Resumen rápido. La gota es una artritis inflamatoria causada por el depósito de cristales de urato monosódico en las articulaciones; su tratamiento se divide en dos frentes: controlar la inflamación durante el brote agudo (colchicina, AINEs, glucocorticoides e inhibidores de IL-1) y reducir la carga total de ácido úrico a largo plazo mediante inhibidores de la Xantina oxidasa (alopurinol, febuxostat), uricosúricos (probenecid) o uricasas recombinantes (pegloticasa).
Concepto base. La hiperuricemia se controla bloqueando la producción de ácido úrico o aumentando su excreción renal; la inflamación aguda se suprime interrumpiendo la cascada Inflamasoma NLRP3-IL-1β desencadenada por los cristales.
Mecanismo / cadena clave:
Puntos que suelen preguntarse. La diferencia entre inhibidores de la xantina oxidasa de estructura púrica (alopurinol) y no púrica (febuxostat); por qué la colchicina no altera el metabolismo del ácido úrico; qué es el inflamasoma NLRP3 y su relación con la IL-1β; por qué la aspirina a dosis bajas está contraindicada como analgésico en la gota; la restricción de pegloticasa en el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; y el síndrome de hipersensibilidad al alopurinol.
La gota es una enfermedad metabólica caracterizada por episodios recurrentes de artritis aguda debidos al depósito de cristales de urato monosódico en articulaciones y cartílagos; también pueden presentarse cálculos renales de ácido úrico, tofos y nefritis intersticial. En la mayoría de los mamíferos, la uricasa convierte el ácido úrico en alantoína, un producto mucho más soluble; en los humanos esta enzima está ausente, lo que convierte al ácido úrico en el producto final del catabolismo de las purinas y predispone a la hiperuricemia.
El tratamiento persigue dos objetivos bien diferenciados: aliviar el brote inflamatorio agudo y, una vez controlado, reducir de forma sostenida la carga corporal de urato. Los fármacos se agrupan en consecuencia:
Las guías ACR 2020 establecen criterios claros para iniciar terapia reductora de urato (ULT): gota tofácea (depósitos visibles de urato —tofos— en articulaciones y tejidos blandos, propios de la enfermedad avanzada), daño radiográfico por gota o brotes frecuentes. El tratamiento de la hiperuricemia asintomática carece de eficacia demostrada.
Para entender cómo actúa cada fármaco, conviene seguir la secuencia de eventos que ocurren en la articulación gotosa.
El ácido úrico, escasamente soluble a pH fisiológico, precipita en forma de cristales de urato monosódico en las articulaciones y la membrana sinovial. Los sinoviocitos fagocitan esos cristales y liberan prostaglandinas y enzimas lisosomales, que actúan como señales quimiotácticas. Atraídos por estas señales, los leucocitos polimorfonucleares migran al espacio articular y amplifican la inflamación. En las fases tardías del brote aumenta el número de macrófagos mononucleares, que también ingieren los cristales y liberan más mediadores.
El eje central de esta cascada es el inflamasoma NLRP3, un complejo macromolecular que regula la activación de la IL-1. Los cristales de urato activan el NLRP3, desencadenando la producción y liberación de IL-1β, el principal mediador proinflamatorio del brote agudo. Esta vía NLRP3-IL-1β es la diana compartida de la colchicina y de los inhibidores de IL-1.
Un punto clínico relevante: ciertos fármacos elevan el urato y pueden precipitar la gota. Los diuréticos tiazídicos y de asa reducen la excreción tubular de ácido úrico y producen hiperuricemia, una causa frecuente de gota secundaria.
La Xantina oxidasa cataliza los dos pasos finales del catabolismo de las purinas: convierte la hipoxantina en xantina y la xantina en ácido úrico. Inhibir esta enzima reduce directamente la producción de urato y permite que se acumulen hipoxantina y xantina, sustratos más solubles que se eliminan con mayor facilidad.
