Resumen rápido. El receptor glucocorticoide (GR) es un factor de transcripción intracelular presente en prácticamente todas las células del organismo que, al capturar el cortisol u otros glucocorticoides, migra al núcleo y modifica la expresión de entre el 10 % y el 20 % de los genes celulares; esa amplitud regulatoria explica tanto los efectos terapéuticos (antiinflamatorio, inmunosupresor, metabólico) como los adversos del tratamiento crónico con estos fármacos.
Concepto base. Factor de transcripción ligando-dependiente de la superfamilia de receptores nucleares, activado por glucocorticoides endógenos y sintéticos.
Mecanismo / cadena clave. Glucocorticoide libre → difunde al citoplasma → se une al GR (que se disocia de hsp90 y otras chaperonas) → dimerización del complejo ligando-receptor → translocación nuclear activa → unión a elementos de respuesta glucocorticoide (GRE) o a factores de transcripción como NF-κB → activación o represión de genes diana → proteínas efectoras → efectos metabólicos, antiinflamatorios e inmunosupresores.
Puntos que suelen preguntarse. Los tres dominios del GR y la función de cada uno; la diferencia entre GRα y GRβ y su implicación en la resistencia al tratamiento; la transactivación (vía GRE) frente a la transrepresión (vía NF-κB/AP1); el papel de las proteínas de choque térmico en el estado inactivo; los efectos no genómicos; y cómo la 11β-HSD tipo 2 protege a ciertos tejidos del efecto mineralocorticoide del cortisol.
Los glucocorticoides son hormonas esteroideas producidas por la corteza suprarrenal con efectos sobre el metabolismo energético, la respuesta inflamatoria, la inmunidad y la adaptación al estrés. Su acción depende de un receptor intracelular específico, el receptor glucocorticoide (GR), que pertenece a la superfamilia de receptores nucleares. Esta superfamilia reúne receptores de esteroides, esteroles (vitamina D), hormona tiroidea, ácido retinoico y numerosos receptores huérfanos (con ligandos desconocidos o inexistentes). Todos comparten el mecanismo de interactuar con los promotores de sus genes diana y regular su transcripción.
El GR se expresa en prácticamente todas las células del organismo, lo que explica el carácter pleiotrópico de los glucocorticoides. Su activación repercute en el metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos; en la función inmunitaria y la inflamación; en el hueso y el músculo; en el Sistema nervioso central; y en el desarrollo pulmonar fetal. Esa amplitud de acción convierte al GR en uno de los blancos terapéuticos más explotados de la medicina, y en la fuente de algunos de los efectos adversos más limitantes del tratamiento farmacológico prolongado.
La isoforma prototípica del GR está formada por alrededor de 800 aminoácidos organizados en tres dominios funcionales:
La actividad del GR no es autónoma: un conjunto de proteínas denominadas correguladores (coactivadores y correpresores) actúa como puente entre el receptor y otras proteínas nucleares, y posee actividad enzimática de histona acetilasa o desacetilasa. Al modificar la conformación de los nucleosomas, estos correguladores aumentan o reducen la accesibilidad del ADN y modulan el resultado transcripcional final.
El gen del GR, designado NR3C1 (del inglés nuclear receptor subfamily 3, group C, member 1), puede procesarse de forma alternativa para producir dos isoformas principales:
Cada transcrito puede iniciarse desde ocho sitios de traducción distintos, de modo que en una misma célula pueden coexistir hasta 16 isoformas de GRα y GRβ, capaces de formar hasta 256 homodímeros y heterodímeros con actividades transcripcionales distintas. Esta complejidad estocástica contribuye a la variabilidad de la respuesta entre tejidos e individuos.
Además, mutaciones raras en NR3C1 pueden producir resistencia parcial primaria a los glucocorticoides, con mayor secreción de ACTH por retroalimentación pituitaria deficiente y otras alteraciones endocrinas asociadas.
En ausencia del glucocorticoide, el GR reside en el citoplasma formando un complejo oligomérico con proteínas chaperonas de choque térmico (hsp). Las dos moléculas de hsp90 son las más importantes, aunque también participan hsp40, hsp70 y FKBP51. Este complejo mantiene al receptor en una conformación estabilizada pero incapaz de activar la transcripción.
