Resumen rápido: Las enfermedades tubulointersticiales son un grupo de trastornos que afectan primariamente los túbulos y el intersticio renal, con relativa preservación de los glomérulos y la vasculatura. Se dividen en nefritis tubulointersticial (NTI) aguda y crónica, con causas, mecanismos y pronósticos muy distintos.
Concepto base: Inflamación o fibrosis del intersticio renal con atrofia tubular, en ausencia de afectación glomerular o vascular primaria.
Cadena clave (aguda): Exposición al agente causal (fármaco, infección, autoinmunidad) → activación inmune y edema intersticial → infiltrado leucocitario → lesión tubular → lesión renal aguda
Cadena clave (crónica): Injuria persistente o recurrente → activación de células epiteliales tubulares → TGF-β y reclutamiento de miofibroblastos → fibrosis intersticial progresiva → atrofia tubular → pérdida de nefronas → enfermedad renal crónica terminal
Puntos que suelen preguntarse:
El parénquima renal puede sufrir inflamación o fibrosis intersticial como consecuencia secundaria de una nefropatía glomerular o vascular subyacente. Distinto de estos fenómenos secundarios es un grupo de enfermedades en las que el intersticio y los túbulos constituyen el blanco primario del daño, con preservación relativa del compartimento glomerular y de los vasos. Estas condiciones se agrupan bajo el término nefritis tubulointersticial (NTI) y se subdividen en formas agudas y crónicas según su presentación clínica, mecanismo predominante y sustrato histopatológico.
La relevancia clínica del diagnóstico oportuno es doble: en las formas agudas, la identificación y retirada precoz del agente causal, eventualmente acompañada de inmunosupresión, puede restaurar la función renal; en las formas crónicas, el reconocimiento temprano permite al menos retardar la progresión hacia la enfermedad renal terminal.
La NTI se define por la presencia de inflamación o fibrosis del intersticio renal con atrofia del compartimento tubular, en ausencia de afectación glomerular o vascular primaria. La clasificación fundamental es temporal y mecanística:
| Categoría | Mecanismo predominante | Histología característica | Presentación clínica |
|---|---|---|---|
| NTI aguda | Inflamación activa, edema intersticial | Infiltrado leucocitario denso (incluidos eosinófilos), edema que separa los túbulos | Elevación aguda de creatinina, sedimento activo |
| NTI crónica | Fibrosis intersticial, atrofia tubular | Fibrosis con infiltrado mononuclear parcheado, dilatación luminal tubular, engrosamiento de la membrana basal | Disfunción tubular progresiva, azotemia lenta, proteinuria leve |
Las causas difieren considerablemente según la forma clínica. Muchos agentes pueden generar tanto NTI aguda como crónica dependiendo de la duración y la intensidad de la exposición.
