Resumen rápido: La osteoporosis es la enfermedad metabólica ósea más frecuente a nivel mundial, caracterizada por reducción de la resistencia ósea y mayor susceptibilidad a fracturas por fragilidad. Afecta predominantemente a mujeres posmenopáusicas, aunque el 30 % de las fracturas por fragilidad ocurre en hombres.
Concepto base: Reducción de la resistencia ósea por disminución de la densidad mineral y deterioro de la microarquitectura esquelética, con umbral diagnóstico de T-score ≤ –2,5 en densitometría.
Cadena fisiopatológica central: Deficiencia de estrógenos (u otra noxa) → ↑ RANKL, ↓ osteoprotegerina → mayor activación y supervivencia de osteoclastos + menor vida útil de osteoblastos → desequilibrio resorción/formación → pérdida progresiva de masa ósea y deterioro microarquitectural → fragilidad esquelética → fractura por fragilidad → riesgo elevado de fractura subsiguiente (riesgo inminente)
Puntos que suelen preguntarse:
La osteoporosis permanece silente hasta que se produce la fractura: es entonces cuando se hace visible el daño acumulado en el esqueleto. A pesar de contar con herramientas diagnósticas eficaces y tratamientos de eficacia demostrada, menos del 20 % de los pacientes que sufren una fractura reciben evaluación o tratamiento en los 6 meses siguientes. En Estados Unidos se producen alrededor de 2 millones de fracturas relacionadas con osteoporosis cada año, con un costo estimado de 19 000 millones de dólares, cifras que continuarán creciendo conforme envejezca la población.
La condición no es exclusiva de mujeres: aproximadamente el 30 % de las fracturas por fragilidad ocurre en hombres. La identificación temprana de los individuos en riesgo y la intervención oportuna son, por tanto, una prioridad de salud pública.
La osteoporosis se define como una reducción de la resistencia ósea que predispone a fracturas por fragilidad. Aunque la densidad mineral ósea (DMO) es el parámetro más utilizado para el diagnóstico, otros factores, como el deterioro de la microarquitectura trabecular y el desalineamiento de los componentes óseos, también contribuyen a la fragilidad esquelética. Depender exclusivamente de la DMO puede subestimar el riesgo real.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) estableció el umbral diagnóstico operacional basado en el T-score, que compara la DMO del individuo con adultos jóvenes sanos (30 años) del mismo sexo y raza:
| Categoría | T-score | Significado clínico |
|---|---|---|
| Normal | > –1,0 | DMO dentro del rango de adultos jóvenes |
| Osteopenia (baja DMO) | –1,0 a –2,5 | Factor de riesgo para progresar a osteoporosis |
| Osteoporosis | ≤ –2,5 | Umbral diagnóstico de la OMS |
| Osteoporosis grave | ≤ –2,5 + fractura por fragilidad | Máximo riesgo de fractura subsiguiente |
Una fractura por fragilidad se define como aquella que ocurre en adultos tras una caída desde la propia altura o menos, excluyendo fracturas de dedos, dedos del pie, cara y cráneo. Estudios recientes señalan además que las fracturas traumáticas también pueden ser indicativas de fragilidad ósea subyacente y requieren evaluación.
Un concepto clínico fundamental: más del 50 % de las fracturas posmenopáusicas, incluidas las de cadera, ocurre en mujeres con osteopenia, no con osteoporosis, porque el grupo osteopénico es numéricamente mucho mayor. Esto ha llevado a enfatizar el riesgo absoluto de fractura, calculado con herramientas como el FRAX®, que integra edad, sexo, DMO e historia de fracturas para estimar la probabilidad a 10 años de fractura mayor osteoporótica o de cadera.
En Estados Unidos, aproximadamente 10,8 millones de mujeres y 2,5 millones de hombres tienen osteoporosis (T-score ≤ –2,5 en columna lumbar, cadera total o cuello femoral). Adicionalmente, alrededor de 40 millones de estadounidenses presentan osteopenia, situándolos en riesgo elevado de fractura y progresión.