Alopurinol. Es un análogo púrico de la hipoxantina. Tras su absorción oral (aproximadamente un 80%), la propia xantina oxidasa lo metaboliza hasta alloxantina (también denominada oxipurinol), que a su vez también inhibe la enzima. Este metabolito activo tiene una vida media de 15 horas, lo que confiere al alopurinol una duración de acción superior a 24 horas y permite su administración en dosis única diaria. Su eliminación es renal, por lo que la dosis inicial debe reducirse en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC).
Febuxostat. A diferencia del alopurinol, el febuxostat es un inhibidor de estructura no púrica: actúa sobre la xantina oxidasa sin incorporarse al metabolismo de las purinas ni afectar otras enzimas de las vías purínica o pirimidínica. Se absorbe en más de un 80% por vía oral, alcanza su concentración máxima en aproximadamente una hora y, aunque su vida media es de 4 a 8 horas, la administración una vez al día resulta eficaz. Se metaboliza extensamente en el hígado. Esta diferencia estructural respecto al alopurinol tiene relevancia clínica: el febuxostat puede usarse en pacientes con hipersensibilidad previa al alopurinol y parece seguro en ERC moderada, aunque los datos en ERC grave son escasos.
La colchicina es un alcaloide extraído del Colchicum autumnale. Su mecanismo de acción es radicalmente distinto al de los inhibidores de la xantina oxidasa: alivia el dolor y la inflamación del brote gotoso en 12-24 horas sin modificar el metabolismo ni la excreción del ácido úrico.
Su diana molecular es la tubulina, una proteína intracelular que al polimerizarse forma los microtúbulos. Al unirse a ella, la colchicina impide esa polimerización y bloquea la migración y la fagocitosis de los leucocitos, interrumpiendo en la base la respuesta celular a los cristales. Además, interfiere con la función del inflamasoma NLRP3, lo que reduce la formación de IL-1β e IL-18; inhibe la síntesis de leucotrieno B4; disminuye los niveles de interferón-α e IL-6; y reduce la expresión del receptor de TNF-α en los macrófagos. Varios de sus efectos adversos (diarrea, mielosupresión, miopatía) son consecuencia directa de este mismo mecanismo de inhibición de la tubulina y de la mitosis celular.
El ácido úrico se filtra libremente en el glomérulo y es objeto de reabsorción activa y secreción en el Túbulo contorneado proximal. El probenecid actúa inhibiendo los transportadores de aniones en ese segmento tubular, de modo que reduce la reabsorción neta de urato y aumenta su excreción urinaria. Al acrecentar la eliminación renal, el depósito corporal total de urato disminuye y, con el tiempo, los depósitos tofáceos pueden reabsorberse y el hueso remineralizarse.
Esta mayor excreción urinaria de ácido úrico tiene una consecuencia importante: predispone a la formación de cálculos renales. Por eso, al iniciar el tratamiento, se recomienda mantener un volumen urinario elevado y, al menos en las fases iniciales, alcalinizar la orina (pH superior a 6,0) mediante la administración de álcalis.
Un dato de relevancia práctica: la aspirina a dosis bajas (≤2,6 g/d) causa retención neta de ácido úrico al inhibir el transportador secretor tubular, de modo que no debe emplearse como analgésico en pacientes con gota. El probenecid también reduce la secreción tubular de otros ácidos débiles, como la penicilina.
La pegloticasa es una uricasa de origen mamífero obtenida por tecnología recombinante, conjugada covalentemente con polietilenglicol metoxilado (mPEG) para prolongar su vida media circulante y reducir su inmunogenicidad. Su mecanismo de acción es cualitativamente distinto al de todos los demás fármacos: en lugar de inhibir la producción o aumentar la excreción del ácido úrico, lo convierte directamente en alantoína, un producto altamente soluble que el riñón elimina con facilidad. Actúa con rapidez, alcanzando su efecto máximo (descenso del ácido úrico) en 24-72 horas, con una vida media sérica de 6 a 14 días.
La reacción que cataliza la uricasa genera peróxido de hidrógeno como subproducto; esto contraindica el uso de pegloticasa en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD, la enzima que protege a los glóbulos rojos del estrés oxidativo; su déficit predispone a la hemólisis), en quienes ese peróxido puede desencadenar anemia hemolítica.