| Grupo | Ejemplos representativos |
|---|---|
| Medicamentos | Antibióticos betalactámicos, sulfonamidas, quinolonas, vancomicina, rifampicina; AINEs e inhibidores de COX-2; inhibidores de bomba de protones; anticonvulsivantes (fenitoína, valproato, carbamazepina, fenobarbital); inmunomoduladores (inhibidores de puntos de control inmunitario, vedolizumab); alopurinol, captopril, indinavir, mesalazina |
| Infecciosas | Bacterias (Streptococcus, Staphylococcus, Legionella, Salmonella, Brucella, Corynebacterium diphtheriae); virus (VEB, CMV, hantavirus, poliomavirus BK, VIH); Leptospira, Mycoplasma, Rickettsia, Histoplasma |
| Autoinmunes | NTI con uveítis (TINU), síndrome de Sjögren, LES, NTI granulomatosa, enfermedad relacionada con IgG4, NTI asociada a inhibidores de puntos de control, NTI autoinmune idiopática |
| Obstructivas/cristales | Nefropatía por cadenas ligeras (riñón del mieloma), nefropatía aguda por fosfato, nefropatía aguda por uratos (síndrome de lisis tumoral), oxalato de calcio (intoxicación por etilenglicol, hiperoxaluria entérica o hereditaria) |
| Grupo | Ejemplos representativos |
|---|---|
| Tóxicos y medicamentos | Analgésicos con fenacetina, litio, metales pesados (plomo, cadmio), ácido aristolóquico, inhibidores de la calcineurina (ciclosporina, tacrolimus) |
| Metabólicas | Hipercalcemia/nefrocalcinosis, hiperuricemia, hipopotasemia prolongada, hiperoxaluria |
| Hereditarias/quísticas | Enfermedad poliquística renal, nefronoptisis, enfermedad renal tubulointersticial autosómica dominante (enfermedad quística medular), drepanocitosis |
| Misceláneas | Nefropatía por reflujo, glomerulopatías crónicas, obstrucción urinaria crónica, envejecimiento |
En la NTI aguda de origen medicamentoso, el mecanismo es predominantemente inmune. El fármaco o sus metabolitos pueden actuar como haptenos que, al unirse a proteínas tubulares, generan neoantígenos capaces de desencadenar una respuesta de hipersensibilidad. Esta respuesta moviliza linfocitos T y eosinófilos hacia el intersticio, donde producen edema, daño al epitelio tubular y compromiso del flujo tubular. La consecuencia directa es el deterioro de la filtración glomerular, no por afectación glomerular primaria, sino por la obstrucción funcional y el colapso de los túbulos secundario al edema intersticial.
En las formas obstructivas, el mecanismo es diferente: cristales de ácido úrico, oxalato de calcio o cadenas ligeras de inmunoglobulinas (proteínas de Bence Jones) precipitan en los túbulos distales o en el sistema colector y obstruyen el flujo tubular, induciendo además una reacción de cuerpo extraño con inflamación perilobular que puede llevar a ruptura tubular y fibrosis temprana.
Independientemente de la causa inicial, la NTI crónica converge en la fibrosis intersticial como vía final. La injuria tubular crónica activa a las células del epitelio tubular, que secretan citocinas proinflamatorias y profibróticas, entre ellas el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β). Esta señal induce la diferenciación de fibroblastos residentes en miofibroblastos que depositan colágeno de forma progresiva. La inflamación intersticial sostenida, el estrés oxidativo y la actividad local de angiotensina II contribuyen a la pérdida de la continuidad glomerulotubular, al desarrollo de hipoxia patogénica en el intersticio y, eventualmente, a la glomeruloesclerosis.
La proteinuria constituye un mediador adicional de daño tubulointersticial: las células del túbulo proximal expuestas a concentraciones elevadas de proteínas filtradas producen factores proinflamatorios que activan el factor nuclear κB, amplifican el reclutamiento de células inflamatorias y aceleran la fibrosis. Por este mecanismo, las glomerulopatías primarias con proteinuria significativa generan daño tubulointersticial secundario que puede progresar incluso en ausencia de actividad glomerular.
La histopatología de la NTI crónica es marcadamente inespecífica: fibrosis intersticial con infiltrado mononuclear parcheado, atrofia tubular, dilatación luminal y engrosamiento de la membrana basal tubular. Por esta inespecificidad, la biopsia renal raramente establece la causa por sí sola, y el diagnóstico depende del análisis cuidadoso de la historia clínica, la exposición a fármacos o tóxicos, los síntomas asociados y los estudios de imagen.
La NTI aguda se manifiesta típicamente como lesión renal aguda, con elevación progresiva de la creatinina sérica. En ocasiones se acompaña de dolor en el flanco por distensión de la cápsula renal. El sedimento urinario suele ser activo: piuria con cilindros leucocitarios y, con frecuencia, hematuria.
