Resumen rápido. Los corticosteroides son hormonas esteroideas producidas por la corteza suprarrenal que regulan el metabolismo, la inmunidad y el equilibrio hidroelectrolítico; sus análogos sintéticos son algunos de los fármacos más utilizados en medicina gracias a su potente actividad antiinflamatoria e inmunosupresora, aunque su uso prolongado conlleva un perfil extenso de efectos adversos.
Concepto base. Agonistas de receptores intracelulares nucleares (receptor glucocorticoide y receptor mineralocorticoide) que modulan directamente la transcripción de genes diana en prácticamente todas las células del organismo.
Mecanismo / cadena clave (vía genómica). Hormona libre entra a la célula → se une al receptor glucocorticoide citoplasmático → disociación de proteínas de choque térmico (hsp90) → dimerización del complejo receptor-ligando → translocación activa al núcleo → unión a elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE) en promotores de genes diana → regulación de la transcripción → síntesis de proteínas efectoras → efecto farmacológico.
Puntos que suelen preguntarse. La diferencia entre vía genómica y no genómica; cómo los glucocorticoides inhiben la inflamación a través de la fosfolipasa A2, la COX-2 y el NF-κB; qué hace la 11β-HSD2 en el riñón; la diferencia entre las isoformas GRα y GRβ; por qué los efectos adversos son consecuencia del mismo mecanismo que los terapéuticos; y por qué nunca se suspenden de forma brusca.
La corteza suprarrenal produce tres familias de esteroides: los glucocorticoides, cuyo representante principal en humanos es el cortisol; los mineralocorticoides, siendo la Aldosterona el más importante; y los andrógenos suprarrenales. Cada familia actúa sobre un receptor intracelular distinto y produce efectos predominantes diferentes, aunque las fronteras no son absolutas: el cortisol, por ejemplo, puede activar el receptor mineralocorticoide si no existe un mecanismo que lo impida.
Lo que unifica a todos los corticosteroides es su mecanismo de base: al ser moléculas lipófilas, atraviesan libremente la membrana celular y se unen a receptores intracelulares que actúan como factores de transcripción. Desde ahí, regulan la expresión de genes en prácticamente todos los tejidos del organismo. Esa amplitud explica tanto su enorme utilidad terapéutica en enfermedades inflamatorias, autoinmunes, hematológicas y respiratorias, como su perfil extenso de efectos adversos cuando se usan a dosis suprafisiológicas o durante períodos prolongados.
El efecto de un corticosteroide depende de a qué receptor se una. Existen dos receptores principales, ambos miembros de la superfamilia de receptores nucleares: el receptor glucocorticoide (GR) y el receptor mineralocorticoide (MR). La misma superfamilia incluye los receptores de hormona tiroidea, vitamina D y ácido retinoico, lo que explica que todos compartan un mecanismo básico de regulación transcripcional.
Receptor glucocorticoide (GR). Presente en prácticamente todas las células del cuerpo. El procesamiento alternativo del ARN mensajero precursor genera dos isoformas: hGRα y hGRβ. El hGRα es la isoforma clásica: se une al glucocorticoide y activa o reprime la transcripción de genes diana. El hGRβ, en cambio, no se une al ligando y carece de actividad transcripcional propia, pero puede inhibir los efectos del hGRα, actuando como un antagonista endógeno; se lo ha relacionado con fenómenos de resistencia a glucocorticoides. Hay hasta 16 isoformas de GRα y GRβ generadas por distintos sitios de inicio de la traducción, lo que confiere al sistema un grado de complejidad y especificidad considerable. Estructuralmente, el GR tiene tres dominios funcionales: el dominio de unión al ligando (extremo carboxilo), el dominio de unión al ADN (región central, con dedos de zinc estabilizados por iones Zn²⁺ que reconocen secuencias nucleotídicas específicas) y el dominio amino-terminal (implicado en la actividad de transactivación).