Los AINEs actúan durante el brote agudo por dos vías: inhiben la prostaglandinsintasa (mecanismo clásico) y suprimen la fagocitosis de los cristales de urato, reduciendo así la inflamación y el dolor. Todos los AINEs excepto la aspirina, los salicilatos y el tolmetín han demostrado eficacia en el brote agudo; los inhibidores selectivos de la COX-2 presentan un perfil de efectos adversos gastrointestinales más favorable.
Los glucocorticoides reducen la activación, la proliferación y la supervivencia de diversas células inflamatorias; disminuyen la migración de neutrófilos e inhiben la síntesis de prostaglandinas y de citocinas proinflamatorias, incluida la IL-1β. Son la alternativa preferente cuando los AINEs o la colchicina están contraindicados, en particular en pacientes con ERC o insuficiencia renal.
Canakinumab, anakinra y rilonacept bloquean la vía del receptor de IL-1. Dado que la IL-1β es el principal mediador proinflamatorio del brote inducido por cristales, esta clase interrumpe la cascada en un punto clave. Sin embargo, ninguno de estos agentes cuenta aún con aprobación de la FDA específicamente para la gota; se emplean en pacientes con contraindicaciones o refractarios a las terapias clásicas.
Para el brote agudo:
Para reducción crónica de urato:
Colchicina. Al inhibir la polimerización de la tubulina, frena la migración leucocitaria y la fagocitosis, e interrumpe el inflamasoma NLRP3. Ese mismo mecanismo explica sus efectos adversos más frecuentes: diarrea, náuseas, vómitos y dolor abdominal. En casos graves pueden ocurrir necrosis hepática, insuficiencia renal aguda, coagulación intravascular diseminada, mielosupresión, miopatía y rabdomiólisis; los efectos más severos se asociaron históricamente a la administración intravenosa, que ya no se emplea.
Alopurinol. Los efectos adversos incluyen intolerancia digestiva, neuritis periférica, vasculitis necrosante, mielosupresión y anemia aplásica (raros). La reacción alérgica cutánea pruriginosa ocurre en aproximadamente un 3% de los pacientes. El síndrome de hipersensibilidad al alopurinol (AHS) es muy poco frecuente, pero puede ser letal: se manifiesta con síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eosinofilia, fiebre, hepatitis e insuficiencia renal, habitualmente en las primeras 2-4 semanas del inicio. Los factores de riesgo incluyen dosis iniciales altas, disfunción renal, uso concomitante de diuréticos o aminopenicilinas, y el genotipo HLA-B*5801, cuya prevalencia es alta en poblaciones de origen han chino, coreano y tailandés; la FDA recomienda cribado genético antes de iniciarlo en esas poblaciones. Entre sus interacciones más relevantes: cuando se administra junto con azatioprina, la dosis de esta última debe reducirse en un 75%, porque el alopurinol inhibe su metabolismo; también puede aumentar el efecto de la ciclofosfamida e inhibir el metabolismo del probenecid y de anticoagulantes orales.
Febuxostat. Las alteraciones de la función hepática, la diarrea, la cefalea y las náuseas son los efectos adversos más frecuentes. Las erupciones cutáneas pueden ocurrir y son dosis-dependientes. Al igual que con el alopurinol, se recomienda profilaxis con colchicina o un AINE al inicio del tratamiento para prevenir brotes.
Probenecid. Irritación gastrointestinal, erupciones cutáneas y, raramente, síndrome nefrótico o anemia aplásica. El incremento de la excreción urinaria de urato predispone a la nefrolitiasis.
Pegloticasa. Brotes de gota (especialmente en los primeros 3-6 meses, requieren profilaxis con AINEs o colchicina), nefrolitiasis, artralgias, espasmos musculares, cefalea, anemia y náuseas. La producción de anticuerpos puede acelerar su eliminación circulante. Contraindicada en déficit de G6PD.
AINEs. Eventos gastrointestinales, cardiovasculares y renales; los inhibidores selectivos de la COX-2 tienen un perfil gastrointestinal más favorable.
Glucocorticoides. Supresión inmune (infrecuente con tratamientos inferiores a 7 días), cambios de humor, retención de líquidos, y aumento de la presión arterial y la glucemia.