La presentación clásica de la NTI alérgica medicamentosa, que incluye la tríada de fiebre, exantema y eosinofilia periférica después de 7 a 10 días de tratamiento con un antibiótico betalactámico, es la excepción y no la regla: se presenta completa en menos del 10% de los pacientes. La mayoría solo exhibe el ascenso de creatinina, sin manifestaciones sistémicas evidentes. Los AINEs son un ejemplo paradigmático de presentación atípica: producen NTI aguda con proteinuria importante pero sin fiebre, exantema ni eosinofilia.
El diagnóstico habitualmente se establece por la combinación de lesión renal sin explicación alternativa y exposición a un agente potencialmente causal. La eosinofiliuria, considerada clásicamente un marcador de NTI alérgica, carece de suficiente sensibilidad y especificidad para ser diagnóstica y no se recomienda su medición sistemática. La biopsia renal no suele ser necesaria para el diagnóstico, pero cuando se realiza confirma el infiltrado inflamatorio intersticial con eosinófilos y permite cuantificar el grado de fibrosis ya establecida, lo que tiene valor pronóstico y orienta la decisión terapéutica. Estudios recientes han explorado biomarcadores urinarios como el TNF-α y la IL-9, que en análisis preliminares mejoran la discriminación de la NTI respecto a otras causas de lesión renal aguda, aunque este enfoque no está en uso clínico generalizado.
La NTI crónica tiene un curso más insidioso y puede pasar inadvertida durante años. Sus manifestaciones reflejan la disfunción tubular progresiva:
La ecografía renal puede mostrar signos de enfermedad renal parenquimatosa: aumento de la ecogenicidad con pérdida de la diferenciación corticomedular, prominencia de las pirámides renales y, en condiciones específicas, cicatrices corticales. Dado que la histopatología es inespecífica, el diagnóstico etiológico descansa en el análisis contextual: exposición a tóxicos, antecedentes familiares, enfermedades sistémicas asociadas y estudios de imagen.
Es la causa más frecuente de NTI aguda. Aunque la NTI probada por biopsia representa no más del ~15% de los casos de lesión renal aguda inexplicada, esta cifra subestima la incidencia real, pues con frecuencia el fármaco sospechoso se retira empíricamente sin llegar a confirmar el diagnóstico histológico. Los antibióticos, los AINEs y los inhibidores de bomba de protones son los agentes más frecuentemente involucrados; la participación de estos últimos ha aumentado en paralelo con su prescripción creciente. La retirada precoz del agente causal es la medida más importante y no debe demorarse mientras se aguarda una biopsia.
La NTI con infiltrado predominantemente linfocítico es la manifestación renal más frecuente del síndrome de Sjögren. Se asocia con ATR distal y diabetes insípida nefrogénica. Los anticuerpos anti-Ro (SS-A) y anti-La (SS-B) positivos apoyan fuertemente el diagnóstico, y la hipergammaglobulinemia policlonal es frecuente. El tratamiento inicial es con glucocorticoides; puede requerirse mantenimiento con azatioprina o micofenolato de mofetilo para prevenir recaídas.
El síndrome TINU es una enfermedad autoinmune sistémica de etiología desconocida. Afecta predominantemente a mujeres jóvenes (proporción mujer:varón de 3:1, edad mediana de inicio de 15 años) y representa menos del 5% de todos los casos de NTI aguda. Su hallazgo distintivo es la combinación de una NTI con predominio linfocítico y una uveítis anterior dolorosa, generalmente bilateral, acompañada de visión borrosa y fotofobia. El diagnóstico se complica porque los síntomas oculares preceden o acompañan la afectación renal en solo un tercio de los casos. Hallazgos adicionales incluyen fiebre, anorexia, pérdida de peso, dolor abdominal y artralgias. Las serologías de las enfermedades autoinmunes más comunes suelen ser negativas, por lo que el TINU es frecuentemente un diagnóstico de exclusión. En niños el curso tiende a ser autolimitado; en adultos sigue un patrón más recidivante. Responde bien a glucocorticoides orales, aunque puede requerir agentes como metotrexato, azatioprina o micofenolato para prevenir las recaídas.
