Resumen rápido. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los bloqueadores del receptor AT1 de angiotensina II (ARA-II o sartanes) interrumpen el Sistema renina-angiotensina-aldosterona en dos puntos distintos de la misma cascada; al reducir la acción vasoconstrictora y retentora de sodio de la angiotensina II, disminuyen la resistencia vascular periférica, protegen el riñón y el corazón, y constituyen pilares del tratamiento de la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca y la nefropatía crónica.
Concepto base. Los IECA inhiben la enzima que convierte angiotensina I en Angiotensina II y que al mismo tiempo inactiva la Bradicinina; los ARA-II bloquean de forma selectiva el Receptor AT1, a través del cual la angiotensina II ejerce sus acciones vasoconstrictoras, retentoras de sodio y proliferativas.
Mecanismo / cadena clave. Renina → angiotensinógeno → angiotensina I → [ACE] → Angiotensina II → Receptor AT1 → vasoconstricción + Aldosterona + remodelado. IECA: bloquean la ACE → ↓ angiotensina II + ↑ bradicinina → ↓ resistencia vascular periférica. ARA-II: bloquean el AT1 → ↓ señal vasoconstrictora y proliferativa, sin acumulación de bradicinina.
Puntos que suelen preguntarse. Por qué los IECA producen tos y los ARA-II no; cómo la vasodilatación de la arteriola eferente glomerular genera nefroprotección; por qué ambos grupos no producen taquicardia refleja; en qué situaciones clínicas se prefiere un grupo sobre el otro; y por qué la combinación de IECA con ARA-II no se recomienda.
El Sistema renina-angiotensina-aldosterona es un eje hormonal que regula la presión arterial y el balance de sodio y agua. Cuando se activa de forma sostenida, como ocurre en la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca o la nefropatía crónica, mantiene la vasoconstricción, favorece la retención de sodio y contribuye al remodelado cardiovascular. Los IECA y los ARA-II son los dos grupos farmacológicos que interrumpen este eje con mayor evidencia clínica; comparten muchos efectos pero difieren en un punto clave que tiene consecuencias clínicas directas: el manejo de la Bradicinina.
Estos dos grupos son los más relevantes, pero no los únicos que actúan sobre el eje. Los Betabloqueadores reducen la secreción de renina y, con ello, disminuyen la activación del eje de forma indirecta. Los inhibidores directos de la renina (aliskiren) actúan en el eslabón más proximal. Los antagonistas del receptor de aldosterona (espironolactona, eplerenona) bloquean el efector final y se estudian junto a los diuréticos.
Para comprender el mecanismo de los IECA y los ARA-II, conviene recorrer la cascada que ambos interrumpen. La renina se libera desde la corteza renal ante tres estímulos: descenso de la presión arterial renal, activación del Sistema nervioso simpático y reducción de la concentración de sodio en el túbulo distal. Una vez en la circulación, la renina escinde el angiotensinógeno plasmático y genera el decapéptido inactivo angiotensina I. A partir de ahí, la enzima convertidora de angiotensina (ACE), localizada principalmente en el endotelio vascular, transforma la angiotensina I en el octapéptido activo Angiotensina II.
La Angiotensina II actúa sobre dos tipos de receptores. A través del Receptor AT1, predominante en los vasos, el corazón y el riñón, produce vasoconstricción arteriolar, estimula la liberación de Aldosterona por la corteza suprarrenal (con la consiguiente retención de sodio y agua) y se asocia a procesos de remodelado vascular e hipertrofia cardíaca. La activación del receptor AT2 tiende, por el contrario, a contrarrestar muchas de estas acciones.
La ACE tiene además una segunda función: inactiva la Bradicinina, un péptido vasodilatador que actúa sobre receptores B1 y B2 en el endotelio, donde estimula la síntesis de prostaciclina y la liberación de Óxido nítrico. Esta doble función de la ACE, como productora de angiotensina II y como degradadora de bradicinina, es lo que explica la diferencia clínica más importante entre ambas clases de fármacos.
Los IECA (captopril, enalapril, lisinopril y otros) inhiben la ACE y producen dos consecuencias simultáneas: caen los niveles de Angiotensina II circulante y tisular, y se acumula la Bradicinina porque la enzima que la degradaría ha sido bloqueada. La consecuencia hemodinámica central es una reducción de la resistencia vascular periférica: menos angiotensina II supone menos vasoconstricción arteriolar, y más bradicinina suma vasodilatación adicional mediada por Óxido nítrico y prostaciclina en el endotelio.
A diferencia de los vasodilatadores directos, los IECA no activan el Sistema nervioso simpático al reducir la presión arterial y, por tanto, no generan taquicardia refleja. Esto se atribuye, al menos en parte, a un reajuste de los barorreceptores y a un incremento en la actividad parasimpática. El Gasto cardíaco y la frecuencia cardíaca no se modifican de forma significativa, lo que los hace seguros en pacientes con cardiopatía isquémica.
