP), disminución en la formación de poliglutamatos citotóxicos, incremento de la expresión de DHFR por amplificación génica, y alteraciones en la proteína DHFR con menor afinidad por el fármaco. La activación del transportador de multirresistencia P170 también puede contribuir a la resistencia al reducir la acumulación del fármaco.
El pemetrexed es un análogo antifolato pirrolopyrimidínico activo en la fase S. Al igual que el MTX, entra a la célula a través del RFC y requiere activación por FPGS para generar sus formas poliglutamato. Si bien inhibe la DHFR y las enzimas de la síntesis de novo de purinas, su mecanismo principal es la inhibición de la TS. Está aprobado en combinación con cisplatino para el mesotelioma, y como agente único y en combinación en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). La suplementación con ácido fólico y vitamina B12 reduce significativamente sus toxicidades sin interferir con la eficacia clínica. El síndrome de mano-pie se manifiesta como eritema doloroso y edema de manos y pies; la dexametasona reduce su incidencia y gravedad.
El pralatrexato es un análogo antifolato diseñado racionalmente para ser un sustrato más potente del transportador RFC-1 y de la FPGS. Inhibe la DHFR, las enzimas de la síntesis de novo de purinas y la TS. Está aprobado para el linfoma de células T periférico en recaída o refractario. Como todos los antifolatos, se excreta principalmente por vía renal y requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal. La suplementación con ácido fólico y vitamina B12 parece reducir sus toxicidades sin comprometer la eficacia clínica. La resistencia adquirida al pralatrexato se asocia con disminución de la expresión de RFC-1, mientras que la resistencia al MTX se correlaciona con aumento de la expresión de DHFR, lo que sugiere mecanismos de resistencia adquirida distintos para estos dos antifolatos.
El 5-fluorouracilo (5-FU) es inactivo en su forma original y requiere activación a través de una serie compleja de reacciones enzimáticas. Uno de sus metabolitos, el FdUMP (5-fluoro-2´-desoxiuridina-5´-monofosfato), forma un complejo ternario covalente con la TS y el folato reducido 5,10-metilentetrahidrofolato, bloqueando la síntesis de novo de timidilato y produciendo la denominada "muerte sin timina". Además, el 5-FU se convierte en FUTP (5-fluorouridina-5´-trifosfato), que se incorpora al ARN e interfiere con su procesamiento y la traducción del ARNm, y en FdUTP, que se incorpora al ADN e inhibe su síntesis y función. La citotoxicidad del 5-FU resulta de la combinación de estos eventos mediados tanto por ARN como por ADN. Como todas las fluoropirimidinas, ejerce sus efectos en la fase S del ciclo celular.
Solo se administra por vía intravenosa porque la enzima catabólica dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) lo degrada rápidamente en el tracto gastrointestinal. Su vida media en sangre periférica es de apenas 10 a 15 minutos; por ello las infusiones prolongadas se prefieren a los bolos, al asociarse con mayor eficacia clínica y menor toxicidad. Hasta el 80 a 85% de una dosis administrada es catabolizada por la DPD.
Existe un síndrome farmacogenético autosómico recesivo de deficiencia parcial o completa de la DPD que se observa en hasta el 5% de los pacientes con cáncer. En este contexto, la exposición al 5-FU genera una tríada de toxicidad grave: mielodepresión, toxicidad gastrointestinal (diarrea, mucositis o ambas) y neurotoxicidad. Sin embargo, la deficiencia de DPD no siempre se presenta con esta tríada clásica; algunos pacientes manifiestan solo una de estas toxicidades mayores.
Es el agente más ampliamente empleado en el cáncer colorrectal (CCR), tanto como terapia adyuvante como en enfermedad avanzada, y tiene actividad en un amplio espectro de tumores sólidos. Se ha descrito también cardiotoxicidad en forma de cardiopatía isquémica.