Receptor mineralocorticoide (MR). Se expresa predominantemente en las células principales del Túbulo contorneado distal y los tubos colectores renales, aunque también está presente en el cerebro, el corazón y otros tejidos. El MR tiene una afinidad similar por el cortisol y por la aldosterona. Dado que el cortisol circula en concentraciones mucho más altas que la aldosterona, sin un mecanismo de protección el MR renal sería activado de forma continua por el cortisol. Ese mecanismo es la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11β-HSD2), presente en el riñón y otros tejidos con receptores mineralocorticoides: convierte el cortisol en cortisona, que tiene escasa afinidad por el MR y no actúa como mineralocorticoide en ese tejido, preservando así la especificidad para la aldosterona.
La vía genómica es el mecanismo principal de los glucocorticoides y el responsable de la mayoría de sus efectos terapéuticos y adversos. En ausencia de hormona, el GR reside en el citoplasma formando un complejo oligomérico con proteínas chaperonas de choque térmico: dos moléculas de hsp90 son las más importantes, aunque también participan hsp40, hsp70 y FKBP5. Ese complejo estabiliza al receptor, pero lo mantiene en una conformación incapaz de activar la transcripción.
Cuando el cortisol libre (o un glucocorticoide sintético) entra a la célula, se une al receptor e induce cambios conformacionales que permiten la disociación de las proteínas hsp. El receptor liberado dimeriza y el complejo receptor-ligando es transportado activamente al núcleo. Una vez ahí, el dímero se une a secuencias específicas del ADN llamadas elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE), compuestos por dos secuencias palindrómicas ubicadas en las regiones promotoras de los genes diana. La unión a los GRE puede aumentar o disminuir la transcripción de esos genes y, en consecuencia, la síntesis de proteínas efectoras. Se estima que entre el 10 % y el 20 % de los genes expresados en una célula son regulados por glucocorticoides.
Esta interacción está modulada por proteínas llamadas correguladores (coactivadores y correpresores), que sirven como puentes entre el receptor y otras proteínas nucleares y que poseen actividad enzimática propia (acetilasas o desacetilasas de histonas) capaz de remodelar la cromatina y alterar la accesibilidad de los genes a la maquinaria transcripcional.
Transrepresión de factores de transcripción proinflamatorios. Además de unirse a los GRE, el complejo receptor-ligando puede interactuar directamente con otros factores de transcripción, como AP-1 y el factor nuclear kappa-B (NF-κB), sin necesidad de unirse al ADN. El NF-κB es un regulador central de la producción de citocinas proinflamatorias como el TNF-α y la IL-1. Al interferir con su función, el glucocorticoide suprime la transcripción de genes inflamatorios. Esta vía de transrepresión se considera una de las bases principales del efecto antiinflamatorio.
Efectos permisivos. No todos los efectos de los glucocorticoides son consecuencia de dosis suprafisiológicas. A concentraciones fisiológicas, el cortisol ejerce efectos permisivos: sin él, la respuesta del músculo liso vascular y bronquial a las catecolaminas disminuye y se restaura con cantidades fisiológicas de glucocorticoide. De forma similar, la respuesta lipolítica de las células grasas a catecolaminas, ACTH y hormona de crecimiento se atenúa en ausencia de glucocorticoides.
Ritmo circadiano y modulación por CLOCK. El cortisol sigue un ritmo circadiano con picos en las primeras horas de la mañana. El factor de transcripción CLOCK/BMAL-1, que genera ese ritmo en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo, también acetila el GR en los tejidos diana, neutralizando su actividad transcripcional. El resultado es una curva de sensibilidad tisular al glucocorticoide que es inversa a la del cortisol plasmático: los tejidos son más sensibles al final del día, lo que explica por qué la administración vespertina de glucocorticoides produce efectos más pronunciados.
