Resumen rápido. La angina de pecho refleja un desequilibrio entre la demanda miocárdica de oxígeno y el flujo coronario disponible; los fármacos antianginosos clásicos (nitratos orgánicos, bloqueadores de canales de calcio y betabloqueadores) actúan reduciendo uno o varios determinantes de ese consumo, y los nitratos además dilatan las arterias coronarias epicárdicas y aumentan la capacitancia venosa para reducir la precarga y revertir el espasmo coronario.
Concepto base. Los nitratos orgánicos son profármacos que liberan Óxido nítrico mediante bioactivación enzimática; ese NO activa la guanilil ciclasa soluble, eleva el GMPc intracelular y relaja el músculo liso vascular.
Mecanismo / cadena clave. Nitrato orgánico → bioactivación enzimática (ALDH2) → NO libre → guanilil ciclasa soluble → ↑GMPc → desfosforilación de cadenas ligeras de miosina → relajación del músculo liso vascular → ↓precarga (efecto predominante) + ↓tamaño ventricular → ↓demanda miocárdica de O₂.
Puntos que suelen preguntarse. Por qué la vía sublingual supera a la oral; cuál es la enzima clave en la bioactivación de la nitroglicerina; la diferencia entre el efecto a dosis bajas (venodilatación) y a dosis más elevadas (arteriolar y coronaria); los mecanismos de tolerancia y cómo prevenirla; por qué nitratos y betabloqueadores se complementan en la angina de esfuerzo; y qué papel tiene el nitroprusiato sódico frente a los nitratos orgánicos.
La angina de pecho es la expresión clínica del sufrimiento miocárdico por isquemia. Su tratamiento farmacológico busca restablecer el equilibrio entre la demanda de oxígeno del corazón y la oferta que llega a través de las coronarias. Los tres grupos de fármacos utilizados clásicamente (nitratos orgánicos, bloqueadores de canales de calcio y betabloqueadores) comparten ese objetivo, pero por rutas distintas y con perfiles complementarios.
Dentro del arsenal antianginoso, los vasodilatadores tienen un lugar central. Los nitratos actúan fundamentalmente sobre el tono venoso y, a concentraciones más elevadas, también sobre la musculatura arteriolar y las arterias coronarias epicárdicas. Otros vasodilatadores como la hidralazina o el nitroprusiato sódico tienen indicaciones más específicas, fuera del tratamiento habitual de la angina. Entender el mecanismo de acción de cada uno a nivel molecular permite comprender tanto su eficacia como sus limitaciones y sus interacciones.
El músculo cardíaco extrae una fracción muy elevada del oxígeno que le llega incluso en reposo. Por eso, cuando la demanda aumenta, la única forma de satisfacerla es incrementar el flujo coronario. Cualquier situación que eleve el trabajo cardíaco sin un aumento proporcional del aporte desencadena isquemia.
Los determinantes principales del consumo miocárdico de oxígeno son:
Por el lado de la oferta, el flujo coronario depende de la presión diastólica aórtica, la duración de la diástole y la resistencia vascular coronaria. La taquicardia acorta el tiempo diastólico y, con él, el período de perfusión. Las lesiones ateroscleróticas elevan la resistencia de forma fija, y el espasmo coronario puede añadir un componente dinámico y reversible. Cuando la enfermedad aterosclerótica daña el endotelio, se reduce la síntesis endógena de Óxido nítrico, lo que hace al músculo liso vascular más dependiente de fuentes exógenas de NO.
La farmacología antianginosa actúa sobre ambos lados de la ecuación: reduciendo la demanda (fundamentalmente betabloqueadores y bloqueadores de canales de calcio) y mejorando la oferta (los nitratos, mediante vasodilatación coronaria y reducción de la precarga).
La contracción del músculo liso vascular requiere la fosforilación de las cadenas ligeras de miosina, un proceso mediado por la cinasa de esas cadenas (MLCK), cuya actividad depende del complejo calcio-calmodulina. La relajación ocurre cuando se invierten esos pasos. Los fármacos vasodilatadores intervienen por cuatro vías principales:
Elevación del GMPc. El GMPc activa una cinasa dependiente de GMPc (PKG) que facilita la desfosforilación de las cadenas ligeras de miosina e impide la interacción actina-miosina, con lo que el músculo liso se relaja. El Óxido nítrico es el activador fisiológico más potente de la guanilil ciclasa soluble; los nitratos orgánicos y el nitroprusiato sódico actúan por esta vía al liberar NO de forma exógena.