La capecitabina es un profármaco fluoropirimidina carbamato con una biodisponibilidad oral del 70 al 80%. Es inactiva en su forma original y sigue una ruta metabólica en tres pasos: en el hígado, la carboxilesterasa la convierte en 5´-desoxi-5-fluorocitidina, que la citidina deaminasa transforma en 5´-desoxi-5-fluorouridina. Este metabolito es hidrolizado finalmente por la timidina fosforilasa directamente en el tumor, generando 5-FU en el sitio de acción. La expresión de timidina fosforilasa es significativamente más alta en una amplia gama de tumores sólidos que en el tejido normal correspondiente, particularmente en cáncer de mama y CCR, lo que confiere una selectividad tumoral al fármaco.
Está aprobada para el cáncer de mama metastásico, el cáncer de colon en estadios II y III como terapia adyuvante, y el CCR metastásico. El régimen CAPOX (capecitabina con oxaliplatino) se utiliza ampliamente como tratamiento de primera línea del CCR metastásico y en el contexto adyuvante. Sus principales toxicidades son la diarrea y el síndrome de mano-pie; la mielodepresión, las náuseas y la alopecia ocurren con frecuencia menor que con el 5-FU intravenoso.
El TAS-102 es un análogo oral de fluoropirimidina aprobado para el CCR metastásico refractario. Está compuesto por dos elementos: trifluridina, un análogo nucleósido pirimidínico fluorado, y tipiracil, un inhibidor de la timidina fosforilasa, en proporción molar 1:0,5. La trifluridina se metaboliza a su forma monofosfato (que inhibe la TS, aunque con menor potencia que el FdUMP del 5-FU) y a la forma trifosfato, que se incorpora directamente al ADN inhibiendo su síntesis. El papel del tipiracil es impedir la degradación de la trifluridina por la timidina fosforilasa, permitiendo concentraciones más altas del nucleósido activo. Una ventaja relevante es que conserva actividad clínica en tumores resistentes al 5-FU y tiene actividad similar en CCR con RAS silvestre y mutado. La toxicidad limitante de dosis es la mielodepresión, siendo la neutropenia la manifestación más frecuente.
Citarabina. La citarabina (ara-C) es un antimetabolito específico de fase S. La desoxicitidina quinasa la convierte al 5´-mononucleótido (ara-CMP), que se metaboliza hasta el trifosfato (ara-CTP), considerado el principal metabolito citotóxico. El ara-CTP inhibe competitivamente la ADN polimerasa alfa y la ADN polimerasa beta, bloqueando la síntesis de ADN y su reparación, respectivamente; además, inhibe la ribonucleótido reductasa, lo que reduce la formación de los desoxirribonucleótidos (dNTP) necesarios para la síntesis de ADN. También se incorpora al ADN, donde interfiere con la elongación de la cadena y la ligación de fragmentos recién sintetizados. Tras la administración intravenosa se elimina rápidamente por desaminación a metabolitos inactivos, por lo que habitualmente se administra en infusión continua durante 5 a 7 días. Su actividad se limita exclusivamente a neoplasias hematológicas (leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma no Hodgkin) y no tiene actividad en tumores sólidos.
Gemcitabina. La gemcitabina es un análogo de desoxicitidina sustituido con flúor que la desoxicitidina quinasa fosforila al monofosfato y luego a los metabolitos difosfato y trifosfato. Su efecto antitumoral resulta de varios mecanismos concurrentes: el difosfato inhibe la ribonucleótido reductasa, reduciendo los desoxirribonucleósidos trifosfato necesarios para la síntesis de ADN; el trifosfato inhibe la ADN polimerasa alfa y beta, bloqueando síntesis y reparación del ADN; y el trifosfato también se incorpora directamente al ADN, inhibiendo su síntesis y función. A diferencia de la citarabina, la gemcitabina tiene actividad de amplio espectro en tumores sólidos y neoplasias hematológicas: inicialmente aprobada en cáncer de páncreas avanzado, se emplea también en NSCLC, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, sarcoma de tejidos blandos y linfoma no Hodgkin. La toxicidad limitante de dosis es la mielodepresión en forma de neutropenia. En casos raros se han descrito síndromes de microangiopatía renal, incluyendo síndrome hemolítico-urémico y púrpura trombocitopénica trombótica.
6-Mercaptopurina y 6-tioguanina. La 6-mercaptopurina (6-MP) fue el primer análogo tiopurínico con eficacia clínica en oncología. Es inactiva en su forma original y debe ser metabolizada por la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT) para formar el nucleótido monofosfato 6-tioinosínico, que inhibe varias enzimas de la síntesis de novo de purinas. La forma monofosfato se metaboliza eventualmente al trifosfato, que puede incorporarse a ARN y ADN.