Cuando el glucocorticoide libre cruza la membrana celular y alcanza el citoplasma, su unión al GR desestabiliza el ensamblado con las chaperonas. El receptor queda libre, se asocia con otra molécula de GR formando un dímero, y ese complejo ligando-receptor se transporta activamente al núcleo.
Dentro del núcleo, el dímero reconoce los GRE en los promotores de los genes diana. Los GRE consisten en pares de secuencias palindrómicas que son reconocidas específicamente por el dímero de receptor. La unión activa la maquinaria transcripcional, con participación de la ARN polimerasa II y de factores de transcripción asociados, y los coactivadores o correpresores modulan el resultado final mediante remodelado de cromatina.
Una proporción estimada entre el 10 % y el 20 % de los genes que se expresan en una célula responde a la regulación glucocorticoide. Los efectos finales dependen principalmente de las proteínas sintetizadas a partir del ARNm transcrito de esos genes diana. Qué genes se activan o reprimen en cada tejido depende del número y la afinidad de los receptores disponibles, de los factores de transcripción y correguladores presentes, y de los eventos postranscripcionales locales.
Además de unirse a los GRE, el complejo GR-ligando forma asociaciones directas con otros factores de transcripción, en particular AP1 y el factor nuclear kappa B (NF-κB). Estos factores actúan sobre promotores que no contienen GRE y regulan la producción de citocinas proinflamatorias, factores de crecimiento y otros mediadores de la inflamación. Al interferir con ellos, el GR reduce la expresión de esos mediadores. Esta vía contribuye en gran medida a los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores de los glucocorticoides.
La distinción clásica entre "efectos antiinflamatorios por transrepresión" y "efectos metabólicos adversos por transactivación" ha sido cuestionada en las últimas décadas: la evidencia disponible sugiere que la separación no es tan nítida como se pensaba, y que ambas vías se superponen.
Algunos efectos de los glucocorticoides son demasiado rápidos para atribuirse a la transcripción génica y la síntesis proteica, como la supresión inicial de la secreción de ACTH en la hipófisis. Los mecanismos exactos de estos efectos no se conocen con certeza. Entre las hipótesis propuestas se encuentran efectos directos sobre receptores de membrana acoplados a proteínas G, como se ha descrito en neuronas glutamatérgicas. Además, los receptores de esteroides (con excepción del receptor mineralocorticoide) poseen motivos de palmitoilación que permiten su localización en la proximidad de la membrana plasmática, donde pueden interactuar con proteínas de membrana o citoplásmicas sin necesidad de entrada al núcleo.
El GR interactúa con el dímero de factores de transcripción CLOCK/BMAL-1, expresado en todos los tejidos, que genera el ritmo circadiano de la secreción de cortisol. CLOCK es una acetiltransferasa que acetila la región bisagra del GR, neutralizando su actividad transcripcional y generando así un ritmo de sensibilidad tisular en fase inversa a la concentración plasmática de cortisol. Esto explica por qué la administración vespertina de glucocorticoides tiene mayor impacto biológico. La interacción entre el GR y NF-κB también contribuye a la variabilidad circadiana de la reacción inflamatoria, que tiende a ser más intensa en la tarde-noche y menor en la mañana.
Los glucocorticoides ejercen efectos dosis-dependientes sobre el metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos. En el ayuno, estimulan la gluconeogénesis y la síntesis de glucógeno, activando enzimas como la fosfoenolpiruvato carboxicinasa y la glucosa-6-fosfatasa, y promueven la liberación de aminoácidos mediante el catabolismo muscular. Al mismo tiempo, inhiben la captación de glucosa en el músculo y estimulan la lipasa sensible a hormonas, favoreciendo la lipólisis. El resultado neto en el ayuno es el mantenimiento del aporte de glucosa al cerebro.
A dosis suprafisiológicas, el GR ejerce efectos catabólicos y antiabólicos sobre el tejido linfoide, el músculo, el tejido adiposo periférico y la piel, con pérdida de masa muscular y adelgazamiento cutáneo. Los efectos catabólicos y antiabólicos sobre el hueso son la causa de la osteoporosis del síndrome de Cushing y constituyen una limitación mayor del tratamiento glucocorticoide prolongado.