El riesgo de fractura osteoporótica a lo largo de la vida para una mujer caucásica que llega a los 50 años es de aproximadamente el 50 %, mientras que para un hombre de la misma edad ronda el 25 %. Las fracturas de cadera y vértebras muestran incrementos exponenciales con la edad. En Estados Unidos ocurren cerca de 300 000 fracturas de cadera al año, casi todas las cuales requieren hospitalización e intervención quirúrgica. La mortalidad en el año siguiente a la fractura de cadera oscila entre el 20 y el 25 %, con tasas más elevadas en hombres y en personas de raza negra; alrededor del 30 % de los sobrevivientes requiere cuidados a largo plazo y muchos no recuperan su independencia previa.
Las fracturas vertebrales tienen una particularidad relevante: se estima que más de 1 millón ocurren anualmente en Estados Unidos, pero solo un tercio se reconoce clínicamente. La mayoría son fracturas "silentes" detectadas en imágenes realizadas por otros motivos o sugeridas por pérdida de altura significativa (> 4 cm). Incluso las fracturas vertebrales asintomáticas son una señal de fragilidad esquelética y predicen futuras fracturas.
Una primera fractura eleva notablemente el riesgo de fracturas subsiguientes, especialmente en los primeros 12 a 24 meses, concepto conocido como riesgo de fractura inminente. Un análisis de la base de datos de Medicare estimó que casi el 20 % de las mujeres sufrirá una segunda fractura en los 2 años siguientes a la primera.
Durante el crecimiento, el esqueleto gana volumen y masa mediante crecimiento lineal y aposición perióstica. En la vida adulta, el proceso dominante es el remodelado óseo, cuya función es reparar microdaños acumulados para mantener la resistencia esquelética y proveer calcio sérico cuando la demanda lo requiere. Los osteoclastos, derivados del linaje monocito/macrófago, inician el proceso resorbiendo tejido óseo dañado; los osteoblastos, de linaje mesenquimal, sintetizan después nuevo tejido óseo orgánico que se va mineralizando. Los osteocitos, derivados de osteoblastos incorporados al hueso, actúan como mecanosensores que modulan la actividad de ambas células.
La comunicación entre estas células está mediada en gran parte por el sistema RANKL/RANK/osteoprotegerina: el ligando RANKL, secretado por osteocitos y osteoblastos, activa el receptor RANK en los precursores de osteoclastos, promoviendo su diferenciación, activación y supervivencia. La osteoprotegerina, también secretada por los osteoblastos, actúa como señuelo soluble que neutraliza al RANKL e inhibe la osteoclastogénesis. El equilibrio entre estos tres factores regula la magnitud de la resorción ósea y es el blanco de tratamientos como el denosumab.
Una segunda vía de regulación central es la vía Wnt canónica: la activación de Wnt (estimulada por carga mecánica, hormonas o citocinas) aumenta la formación y actividad osteoblástica y reduce la secreción de RANKL. La esclerostina, producida por osteocitos, es un inhibidor principal de esta vía; su secreción se suprime con la actividad física de carga y con la PTH. Ambas vías, RANKL y Wnt, son los principales blancos terapéuticos actuales.
En adultos jóvenes, el remodelado es equilibrado: la cantidad de hueso reabsorbido se repone con una cantidad equivalente de hueso nuevo, y la masa esquelética se mantiene estable después de alcanzar el pico de masa ósea en la adultez temprana. Sin embargo, a partir de los 30 a 45 años, la resorción comienza a superar a la formación, instaurando una pérdida ósea progresiva que se exacerba en las mujeres con la deficiencia estrogénica posmenopáusica. En hueso trabecular, si los osteoclastos perforan las trabéculas, se pierde la conectividad trabecular, desaparece la plantilla sobre la que el osteoblasto podría regenerar hueso nuevo, y el riesgo de fractura aumenta drásticamente. En hueso cortical, el aumento del remodelado genera porosidad progresiva y debilitamiento mecánico.