Reducción del calcio intracelular. Los bloqueadores de canales de calcio impiden la entrada de Ca²⁺ a través de los canales de tipo L del músculo liso y del miocardio, con lo que disminuyen la activación de la MLCK y la contractilidad tanto vascular como cardíaca.
Hiperpolarización de la membrana. El minoxidil (en su forma activa, el minoxidilsulfato) abre canales de potasio dependientes de ATP en el músculo liso vascular, estabiliza el potencial de membrana cerca del potencial de reposo y dificulta la despolarización necesaria para la entrada de calcio.
Elevación del AMPc en el músculo liso vascular. El AMPc acelera la inactivación de la MLCK y facilita la expulsión de calcio, produciendo relajación. Esta es la vía de los agonistas β, que no se emplean en la angina por la estimulación cardíaca excesiva que producen.
Los nitratos orgánicos son ésteres nítricos de polialcoholes. El prototipo es la nitroglicerina, cuyo uso en cardiología supera los 160 años. Todos los agentes del grupo comparten el mismo mecanismo de acción y una toxicidad similar; por eso, son los factores farmacocinéticos los que guían la elección de un preparado concreto.
El hígado contiene una nitrato-reductasa de alta capacidad que inactiva estos fármacos de forma secuencial. La consecuencia es que la biodisponibilidad oral de la nitroglicerina y del dinitrato de isosorbida es baja, habitualmente inferior al 10-20%. La vía sublingual evita ese primer paso hepático y permite alcanzar concentraciones terapéuticas en pocos minutos, aunque la duración del efecto es breve (15-30 minutos). Para efectos prolongados se recurre a preparados orales de liberación sostenida, parches transdérmicos o formulaciones bucales, que mantienen niveles plasmáticos durante horas a costa de favorecer la tolerancia.
Una vez absorbido, el fármaco original tiene una vida media de apenas 2-8 minutos. Los metabolitos parcialmente desnitratados persisten más tiempo (hasta 3 horas) y conservan cierta actividad vasodilatadora. El mononitrato de isosorbida, metabolito activo del dinitrato, está disponible como fármaco independiente y alcanza una biodisponibilidad oral del 100%, lo que simplifica su dosificación.
La bioactivación es el paso limitante del efecto. A diferencia del nitroprusiato sódico, que libera NO de manera espontánea, los nitratos orgánicos requieren la acción de enzimas específicas. Para la nitroglicerina y el pentaeritritol tetranitrato, la enzima clave es la aldehído deshidrogenasa mitocondrial isoforma 2 (ALDH2), que cataliza la liberación de nitrito, el cual se convierte después en NO. El dinitrato y el mononitrato de isosorbida emplean vías enzimáticas distintas.
El NO liberado (probablemente en forma de complejo con cisteína) se une al grupo hemo de la guanilil ciclasa soluble y la activa. El resultado es un aumento del GMPc intracelular que, a través de la PKG, lleva a la desfosforilación de las cadenas ligeras de miosina y a la relajación del músculo liso vascular. La reducción del calcio intracelular mediada por esta vía es la consecuencia funcional central del efecto vasodilatador. Evidencia adicional sugiere que la producción de prostaglandina E y prostaciclina, así como la hiperpolarización de la membrana, pueden contribuir al efecto total, aunque el eje NO-GMPc es el dominante.
Los nitratos no actúan a través de receptores autónomos. Sin embargo, la hipotensión que producen desencadena respuestas compensadoras mediadas por los barorreceptores: taquicardia refleja y aumento de la contractilidad. Con preparados de acción prolongada se suma la retención de sodio y agua. Estas respuestas no son efectos directos del fármaco, sino reflejos del organismo ante la caída de la presión arterial, y contribuyen a contrarrestar el beneficio buscado.