Algunos efectos de los glucocorticoides son demasiado rápidos para explicarse por transcripción génica y síntesis de nuevas proteínas. La supresión inicial de la liberación de ACTH por la hipófisis, por ejemplo, ocurre en minutos. Los mecanismos propuestos incluyen efectos directos sobre posibles receptores de membrana distintos a los receptores intracelulares clásicos, así como interacciones del propio receptor ligado con proteínas de membrana o citoplasmáticas sin necesidad de entrar al núcleo. Se ha demostrado que todos los receptores esteroideos (excepto el MR) poseen motivos de palmitoilación que permiten su localización en la proximidad de la membrana plasmática, facilitando esas interacciones directas.
La aldosterona atraviesa la membrana y se une al MR en las células principales del túbulo distal y los tubos colectores. El complejo receptor-ligando sigue una secuencia análoga a la del GR: disociación de las hsp, dimerización, translocación al núcleo y regulación de la transcripción de genes diana. El efecto más relevante es el aumento en la expresión del Canal epitelial de sodio (ENaC) y de la Na⁺/K⁺-ATPasa, lo que incrementa la reabsorción de sodio y promueve la excreción de potasio e hidrogeniones. El exceso de mineralocorticoides (por tumor productor o dosis excesiva) conduce a hipopotasemia, alcalosis metabólica, aumento del volumen plasmático e hipertensión.
La supresión de la inflamación es la consecuencia terapéutica más explotada de los glucocorticoides. Convergen varios mecanismos:
Sobre los leucocitos, una dosis única de glucocorticoide de acción corta produce un patrón bien definido: los neutrófilos aumentan en la circulación (por mayor entrada desde la médula ósea y menor migración hacia los vasos), mientras que los linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos disminuyen (principalmente por redistribución hacia el tejido linfoide). Estos cambios alcanzan su máximo alrededor de las 6 horas y se disipan en 24 horas. En el tejido, el resultado neto es una reducción en el número de células capaces de sostener la respuesta inflamatoria.
Los glucocorticoides también inhiben la función de los macrófagos tisulares y de las células presentadoras de antígenos: reducen su capacidad de fagocitar microorganismos y de producir TNF-α, IL-1, metaloproteasas y activador del plasminógeno. Asimismo, disminuyen la producción de IL-12 e interferón-γ, inductores clave de la inmunidad celular mediada por linfocitos TH1.
Aplicados sobre la piel, los glucocorticoides producen vasoconstricción local, posiblemente por inhibición de la degranulación de mastocitos, y reducen la permeabilidad capilar al disminuir la liberación de histamina por basófilos y mastocitos.
Los glucocorticoides tienen efectos dependientes de la dosis sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, las proteínas y las grasas. En el ayuno, estimulan la gluconeogénesis hepática y la síntesis de glucógeno, favorecen la liberación de aminoácidos del catabolismo muscular e inhiben la captación de glucosa por las células musculares, lo que eleva la glucemia y estimula secundariamente la liberación de insulina. Al mismo tiempo, activan la lipasa sensible a hormonas y promueven la lipólisis. El balance neto es una redistribución del combustible metabólico hacia el cerebro en situaciones de ayuno o estrés.
En los tejidos periféricos (músculo, tejido conjuntivo, piel, hueso), los glucocorticoides ejercen efectos catabólicos y antianabólicos: a concentraciones suprafisiológicas producen debilidad muscular, adelgazamiento cutáneo con estrías, mala cicatrización de heridas y redistribución de la grasa hacia el tronco, la cara y la nuca (patrón característico del síndrome de Cushing iatrogénico). En el hueso, las concentraciones farmacológicas pueden inducir apoptosis de osteoblastos y osteocitos, reducir la proliferación de células osteoprogenitoras y desviar la diferenciación de las células mesenquimales hacia la adipogénesis en lugar de la osteogénesis, lo que contribuye a la osteoporosis inducida por glucocorticoides.