Una ingesta insuficiente de calcio durante el crecimiento puede comprometer el pico de masa ósea. En la vida adulta, la deficiencia crónica conduce a hiperparatiroidismo secundario: la PTH estimula la síntesis renal de 1,25-dihidroxivitamina D para aumentar la absorción intestinal de calcio y reduce la pérdida urinaria, compensaciones útiles a corto plazo pero deletéreas para el esqueleto a largo plazo por el aumento sostenido del remodelado. La ingesta diaria recomendada es de 1 000 a 1 200 mg para adultos, preferentemente a partir de fuentes dietéticas; los suplementos se reservan para cuando la dieta resulte insuficiente, en dosis de ≤ 600 mg por toma para optimizar la absorción.
La insuficiencia de vitamina D (niveles de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] < 75 nmol/L o < 30 ng/mL) conduce a hiperparatiroidismo secundario compensatorio con aumento del remodelado óseo, y constituye un factor de riesgo independiente de osteoporosis y fracturas. Para la mayoría de los adultos con osteoporosis o en riesgo, una suplementación de 1 000 a 2 000 UI/día suele ser suficiente para mantener 25(OH)D por encima de 30 ng/mL. Estudios recientes muestran que la suplementación con vitamina D en individuos ya suficientes no reduce el riesgo de fractura; el beneficio se concentra en quienes tienen deficiencia, particularmente en la población institucionalizada.
La deficiencia de estrógenos actúa por dos mecanismos interrelacionados: incrementa la frecuencia de activación de nuevos sitios de remodelado y agrava el desequilibrio entre resorción y formación dentro de cada ciclo. En términos moleculares, la ausencia de estrógenos aumenta la producción de RANKL y reduce la de osteoprotegerina, favoreciendo la osteoclastogénesis. Además, el estrógeno parece regular la duración de vida de las células óseas: en su ausencia, los osteoblastos tienen una vida más corta, mientras que los osteoclastos resultan más longevos y activos.
La causa más común de deficiencia estrogénica es la menopausia, que ocurre en promedio a los 51 años. Dado que la esperanza de vida actual implica que una mujer vivirá aproximadamente 35 años sin estrógenos ováricos, la pérdida ósea posmenopáusica es un proceso prolongado. El hueso trabecular es el más afectado, pues representa aproximadamente el 80 % de la superficie ósea total, lo que explica por qué las fracturas vertebrales son la consecuencia esquelética más temprana de la deficiencia estrogénica. En hombres, los estrógenos también desempeñan un papel relevante en la regulación del remodelado óseo.
La inactividad prolongada, como el reposo en cama o la parálisis, produce pérdida ósea significativa. Por el contrario, los atletas presentan mayor masa ósea que los sedentarios, con diferencias más marcadas cuando el estímulo comienza durante el crecimiento prepuberal. En adultos, el ejercicio de resistencia progresiva puede producir incrementos modestos de DMO en columna y cadera (del orden del 2 al 4 % en ensayos a corto plazo), y mejora la fuerza muscular, el equilibrio y la coordinación, reduciendo el riesgo de caídas en aproximadamente un 25 %.
Diversas enfermedades incrementan el riesgo de osteoporosis por mecanismos que incluyen inflamación crónica, malabsorción, hipogonadismo y mayor riesgo de caídas. Entre las más relevantes se encuentran la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, los síndromes de malabsorción, la enfermedad renal crónica y la enfermedad inflamatoria intestinal. La demencia, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, incrementa el riesgo de fractura también a través del riesgo de caídas.
La diabetes mellitus tipos 1 y 2 merece mención especial: en pacientes diabéticos el riesgo de fractura es mayor que en la población no diabética a cualquier nivel de DMO, en parte por acumulación de productos de glucación avanzada en el colágeno óseo (que lo vuelve más frágil) y en parte por las complicaciones musculares y neurológicas que predisponen a caídas.
Los glucocorticoides son la causa más frecuente de osteoporosis inducida por medicamentos. Su efecto sobre el hueso es múltiple: inhiben la función osteoblástica y aumentan su apoptosis, estimulan secundariamente la resorción ósea, reducen la absorción intestinal de calcio (mecanismo independiente de la vitamina D), incrementan la calciuria y suprimen la producción de esteroides sexuales. Adicionalmente, la miopatía glucocorticoidea aumenta el riesgo de caídas. La pérdida ósea es más rápida en los primeros meses de tratamiento y el hueso trabecular se afecta desproporcionadamente; se han documentado fracturas a partir de los 3 meses de inicio del tratamiento, incluso con dosis inhaladas o intraarticulares elevadas.