La 6-tioguanina (6-TG) comparte el mismo mecanismo esencial e inhibe también múltiples enzimas de la biosíntesis de purinas de novo. Genera lesiones metabólicas adicionales que incluyen la inhibición de la interconversión de nucleótidos de purina, la reducción de los niveles intracelulares de nucleótidos de guanina (con la consiguiente inhibición de la síntesis de glicoproteínas) y la interferencia directa con la formación de ADN y ARN. La 6-TG tiene acción sinérgica junto a la citarabina en el tratamiento de la leucemia aguda del adulto.
Una distinción farmacológica crítica entre ambos agentes: la 6-MP se convierte en un metabolito inactivo (ácido 6-tioúrico) por una oxidación catalizada por la Xantina oxidasa, mientras que la 6-TG sufre desaminación. Esta diferencia tiene consecuencias prácticas de primer orden: el alopurinol, un inhibidor potente de la xantina oxidasa que se usa para prevenir la hiperuricemia en el síndrome de lisis tumoral, inhibe la degradación de la 6-MP y puede elevar sus concentraciones a niveles tóxicos. En ese contexto, la dosis de 6-MP debe reducirse en un 50 a 75%. Esta interacción no ocurre con la 6-TG, que puede usarse a dosis plenas junto al alopurinol.
Ambos tiopurinos son también metabolizados por la tiopurina metiltransferasa (TPMT). Existe un síndrome farmacogenético autosómico recesivo de deficiencia parcial o completa de esta enzima; los pacientes afectados tienen mayor riesgo de desarrollar toxicidad grave en forma de mielodepresión y toxicidad gastrointestinal. Esta deficiencia no se manifiesta fenotípicamente hasta que el paciente es expuesto al fármaco.
Fludarabina. El fosfato de fludarabina se desfosforila rápidamente a 2-fluoro-arabinofuranosil adenosina y luego es fosforilado intracelularmente por la desoxicitidina quinasa hasta el monofosfato y, finalmente, al trifosfato. El trifosfato de fludarabina interfiere con la síntesis y reparación del ADN mediante inhibición de la ADN polimerasa alfa y beta, y puede incorporarse directamente al ADN inhibiendo su síntesis. El difosfato inhibe la ribonucleótido reductasa, reduciendo los desoxirribonucleótidos trifosfato esenciales. Además, la fludarabina induce apoptosis en células susceptibles por mecanismos aún no completamente determinados. Se usa principalmente en linfoma no Hodgkin de bajo grado y leucemia linfocítica crónica (LLC), y se administra por vía parenteral.
Es un potente inmunosupresor con efectos inhibitorios sobre los linfocitos T CD4 y CD8, lo que expone a los pacientes a infecciones oportunistas incluyendo hongos, herpes y neumonía por Pneumocystis jirovecii (PJP). Por ello, se recomienda profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol (doble concentración) al menos tres veces por semana, que debe mantenerse hasta un año después de finalizar el tratamiento.
Cladribina. La cladribina (2-clorodesoxiadenosina) es un análogo de nucleósido púrico con alta especificidad por las células linfoides. Inactiva en su forma original, la desoxicitidina quinasa la fosforila al monofosfato y eventualmente al trifosfato, que se incorpora al ADN e inhibe la ADN polimerasa alfa y beta. Está indicada principalmente en la leucemia de células pilosas, con actividad en otras neoplasias linfoides de bajo grado como LLC y linfoma no Hodgkin de bajo grado. Habitualmente se administra como infusión continua de 7 días, con un perfil de seguridad manejable siendo la mielodepresión transitoria la toxicidad principal. Como otros análogos de purinas, produce inmunosupresión con depleción de linfocitos T CD4 y CD8 que puede prolongarse más de un año.