Todos los segmentos del árbol vascular responden a la nitroglicerina, pero con sensibilidades distintas. Las venas responden a concentraciones más bajas que las arteriolas y los esfínteres precapilares. Esta gradiente de sensibilidad define el perfil hemodinámico del fármaco.
Efecto venoso (predominante a dosis habituales). La venodilatación aumenta la capacitancia del sistema venoso y reduce el retorno venoso al corazón. Disminuyen la presión de llenado diastólico, el tamaño ventricular y la tensión parietal. Por la relación de Laplace, un ventrículo más pequeño necesita menos presión para generar el mismo volumen sistólico, y eso se traduce en menor consumo de oxígeno. En ausencia de Insuficiencia cardíaca, el Gasto cardíaco disminuye. Al aumentar la capacitancia venosa, puede producirse hipotensión ortostática e incluso síncope.
Efecto sobre las arterias coronarias epicárdicas. Los nitratos dilatan las arterias coronarias epicárdicas, incluidas las que presentan lesiones excéntricas, donde el músculo liso del segmento no ocluido puede relajarse. Las lesiones concéntricas impiden la dilatación significativa. Esta acción explica el beneficio en la angina variante, donde el espasmo coronario es el mecanismo principal.
Efecto arterial periférico (a concentraciones más elevadas). La reducción de la presión arterial sistémica disminuye la poscarga y, con ella, la tensión sistólica de la pared ventricular. Esto contribuye al alivio de la isquemia en la angina inestable y en la Insuficiencia cardíaca con precarga elevada.
Efecto sobre las plaquetas. El NO liberado por la nitroglicerina activa la guanilil ciclasa plaquetaria, eleva el GMPc en las plaquetas y reduce su agregación. Este mecanismo puede tener relevancia en los síndromes coronarios agudos.
Otros efectos. Los nitratos relajan el músculo liso de bronquios, tubo digestivo y tracto genitourinario, aunque la brevedad de su acción hace que estos efectos rara vez sean clínicamente relevantes. El ion nitrito (no el nitrato) puede oxidar la hemoglobina y producir metahemoglobina; con las dosis terapéuticas habituales en adultos, la concentración plasmática de nitrito es demasiado baja para provocar este efecto de forma significativa.
La exposición continua a nitratos produce tolerancia progresiva, tanto con preparados orales de liberación prolongada como con infusiones intravenosas mantenidas durante más de unas pocas horas. El mecanismo es multifactorial y no está completamente aclarado.
Desde el punto de vista molecular, la tolerancia parece deberse principalmente a la reducción de la bioactivación: la ALDH2 y enzimas similares se deterioran en presencia del estrés oxidativo generado por el propio tratamiento crónico con nitratos. Diversas fuentes enzimáticas (mitocondrias, NADPH oxidasas, óxido nítrico sintasa desacoplada) contribuyen a la producción de especies reactivas de oxígeno durante la terapia prolongada, que dañan los sistemas necesarios para liberar NO. La menor disponibilidad de grupos sulfhidrilo (por ejemplo, en residuos de cisteína) también puede reducir la activación del fármaco; de hecho, la reposición de estos grupos revierte parcialmente la tolerancia en modelos experimentales.
A la tolerancia molecular se suma la compensación sistémica: los reflejos de los barorreceptores generan taquicardia y aumento de la contractilidad que contrarrestan la vasodilatación, y la retención de sodio y agua atenúa la reducción de la precarga obtenida inicialmente. Existe evidencia de que la menor disponibilidad del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, un potente vasodilatador endógeno) también se asocia a la tolerancia a nitratos.
La estrategia estándar para prevenir la tolerancia es dejar un período libre de nitratos de al menos 8 horas entre dosis de preparados de acción prolongada o liberación transdérmica. Esta ventana permite que los sistemas enzimáticos recuperen capacidad de bioactivación. Sin embargo, ese intervalo sin medicación puede dejar al paciente expuesto a episodios isquémicos durante ese período, lo que representa un equilibrio clínico que debe individualizarse.