Otros fármacos de riesgo incluyen los anticonvulsivantes (que inducen el sistema CYP450 y aceleran el metabolismo de la vitamina D), los ISRS y los inhibidores de bomba de protones (asociados a mayor riesgo de fractura en estudios observacionales), los inhibidores de la aromatasa y las terapias de deprivación androgénica (que reducen drásticamente los niveles de estrógenos y andrógenos, respectivamente), las tiazolidinedionas y el litio. En contraste, la metformina y los agonistas del receptor de GLP-1 se asocian a una disminución del riesgo de fractura.
La osteoporosis es, en esencia, una enfermedad silente hasta que se produce la fractura. Los sitios más afectados son la columna vertebral, la cadera y la muñeca. Las fracturas vertebrales merecen atención especial: solo aproximadamente el 30 % se presentan con dolor de espalda de inicio súbito; la mayoría son asintomáticas y se detectan incidentalmente en imágenes. No obstante, incluso las fracturas vertebrales silentes constituyen una señal de fragilidad esquelética y elevan el riesgo de fracturas subsiguientes.
Las consecuencias crónicas de las fracturas vertebrales múltiples incluyen pérdida progresiva de altura, cifosis, restricción ventilatoria (en fracturas torácicas) y síntomas abdominales como distensión y saciedad precoz (en fracturas lumbares). El dolor crónico tiene un origen predominantemente no óseo: se debe a la tensión anormal sobre músculos, ligamentos y articulaciones facetarias secundaria a los cambios de la biomecánica vertebral. Los cambios en la configuración corporal y el miedo a caer pueden conducir a aislamiento social y depresión secundaria.
La densitometría por absorciometría de rayos X de doble energía (DXA) es el estándar de referencia. Proporciona el T-score (comparación con adultos jóvenes de 30 años) y el Z-score (comparación con pares de edad y sexo). Un T-score ≤ –2,5 en columna lumbar, cuello femoral o cadera total define osteoporosis; un T-score de –1,0 a –2,5 define osteopenia. El sitio preferido de medición es la cadera total por su mejor predicción de fractura de cadera; la columna se mide habitualmente en la misma sesión. En individuos jóvenes o perimenopáusicas, la columna puede ser más sensible. Las mediciones seriadas deben realizarse en el mismo equipo y, preferentemente, con el mismo técnico, para garantizar comparabilidad.
El score de hueso trabecular (TBS) es un análisis de textura de las imágenes DXA de columna lumbar que refleja indirectamente la microarquitectura trabecular y predice fracturas de forma independiente a la DMO. La tomografía computada cuantitativa de alta resolución periférica (HR-pQCT) permite evaluar directamente la microarquitectura cortical y trabecular en el antebrazo o la tibia, aunque su disponibilidad clínica es limitada.
La evaluación de fractura vertebral (VFA) mediante DXA es una herramienta de tamizaje adecuada para detectar fracturas vertebrales asintomáticas (aproximadamente el 70 % del total). Se recomienda en mujeres ≥ 65 años y hombres ≥ 70 años con T-score ≤ –1,5 en columna, cadera total o cuello femoral, entre otras indicaciones.
La herramienta FRAX® integra edad, sexo, peso, talla, historia de fractura previa, historia familiar de fractura de cadera, tabaquismo, uso de glucocorticoides, artritis reumatoide y otras causas secundarias, con o sin DMO del cuello femoral, para estimar la probabilidad a 10 años de fractura osteoporótica mayor (columna clínica, cadera, muñeca o húmero proximal) y de fractura de cadera. En Estados Unidos, los umbrales de intervención costo-efectivos son: riesgo de fractura osteoporótica mayor a 10 años ≥ 20 % y/o riesgo de fractura de cadera ≥ 3 %. El FRAX tiene limitaciones reconocidas: no evalúa el riesgo de caídas, no ajusta por dosis de glucocorticoides ni por diabetes, y no incrementa adecuadamente el riesgo conferido por una fractura reciente frente a una remota.