En el riñón, la Angiotensina II constriñe de forma preferencial la arteriola eferente glomerular. Al bloquear la ACE, esta vasoconstricción se atenúa: la arteriola eferente se dilata y cae la presión hidrostática intraglomerular. Esta reducción de la presión intraglomerular es el mecanismo central de la nefroprotección: los IECA disminuyen la proteinuria y estabilizan la función renal, incluso cuando la presión arterial sistémica no desciende de forma significativa. Esta acción tiene especial valor en la nefropatía diabética.
Al reducir la señal de la Angiotensina II sobre la corteza suprarrenal, los IECA disminuyen la liberación de Aldosterona. Con menos aldosterona, el túbulo colector retiene menos sodio y excreta menos potasio: de ahí el efecto natriurético y diurético y, a la vez, el riesgo de hiperkalemia, más pronunciado en insuficiencia renal o diabetes.
En la insuficiencia cardíaca, la vasodilatación venosa que producen los IECA reduce la poscarga y aumenta el volumen de eyección ventricular. Al frenar la activación neurohumoral sostenida del Sistema renina-angiotensina-aldosterona, contribuyen además a detener la progresión del remodelado cardíaco adverso.
Los sartanes (losartán, valsartán, candesartán, irbesartán, olmesartán, telmisartán, azilsartán y otros) actúan un escalón más abajo en la cascada: bloquean de forma competitiva el Receptor AT1, que es el receptor a través del cual la Angiotensina II ejerce sus principales acciones vasoconstrictoras, retentoras de sodio y proliferativas. Al ocupar el AT1, los ARA-II redirigen la angiotensina II disponible hacia el receptor AT2, cuya activación tiende a contrarrestar los efectos del AT1.
La diferencia clave respecto a los IECA es que los ARA-II no modifican el metabolismo de la Bradicinina, ya que no actúan sobre la ACE. Esto tiene una consecuencia clínica directa: la tos seca persistente y el angioedema, que con los IECA se atribuyen a la acumulación de bradicinina y de sustancia P, son mucho menos frecuentes con los ARA-II. Por este motivo, los sartanes son la alternativa habitual cuando el paciente desarrolla tos o angioedema con IECA.
Una ventaja teórica de los ARA-II es que la Angiotensina II puede generarse no solo por la vía de la ACE, sino también por otras enzimas tisulares. Al bloquear directamente el Receptor AT1, los sartanes interceptan la señal vasoconstrictora independientemente de la ruta de síntesis de la angiotensina II.
Los efectos hemodinámicos y renales de los ARA-II son en general equivalentes a los de los IECA: reducen la resistencia vascular periférica, protegen el riñón mediante la reducción de la presión intraglomerular, disminuyen la proteinuria y frenan la activación de la Aldosterona, con el correspondiente riesgo de hiperkalemia.
Contraindicaciones y precauciones. Ambas clases están contraindicadas en el embarazo desde el primer trimestre por riesgo de hipotensión fetal, anuria y daño renal fetal grave. Se evitan en estenosis bilateral de arterias renales (riesgo de insuficiencia renal aguda), en hipovolemia (riesgo de hipotensión grave con la primera dosis) y en hiperkalemia establecida. La combinación de IECA con ARA-II no se recomienda por la mayor toxicidad demostrada en ensayos clínicos, sin un beneficio compensatorio. Los antiinflamatorios no esteroideos pueden atenuar el efecto hipotensor de los IECA al bloquear la vasodilatación mediada por bradicinina, que es en parte dependiente de prostaglandinas. Los IECA también pueden interactuar con suplementos de potasio o diuréticos ahorradores de potasio, potenciando el riesgo de hiperkalemia.
| Fármaco | Clase | Rasgo distintivo | Uso destacado |
|---|---|---|---|
| Captopril | IECA | Primer IECA; a dosis altas en insuficiencia renal puede causar neutropenia o proteinuria | Hipertensión, insuficiencia cardíaca |
| Enalapril | IECA | Profármaco (→ enalaprilat activo); enalaprilat disponible por vía IV para urgencias hipertensivas | Hipertensión, insuficiencia cardíaca |
| Lisinopril | IECA | No es profármaco (activo directo); eliminación renal; t½ ~12 h | Hipertensión, nefropatía |
| Ramipril | IECA | Profármaco de acción prolongada | Hipertensión, post-infarto |
| Benazepril, fosinopril, moexipril, perindopril, quinapril, trandolapril | IECA | Profármacos de acción prolongada; metabolizados primariamente en hígado | Hipertensión |
| Losartán | ARA-II | Primer sartán disponible; referencia para comparaciones de clase | Hipertensión, insuficiencia cardíaca, nefropatía diabética |
| Valsartán | ARA-II | Disponible en combinación con sacubitril (inhibidor de neprilisina) para insuficiencia cardíaca | Hipertensión, insuficiencia cardíaca |
| Candesartán | ARA-II | Hipertensión | |
| Irbesartán | ARA-II | Hipertensión | |
| Olmesartán | ARA-II | Hipertensión | |
| Telmisartán | ARA-II | Hipertensión | |
| Azilsartán | ARA-II | Inhibe la unión de angiotensina II al AT1 con mayor potencia y persistencia que otros sartanes en estudios comparativos | Hipertensión |
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