Hidralazina. Dilata arteriolas pero no venas, reduciendo la resistencia vascular periférica. Por esa acción arteriolar pura, genera taquicardia refleja y aumento del trabajo cardíaco, de ahí que no se emplee como primera línea en la angina de esfuerzo de forma aislada. Sin embargo, la combinación hidralazina-nitratos es eficaz en la Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, en especial en pacientes que no toleran los inhibidores del Sistema renina-angiotensina-aldosterona. Su toxicidad más característica es un síndrome similar al lupus eritematoso (artralgias, mialgias, exantema y fiebre), más frecuente en acetiladores lentos y a dosis altas, reversible al suspender el fármaco y sin daño renal.
Minoxidil. Su metabolito activo, el minoxidilsulfato, abre canales de potasio sensibles a ATP en el músculo liso, hiperpolariza la membrana y dificulta la entrada de calcio. Al igual que la hidralazina, dilata arteriolas preferentemente y requiere combinarse con un diurético y un betabloqueador para contrarrestar la retención hidrosalina y la taquicardia refleja que produce.
Nitroprusiato sódico. Es un donante directo de Óxido nítrico que no requiere una bioactivación comparable a la de los nitratos orgánicos, y activa la guanilil ciclasa soluble por la misma vía, elevando el GMPc tanto en arteriolas como en venas. Dilata ambos territorios de forma equilibrada, reduce precarga y poscarga, y su efecto desaparece al cabo de 1-10 minutos de suspender la infusión. Su uso es exclusivamente intravenoso y se reserva para emergencias hipertensivas e insuficiencia cardíaca grave. El principal riesgo con dosis elevadas o uso prolongado es la acumulación de cianuro, subproducto de su metabolismo, que puede causar acidosis metabólica, arritmias e hipotensión grave. La administración de tiosulfato sódico como donante de azufre facilita la detoxificación del cianuro.
Nicorandil. Combina la liberación de NO con la apertura de canales de potasio sensibles a ATP, lo que suma vasodilatación directa e hiperpolarización de la membrana. Está aprobado para la angina en Europa y Japón, aunque no en Estados Unidos.
Angina de esfuerzo. La nitroglicerina sublingual es el tratamiento de elección para el episodio agudo por su inicio de acción en 1-3 minutos; su corta duración (20-30 minutos) la hace inadecuada para el mantenimiento. Para la profilaxis crónica se emplean nitratos de acción prolongada, bloqueadores de canales de calcio o betabloqueadores. La combinación de un betabloqueador con un nitrato es especialmente útil porque ambos se complementan: el betabloqueador atenúa la taquicardia refleja que los nitratos inducen, mientras que los nitratos compensan el ligero aumento del volumen diastólico que los betabloqueadores pueden provocar.
Angina variante (vasoespástica). Los nitratos y los bloqueadores de canales de calcio son los fármacos de elección, por su capacidad de relajar el músculo liso de las arterias coronarias epicárdicas y revertir el espasmo. Los betabloqueadores, en cambio, no son eficaces en esta forma de angina.
Síndrome coronario agudo. La nitroglicerina intravenosa puede ser útil en episodios de isquemia recurrente en reposo, actuando sobre el tono coronario, la precarga y la agregación plaquetaria. El tratamiento definitivo incluye antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y, cuando está indicada, la revascularización percutánea.
Insuficiencia cardíaca. En la Insuficiencia cardíaca con precarga elevada, los nitratos reducen la presión de llenado y alivian los síntomas congestivos. La combinación hidralazina-dinitrato de isosorbida tiene evidencia de beneficio en pacientes con fracción de eyección reducida que no toleran los inhibidores neurohormonales.
Emergencia hipertensiva. El nitroprusiato sódico intravenoso es uno de los agentes de elección en la Hipertensión arterial grave con daño orgánico agudo, por la rapidez de su inicio y la posibilidad de titular su efecto con precisión en perfusión continua.