Los glucocorticoides también tienen efectos permisivos: la respuesta del músculo liso vascular y bronquial a las catecolaminas depende de concentraciones fisiológicas de cortisol, y la respuesta lipolítica de los adipocitos a las catecolaminas, a la ACTH y a la hormona de crecimiento se atenúa en su ausencia.
Los glucocorticoides reducen de forma notable las manifestaciones de la inflamación a través de varios mecanismos que convergen en el GR:
La producción de anticuerpos puede reducirse con dosis elevadas, aunque dosis moderadas (como 20 mg/día de prednisona) no la afectan de forma significativa.
El GR regula el equilibrio entre la osteoblastogénesis y la adipogénesis en las células madre mesenquimáticas (MSC). A concentraciones fisiológicas, puede estimular la proliferación de osteoblastos y favorecer la diferenciación osteogénica. Sin embargo, concentraciones farmacológicas inducen apoptosis de osteoblastos y osteocitos, y reducen la proliferación y la diferenciación de las células progenitoras óseas. Este desequilibrio favorece la diferenciación de las MSC hacia adipocitos a expensas de los osteoblastos, a través de vías de señalización como Wnt, TGFβ/BMP y Notch, y de factores de transcripción como PPARγ y C/EBPs para la adipogénesis, frente a Runx2 y TAZ para la osteogénesis. El resultado clínico de este desequilibrio es la osteoporosis inducida por glucocorticoides.
La insuficiencia suprarrenal se asocia a enlentecimiento del ritmo alfa en el electroencefalograma y a estados depresivos. El exceso de glucocorticoides produce, en cambio, insomnio y euforia en una primera fase, seguidos de depresión con la exposición prolongada. Dosis elevadas pueden elevar la presión intracraneal. La administración crónica suprime la secreción hipofisaria de ACTH, hormona de crecimiento, TSH y LH.
Investigaciones en modelos animales sugieren que el GR en la corteza prefrontal medial participa en la terminación de la respuesta del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HHA) al estrés, a través de la activación del sistema endocannabinoide local.
El Receptor mineralocorticoide (MR) y el GR son miembros de la misma subfamilia de receptores nucleares y pueden formar heterodímeros sobre los GRE, compartiendo algunos genes diana. El MR une Aldosterona y cortisol con afinidades similares. Para evitar que el cortisol circulante ejerza efectos mineralocorticoides en tejidos como el riñón, el colon y las glándulas salivales, esos tejidos expresan la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, que convierte el cortisol activo en cortisona (su derivado 11-ceto, con actividad mínima sobre el MR). Esta inactivación enzimática local es el principal mecanismo que preserva la selectividad tisular entre ambos receptores.
La respuesta a los glucocorticoides muestra una variabilidad considerable entre tejidos, estados de enfermedad e individuos. Varios factores modulan esa sensibilidad:
En microglía, se ha descrito que el MR y el GR regulan de forma diferencial la activación del factor NF-κB y la producción de mediadores proinflamatorios: a concentraciones bajas o moderadas, el MR puede potenciar la respuesta inflamatoria, mientras que a concentraciones altas el GR la suprime. La enzima 11β-HSD tipo 1 modula ese equilibrio localmente al activar glucocorticoides inactivos y modificar el grado de ocupación relativa de ambos receptores.
El conocimiento del GR orienta la comprensión de múltiples escenarios clínicos:
| Ligando | Tipo | Afinidad por GR | Nota clínica |
|---|---|---|---|
| Cortisol | Agonista natural (endógeno) | Alta | Principal glucocorticoide endógeno en humanos; une también el MR con afinidad similar |
| Dexametasona | Agonista sintético | Muy alta (selectiva GR) | Escasa afinidad por el MR; ampliamente usada en investigación y clínica |
| Prednisona | Agonista sintético (profármaco) | Alta tras conversión a prednisolona | Uso oral en inflamación e inmunosupresión |
| Mifepristona (RU-486) | Antagonista | Alta (bloquea el dominio de unión al ligando) | Antagoniza también el receptor de progesterona; uso en síndrome de Cushing refractario |
| Aldosterona | Agonista (ligando primario del MR) | Baja para GR | A altas concentraciones puede activar el GR en algunos tejidos |
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