Brote agudo. Las guías ACR 2020 recomiendan con fuerza colchicina, AINEs o glucocorticoides (orales, intraarticulares o intramusculares). La colchicina es más eficaz cuando se administra en las primeras 36 horas del brote; la pauta actual (1,2 mg seguidos de 0,6 mg una hora después) tiene eficacia comparable a las pautas de dosis alta, con menor frecuencia de efectos adversos. Los glucocorticoides son la alternativa preferente en pacientes con ERC o cuando los AINEs o la colchicina están contraindicados.
Inicio de la ULT y profilaxis. Al comenzar cualquier ULT, las guías ACR 2020 recomiendan con fuerza añadir profilaxis antiinflamatoria concomitante durante al menos 3-6 meses, porque la movilización de los depósitos de urato puede precipitar brotes. El alopurinol no debe suspenderse durante un brote en curso, pues puede prolongar su resolución.
Reducción crónica de urato. El alopurinol es la primera línea de ULT, incluyendo a pacientes con ERC moderada-grave (estadio mayor de 3), iniciándose con dosis bajas (≤100 mg/d, menores en ERC) y titulando cada 2-5 semanas hasta alcanzar un ácido úrico sérico inferior a 6 mg/dl (inferior a 5 mg/dl en gota tofácea). El febuxostat es la alternativa en pacientes intolerantes o con hipersensibilidad previa al alopurinol.
Gota tofácea o refractaria. La pegloticasa está indicada cuando otras ULT han fallado o están contraindicadas; en combinación con metotrexato, las reacciones alérgicas se reducen y la eficacia aumenta. El probenecid se reserva para pacientes con infraexcreción de urato cuando los inhibidores de la xantina oxidasa están contraindicados o no son suficientes; puede usarse como monoterapia o en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa.
| Fármaco | Clase | Mecanismo principal | Uso destacado |
|---|---|---|---|
| Alopurinol | Inhibidor de xantina oxidasa (análogo púrico) | Inhibición de la xantina oxidasa; su metabolito activo (alloxantina) también inhibe la enzima | Primera línea de ULT; gota crónica, incluyendo en ERC moderada-grave |
| Febuxostat | Inhibidor de xantina oxidasa (no púrico) | Inhibición selectiva de la xantina oxidasa sin afectar otras enzimas de las vías purínica o pirimidínica | Alternativa al alopurinol en pacientes intolerantes o con hipersensibilidad previa |
| Colchicina | Antiinflamatorio (inhibidor de tubulina) | Bloquea la polimerización de tubulina en microtúbulos; inhibe el inflamasoma NLRP3, la síntesis de leucotrieno B4 y la expresión de receptor de TNF-α en macrófagos | Brote agudo (dentro de 36 h del inicio) y profilaxis durante el inicio de ULT |
| Probenecid | Uricosúrico | Inhibición de los transportadores de aniones del túbulo proximal; reduce la reabsorción neta de urato y aumenta su excreción urinaria | ULT cuando los inhibidores de xantina oxidasa están contraindicados o como terapia añadida; requiere hidratación y alcalinización urinaria |
| Pegloticasa | Uricasa recombinante | Convierte el ácido úrico en alantoína (altamente soluble), eliminable por el riñón | Gota refractaria o tofácea cuando han fallado otras ULT; contraindicada en déficit de G6PD |
| AINEs | Antiinflamatorios | Inhibición de COX (↓ prostaglandinas) y supresión de la fagocitosis de cristales | Brote agudo (todos excepto aspirina a dosis bajas, salicilatos y tolmetín) |
| Prednisona / triamcinolona | Glucocorticoides | Supresión amplia de la inflamación: ↓ migración de neutrófilos, ↓ IL-1β y ↓ prostaglandinas | Brote agudo cuando AINEs o colchicina están contraindicados; alternativa preferente en ERC |
| Canakinumab / anakinra / rilonacept | Inhibidores de IL-1 | Bloqueo del receptor de IL-1; interrumpe la cascada inflamatoria mediada por IL-1β | Gota refractaria o con contraindicaciones a terapias clásicas (sin aprobación FDA específica para gota) |
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