En la mayoría de los casos de nefritis lúpica clase III o IV existe una reacción mononuclear intersticial que acompaña la lesión glomerular, con depósito de complejos inmunes en las membranas basales tubulares en aproximadamente la mitad de los casos. Ocasionalmente, la inflamación tubulointersticial predomina y se manifiesta con azotemia y ATR tipo IV sin características de glomerulonefritis activa. Estudios en cohortes latinoamericanas y europeas han demostrado que tanto el grado de inflamación tubulointersticial activa como la fibrosis intersticial y la atrofia tubular son predictores independientes de la supervivencia renal a largo plazo, lo que resalta la importancia de incluir estos parámetros en la evaluación biópsica de la nefritis lúpica.
Esta condición se caracteriza por un infiltrado inflamatorio denso rico en células plasmáticas que expresan IgG4, acompañado de una fibrosis estoriforme característica que distingue a esta entidad de otras formas de NTI. Puede coexistir con pancreatitis autoinmune, colangitis esclerosante, fibrosis retroperitoneal y sialadenitis esclerosante crónica. Las lesiones fibróticas forman seudotumores en los órganos afectados, lo que a veces lleva a biopsia o resección por sospecha de malignidad. La mayoría de los pacientes presentan insuficiencia renal aguda o crónica progresiva y afectación de otros órganos, con niveles séricos elevados de IgG o IgG4 en alrededor del 79% de los casos. La inmunohistoquímica para IgG4 en la biopsia tiene alta sensibilidad y especificidad para distinguir esta entidad de otras NTI. Los glucocorticoides son el tratamiento de primera línea; en casos refractarios el rituximab ha demostrado respuesta favorable.
La biopsia en estos pacientes revela un infiltrado inflamatorio crónico con granulomas y células gigantes multinucleadas, con frecuencia sin causa identificable, aunque algunos casos desarrollan posteriormente manifestaciones de sarcoidosis (hipercalcemia, afectación pulmonar o cutánea). Responde a glucocorticoides cuando se inician precozmente, antes de que se establezca fibrosis intersticial significativa. Debe descartarse tuberculosis antes de iniciar el tratamiento inmunosupresor, pues también es una causa poco frecuente de NTI granulomatosa.
Los inhibidores de puntos de control han revolucionado el tratamiento oncológico, pero generan fenómenos autoinmunes en múltiples órganos. La afectación renal ocurre en aproximadamente el 2% de los casos con monoterapia y hasta el 5% con terapia combinada. El ascenso de creatinina suele observarse en las primeras 15 semanas tras el inicio del tratamiento, aunque puede producirse más tarde o hasta dos meses después de la última dosis. La NTI aguda es el hallazgo histológico más frecuente, aunque pueden coexistir patologías glomerulares. Con frecuencia estos pacientes reciben de forma concomitante inhibidores de bomba de protones o AINEs, que son per se causas conocidas de NTI medicamentosa. El manejo incluye la suspensión del agente causal, la retirada de otros medicamentos potencialmente nefrotóxicos y el tratamiento con corticosteroides en los casos de lesión renal grave.
La nefropatía por reflujo es consecuencia del reflujo vesicoureteral (RVU) en la infancia temprana. El reflujo estéril a alta presión puede alterar el crecimiento renal normal, pero cuando se asocia a infecciones urinarias recurrentes en la primera infancia, el resultado es la cicatrización intersticial parcheada con atrofia tubular. La pérdida de nefronas funcionales conduce a hipertrofia de los glomérulos remanentes y eventualmente a GEFS secundaria. Con frecuencia pasa inadvertida hasta la adultez temprana, cuando se detecta enfermedad renal crónica, proteinuria o hipertensión. La ecografía renal muestra riñones pequeños asimétricos con contornos irregulares y adelgazamiento cortical. El control agresivo de la presión arterial y de la hiperfiltración glomerular con IECA o ARA-II reduce la proteinuria y puede retardar significativamente la progresión.