Los glucocorticoides ejercen retroalimentación negativa sobre el hipotálamo (reducen la liberación de CRH) y sobre la hipófisis (reducen la liberación de ACTH). Cuando se administran de forma prolongada a dosis suprafisiológicas, esta supresión sostenida del eje puede resultar en atrofia funcional de la suprarrenal. Al retirar el tratamiento, la recuperación puede tardar entre 2 y 12 meses para que el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal funcione adecuadamente, y los niveles de cortisol pueden no normalizarse hasta 6-9 meses después.
Los corticosteroides se clasifican en naturales y sintéticos, y dentro de los sintéticos por su potencia relativa, duración de acción y cociente de actividad glucocorticoide frente a mineralocorticoide. Las modificaciones estructurales que se han introducido en la molécula de cortisol (halogenación en posición 9, insaturación del anillo A, metilación en posición 2 o 16) prolongan la vida media más del 50 % y alteran la selectividad de receptor. Los glucocorticoides de mayor potencia y duración (betametasona, dexametasona) tienen actividad mineralocorticoide prácticamente nula, lo que es relevante en situaciones donde la retención de sodio es indeseable.
Para uso en superficies mucosas o piel, una segunda generación de glucocorticoides (budesonida, dipropionato de beclometasona, mometasona) se diseñó para maximizar la actividad tópica y minimizar la exposición sistémica gracias a un amplio metabolismo de primer paso. Esto permite administrar dosis locales elevadas en el pulmón, el intestino o la nariz con efectos sistémicos mínimos.
Los inhibidores y antagonistas de los corticosteroides actúan en dos niveles distintos: la síntesis y el receptor.
Inhibidores de la síntesis:
Antagonistas del receptor:
Cada uso se entiende desde el mecanismo:
Precaución central. El uso prolongado suprime el Sistema renina-angiotensina-aldosterona solo de forma parcial, pero sí compromete de forma significativa el eje HPA. La retirada siempre debe ser gradual para permitir la recuperación del eje. Otras complicaciones del uso crónico incluyen hiperglucemia, osteoporosis, miopatía, redistribución grasa, infecciones oportunistas y alteraciones psiquiátricas; varias de estas son dependientes de la dosis y el tiempo.
Potencia relativa respecto a hidrocortisona = 1. Según Katzung, Tabla 39-1.
| Fármaco | Potencia antiinflamatoria | Potencia mineralocorticoide | Duración de acción | Uso destacado |
|---|---|---|---|---|
| Hidrocortisona (cortisol) | 1 | 1 | Corta a media | Insuficiencia suprarrenal aguda y crónica; pauta de reemplazo |
| Cortisona | 0,8 | 0,8 | Corta a media | Insuficiencia suprarrenal (profármaco: se convierte en cortisol) |
| Prednisona | 4 | 0,3 | Corta a media | Enfermedades inflamatorias e inmunológicas; pauta oral estándar |
| Prednisolona | 5 | 0,3 | Corta a media | Forma activa de la prednisona; uso oral e inyectable |
| Metilprednisolona | 5 | 0,25 | Corta a media | Enfermedades autoinmunes, trasplante de órganos |
| Triamcinolona | 5 | 0 | Intermedia | Inyección intraarticular en artritis; uso dermatológico |
| Dexametasona | 30 | 0 | Larga | Edema cerebral, maduración pulmonar fetal, diagnóstico del síndrome de Cushing, COVID-19 grave |
| Betametasona | 25-40 | 0 | Larga | Maduración pulmonar fetal (mayor transferencia placentaria) |
| Fludrocortisona | 10 | 250 | Media | Reemplazo mineralocorticoide en insuficiencia suprarrenal; aldosteronismo |
| Budesonida | Alta actividad tópica | 0 | Intermedia | Asma, EPOC, enfermedad inflamatoria intestinal (uso inhalado o tópico; mínima exposición sistémica) |
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