| Fármaco | Clase | Vía y duración de acción | Mecanismo principal | Uso destacado |
|---|---|---|---|---|
| Nitroglicerina sublingual | Nitrato orgánico | Sublingual / 10-30 min | NO (vía ALDH2) → ↑GMPc → venodilatación | Episodio agudo de angina |
| Nitroglicerina parche transdérmico | Nitrato orgánico | Transdérmica / 8-10 h de efecto | NO (vía ALDH2) → ↑GMPc | Profilaxis de angina crónica |
| Dinitrato de isosorbida | Nitrato orgánico | Sublingual / 10-60 min; oral / 4-6 h | NO → ↑GMPc | Angina aguda y profilaxis |
| Mononitrato de isosorbida | Metabolito activo de nitrato | Oral / 6-10 h; biodisponibilidad 100% | NO → ↑GMPc | Profilaxis de angina crónica |
| Pentaeritritol tetranitrato (PETN) | Nitrato orgánico | Oral / 10-12 h | NO (vía ALDH2) → ↑GMPc | Nitrato oral de acción prolongada |
| Nitroprusiato sódico | Donante directo de NO | Intravenosa / 1-10 min tras suspensión | NO directo → ↑GMPc; dilata arterias y venas | Emergencia hipertensiva; insuficiencia cardíaca grave |
| Hidralazina | Vasodilatador arteriolar | Oral | Dilatación arteriolar (mecanismo no completamente aclarado); síndrome lúpico en acetiladores lentos | HTA; combinada con nitratos en insuficiencia cardíaca |
| Minoxidil | Vasodilatador arteriolar | Oral | Apertura de canales K⁺ ATP-dependientes → hiperpolarización | HTA resistente |
| Nicorandil | Nitrato + abridor de canal K⁺ | Oral | NO → ↑GMPc + apertura de canales K⁺ ATP | Angina (aprobado en Europa y Japón) |
Vanderah TW, ed. Katzung's Basic & Clinical Pharmacology. 16th ed. McGraw Hill; 2024.
Daiber A, Münzel T. Organic Nitrate Therapy, Nitrate Tolerance, and Nitrate-Induced Endothelial Dysfunction: Emphasis on Redox Biology and Oxidative Stress (2015). DOI: 10.1089/ars.2015.6376
Münzel T, Daiber A, Gori T. More answers to the still unresolved question of nitrate tolerance (2013). DOI: 10.1093/eurheartj/eht249
Brozovich FV, Nicholson C, Degen C, et al. Mechanisms of Vascular Smooth Muscle Contraction and the Basis for Pharmacologic Treatment of Smooth Muscle Disorders (2016). DOI: 10.1124/pr.115.010652
Twiner MJ, Hennessy JL, Wein R, Levy PD. Nitroglycerin Use in the Emergency Department: Current Perspectives (2022). DOI: 10.2147/oaem.s340513
Kones R. Recent advances in the management of chronic stable angina II. Anti-ischemic therapy, options for refractory angina, risk factor reduction, and revascularization (2010). DOI: 10.2147/vhrm.s11100
Yasue H, Mizuno Y, Harada E. Coronary artery spasm: Clinical features, pathogenesis and treatment (2019). DOI: 10.2183/pjab.95.005
Knorr M, Hausding M, Kröller-Schuhmacher S, et al. Nitroglycerin-Induced Endothelial Dysfunction and Tolerance Involve Adverse Phosphorylation and S-Glutathionylation of Endothelial Nitric Oxide Synthase (2011). DOI: 10.1161/atvbaha.111.232058
Oelze M, Schuhmacher S, Daiber A. Organic Nitrates and Nitrate Resistance in Diabetes: The Role of Vascular Dysfunction and Oxidative Stress with Emphasis on Antioxidant Properties of Pentaerithrityl Tetranitrate (2010). DOI: 10.1155/2010/213176
Sandner P, Zimmer DP, Milne GT, et al. Soluble Guanylate Cyclase Stimulators and Activators (2018). DOI: 10.1007/164_2018_197
Chioncel O, Mebazaa A, Farmakis D, et al. Pathophysiology and Clinical Use of Agents with Vasodilator Properties in Acute Heart Failure (2025). DOI: 10.1002/ejhf.3673
Fernandes-Silva MM, Andrade Gama ACK, et al. Hydralazine and Isosorbide Dinitrate in Heart Failure: From Evidence to Clinical Practice (2024). DOI: 10.36660/abchf.20240019i
Maruhashi T, Noma K, Iwamoto Y, et al. Critical Role of Exogenous Nitric Oxide in ROCK Activity in Vascular Smooth Muscle Cells (2014). DOI: 10.1371/journal.pone.0109017