En la drepanocitosis, la falciformación de eritrocitos en la vasculatura medular (relativamente hipóxica e hipertónica) produce daño tubulointersticial que puede manifestarse en la infancia y adolescencia temprana, años antes de que exista pérdida significativa de nefronas. Las manifestaciones precoces incluyen poliuria por deterioro de la capacidad de concentración y ATR tipo IV. La necrosis papilar puede producirse por isquemia y presentarse con hematuria macroscópica y obstrucción ureteral por el desprendimiento de papilas isquémicas.
Resulta del uso prolongado de preparaciones analgésicas compuestas que contienen fenacetina (prohibida en EE. UU. desde 1983). En su forma clásica se caracteriza por deterioro de la función renal, necrosis papilar (con hematuria macroscópica y cólico ureteral), y un cuadro radiológico de riñones pequeños cicatrizados con calcificaciones papilares. Los pacientes también pueden presentar poliuria por incapacidad de concentración y acidosis metabólica sin anión gap elevado. El desprendimiento de una papila necrótica puede causar obstrucción ureteral. Los pacientes con enfermedad renal terminal por esta causa tienen mayor riesgo de neoplasia urotelial que los pacientes con otras causas de insuficiencia renal.
La nefropatía por ácido aristolóquico (NAA) agrupa la nefropatía por hierbas chinas y la nefropatía endémica de los Balcanes, ambas vinculadas al mismo agente etiológico: el ácido aristolóquico, presente en diversas especies de Aristolochia utilizadas en medicina herbal tradicional. Produce fibrosis intersticial con escasos infiltrados celulares; el sedimento urinario es pobre, con leucocituria leve y proteinuria mínima, y la anemia puede ser desproporcionadamente grave en relación con el grado de disfunción renal. Su característica más preocupante es su potencial mutagénico: genera aductos aristolactam-ADN con transversiones A:T→T:A características, lo que se asocia a una incidencia muy elevada de neoplasias uroteliales del tracto superior, con riesgo proporcional a la dosis acumulada. La vigilancia con tomografía computarizada, ureteroscopia y citología urinaria está indicada; debe considerarse la nefroureterectomía bilateral una vez que el paciente alcanza la enfermedad renal terminal.
El litio produce como efecto adverso más frecuente diabetes insípida nefrogénica, mediante su acumulación en las células principales del túbulo colector a través del canal epitelial de sodio (ENaC), donde inhibe la glucógeno sintasa quinasa 3β y reduce la expresión de acuaporinas reguladas por vasopresina. Con uso prolongado (generalmente más de 10 a 20 años), especialmente en pacientes que han experimentado episodios repetidos de toxicidad, puede desarrollarse NTI crónica. Los hallazgos histológicos incluyen fibrosis intersticial y atrofia tubular desproporcionadas respecto al grado de esclerosis glomerular o enfermedad vascular, con pequeños quistes o dilatación del túbulo distal y colector, hallazgos muy característicos de esta entidad. El grado de fibrosis se correlaciona con la duración y la dosis acumulada de litio.
La ciclosporina y el tacrolimus pueden causar lesión renal tanto aguda como crónica. La forma crónica se manifiesta con reducción lenta e irreversible de la tasa de filtración glomerular, proteinuria leve e hipertensión arterial. La hiperpotasemia es relativamente frecuente, en parte por resistencia tubular a la aldosterona. La histología muestra fibrosis intersticial y atrofia tubular en patrón "estriado", hialinosis de la vasculatura intrarrenal y focos de glomeruloesclerosis focal.
La exposición crónica al plomo produce disfunción proximal tubular temprana, con hiperuricemia debida a disminución de la secreción de uratos. La tríada de gota saturnina, hipertensión e insuficiencia renal debe orientar a preguntar específicamente por antecedente de exposición ocupacional a plomo. En pacientes con NTI crónica de origen incierto y carga corporal elevada de plomo, el tratamiento repetido con agentes quelantes ha mostrado capacidad para retardar la progresión del deterioro renal.