Los antimetabolitos comparten un perfil de toxicidad relacionado con su efecto sobre los tejidos de alta proliferación:
Cada subclase tiene un espectro de actividad definido por su mecanismo y su selectividad tisular:
La resistencia a los antimetabolitos puede surgir por múltiples mecanismos. Para el MTX, se han identificado la disminución del transporte vía RFC o FRP, la reducción en la formación de poliglutamatos citotóxicos, la amplificación génica de DHFR y las alteraciones en la proteína DHFR que reducen su afinidad por el fármaco. Para los análogos de nucleósidos como la citarabina, la sobreexpresión de transportadores de eflujo como MRP4 y MRP5 puede conferir resistencia al facilitar la salida de los nucleótidos activos de la célula, mientras que la gemcitabina no parece verse afectada por estos mismos transportadores. Que los mecanismos de resistencia sean distintos entre agentes de la misma clase (como pralatrexato y MTX) tiene implicaciones clínicas: la resistencia a un antifolato no necesariamente predice la resistencia a otro.
| Fármaco | Subclase | Mecanismo principal | Uso destacado | Toxicidades clave |
|---|---|---|---|---|
| Metotrexato | Antifolato | Inhibición de DHFR; bloqueo de síntesis de timidilato y purinas de novo | Cáncer de mama, cabeza y cuello, osteosarcoma, linfoma no Hodgkin, coriocarcinoma | Mucositis, diarrea, mielodepresión (neutropenia y trombocitopenia) |
| Pemetrexed | Antifolato | Inhibición de TS (principal), DHFR y síntesis de purinas de novo | Mesotelioma, NSCLC | Mielodepresión, mucositis, diarrea, síndrome de mano-pie |
| Pralatrexato | Antifolato | Inhibición de DHFR, TS y síntesis de purinas de novo | Linfoma de células T periférico en recaída o refractario | Mielodepresión, mucositis, diarrea |
| 5-Fluorouracilo | Fluoropirimidina | Inhibición de TS; incorporación de FUTP a ARN y FdUTP a ADN | Cáncer colorrectal, anal, de mama, gastroesofágico, hepatocelular, de cabeza y cuello | Mucositis, diarrea, mielodepresión, neurotoxicidad, cardiotoxicidad isquémica |
| Capecitabina | Fluoropirimidina (profármaco oral) | Igual que 5-FU; activación preferente en el tumor | Cáncer de mama metastásico, cáncer colorrectal (CAPOX) | Diarrea, síndrome de mano-pie, mielodepresión |
| TAS-102 | Fluoropirimidina | Inhibición de TS; incorporación de trifluridina trifosfato al ADN | Cáncer colorrectal metastásico refractario | Mielodepresión (neutropenia), diarrea, fatiga |
| Citarabina | Análogo de desoxicitidina | Inhibición de ADN polimerasa alfa y beta y de ribonucleótido reductasa; incorporación al ADN | LMA, LLA, crisis blástica de leucemia mieloide crónica | Mielodepresión, mucositis, náuseas y vómitos, ataxia cerebelar (dosis altas) |
| Gemcitabina | Análogo de desoxicitidina | Inhibición de ribonucleótido reductasa (difosfato) y ADN polimerasa (trifosfato); incorporación al ADN | Cáncer de páncreas, NSCLC, vejiga, ovario, linfoma no Hodgkin | Mielodepresión (neutropenia), náuseas y vómitos |
| 6-Mercaptopurina | Antagonista de purina (tiopurino) | Inhibición de síntesis de novo de purinas; incorporación a ARN y ADN | Leucemia aguda (especialmente infantil) | Mielodepresión, inmunosupresión, hepatotoxicidad |
| 6-Tioguanina | Antagonista de purina (tiopurino) | Igual que 6-MP; inhibe adicionalmente la interconversión de nucleótidos de purina | LMA, LLA | Mielodepresión, inmunosupresión, hepatotoxicidad |
| Fludarabina | Análogo de purina | Inhibición de ADN polimerasa; inhibición de ribonucleótido reductasa; inducción de apoptosis | Linfoma no Hodgkin de bajo grado, LLC | Mielodepresión, inmunosupresión (depleción CD4/CD8), riesgo de PJP |
| Cladribina | Análogo de purina | Inhibición de ADN polimerasa alfa y beta; incorporación al ADN; inducción de apoptosis | Leucemia de células pilosas, LLC, linfoma no Hodgkin de bajo grado | Mielodepresión, inmunosupresión prolongada |
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