La hipercalcemia crónica, como la que ocurre en el hiperparatiroidismo primario, sarcoidosis, mieloma múltiple o intoxicación por vitamina D, produce cambios degenerativos focales en los epitelios tubulares (principalmente en túbulos colectores, distales y asas de Henle). La necrosis celular tubular lleva a obstrucción nefrónica, precipitación local de sales cálcicas, infección y eventualmente nefrocalcinosis, fibrosis intersticial e infiltrado leucocitario. El defecto funcional más prominente es la incapacidad para concentrar al máximo la orina, por reducción de la respuesta del túbulo colector a la vasopresina arginina y por alteración del transporte de sodio y cloro en el asa de Henle. La lesión renal aguda por hipercalcemia puede ser completamente reversible; el deterioro progresivo relacionado con hipercalcemia crónica puede no mejorar incluso tras corregir el trastorno del metabolismo del calcio. Las radiografías abdominales pueden demostrar nefrocalcinosis y nefrolitiasis.
La hipopotasemia prolongada y grave por abuso crónico de laxantes o diuréticos, vómitos subrrepticios o aldosteronismo primario puede generar una lesión tubular reversible caracterizada por degeneración vacuolar de las células del túbulo proximal y distal. Sin corrección oportuna puede evolucionar a atrofia tubular, dilatación quística y fibrosis intersticial con enfermedad renal crónica irreversible.
La nefropatía gotosa es actualmente una entidad poco frecuente. Sin embargo, existe evidencia emergente de que la hiperuricemia es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de enfermedad renal crónica, posiblemente a través de daño endotelial. Histológicamente, la característica distintiva de la nefropatía gotosa es la presencia de depósitos cristalinos de ácido úrico y uratos monosódicos en el parénquima renal, que obstruyen el flujo intrarrenal e inducen inflamación con infiltrado linfocítico, reacción de células gigantes de cuerpo extraño y fibrosis, especialmente en las regiones medular y papilar. El tratamiento con alopurinol y la alcalinización de la orina son efectivos para prevenir la urolitiasis úrica, aunque la nefropatía gotosa puede ser refractaria a estas medidas.
En la NTI aguda, la retirada precoz del fármaco o tóxico causal es la medida terapéutica más importante. La duración de la exposición antes de la suspensión se asocia directamente con el grado de recuperación de la función renal y con el riesgo de fibrosis residual. En consecuencia, la suspensión del agente sospechoso no debe demorarse mientras se aguarda confirmación biópsica.
En las formas crónicas, el objetivo es detener o retardar la progresión mediante la eliminación del agente nocivo cuando sea posible y el control de los factores que perpetúan el daño: hipertensión, hiperfiltración glomerular y proteinuria.
El control de la presión arterial y la reducción de la proteinuria con IECA o ARA-II es una medida transversal en la NTI crónica con GEFS secundaria, con el objetivo de reducir la hiperfiltración de los glomérulos remanentes y retardar la progresión hacia la enfermedad renal terminal.
Los glucocorticoides son la base del tratamiento inmunosupresor en las formas de NTI mediadas por mecanismo inmune.
Indicaciones absolutas:
Indicaciones relativas (NTI aguda medicamentosa o idiopática):
La evidencia de eficacia de los glucocorticoides proviene de estudios retrospectivos sin ensayos controlados aleatorizados; el conjunto de los datos disponibles apoya un beneficio potencial, especialmente cuando se inician de forma precoz tras el diagnóstico. El inicio tardío del tratamiento se asocia a menor probabilidad de recuperación completa.
En pacientes con recidiva frecuente al intentar reducir los esteroides o con enfermedad refractaria, se emplean agentes de mantenimiento como azatioprina, micofenolato de mofetilo o metotrexato. En NTI por IgG4 refractaria a glucocorticoides, el rituximab ha demostrado respuesta favorable.