| Grupo | Indicación |
|---|---|
| Mujeres ≥ 65 años, hombres ≥ 70 años | Independientemente de los factores de riesgo clínicos |
| Mujeres posmenopáusicas más jóvenes y hombres de 50–69 años | Con factores de riesgo clínicos de fractura |
| Adultos con fractura a partir de los 50 años | Cualquier fractura es indicación |
| Adultos con enfermedades o medicamentos asociados a pérdida ósea | Por ejemplo, glucocorticoides > 5 mg/día de prednisona (o equivalente) por > 3 meses |
No existe un algoritmo estandarizado universal, pero una evaluación inicial razonable incluye hemograma completo, calcio sérico y urinario de 24 horas, y pruebas de función renal y hepática. Un calcio sérico elevado sugiere hiperparatiroidismo (PTH elevada) o malignidad (PTH suprimida); uno reducido puede reflejar malnutrición o malabsorción. La medición de TSH permite descartar hipertiroidismo subclínico. La 25(OH)D sérica debe medirse en pacientes con fracturas o DMO en rango osteoporótico, dado que la insuficiencia de vitamina D es frecuente. En hombres con osteoporosis se recomienda medir testosterona. Ante sospecha de mieloma múltiple debe realizarse electroforesis de proteínas en suero y orina.
Los marcadores de remodelado permiten estimar la tasa global de actividad ósea en un momento dado. Su principal uso clínico es el monitoreo de la respuesta al tratamiento: los cambios son detectables 3 a 6 meses tras el inicio de la terapia, mucho antes que los cambios en DMO. Los marcadores preferidos son el telopéptido C-terminal del colágeno (CTX) en suero en ayunas (resorción) y el propéptido del procolágeno tipo 1 (P1NP) (formación).
| Tipo | Marcadores principales |
|---|---|
| Formación ósea | Fosfatasa alcalina ósea sérica, osteocalcina, P1NP |
| Resorción ósea | Telopéptido N y C del colágeno (CTX) en suero y orina |
La fractura es la complicación definitoria de la osteoporosis y la responsable de la mayor parte de la morbimortalidad. La fractura de cadera conlleva una mortalidad del 20 al 25 % en el año siguiente; el 30 % de los sobrevivientes requiere cuidados a largo plazo y muchos no recuperan la independencia funcional previa, siendo esta la consecuencia más temida por los pacientes.
Las fracturas vertebrales múltiples producen cifosis progresiva y pérdida de altura. La deformidad torácica puede asociarse a restricción ventilatoria y la lumbar a síntomas gastrointestinales crónicos. El dolor crónico relacionado con la alteración biomecánica secundaria, la alteración del esquema corporal, el miedo a caer y el aislamiento social pueden desencadenar depresión secundaria clínicamente significativa.
Desde la perspectiva del riesgo óseo, la primera fractura marca un punto de inflexión crítico: el riesgo de fracturas subsiguientes se multiplica, y el período de mayor peligro se concentra en los primeros 12 a 24 meses. Las fracturas vertebrales aumentan el riesgo de nuevas fracturas vertebrales y también de fractura periférica de cadera y muñeca.
Reducción de factores de riesgo modificables: Todo paciente debe recibir asesoramiento sobre cese del tabaquismo, reducción del consumo de alcohol y revisión del régimen farmacológico. Los glucocorticoides deben usarse a la dosis mínima necesaria y, cuando sea posible, por vía tópica o inhalada. Los fármacos que produzcan hipotensión ortostática, sedación o mareos (hipnóticos, antipsicóticos, ansiolíticos) deben minimizarse para reducir el riesgo de caídas.
Prevención de caídas: Las medidas ambientales son intervenciones de alto impacto: eliminar alfombras sueltas, cables expuestos y superficies resbaladizas, mejorar la iluminación nocturna y corregir los déficits visuales (especialmente de la percepción de profundidad). Los pacientes con deterioro neurológico por accidente cerebrovascular, Parkinson, Alzheimer o esclerosis múltiple requieren supervisión especializada.
Nutrición:
Ejercicio: El ejercicio de resistencia progresiva de alta intensidad para extremidades inferiores tiene el mayor efecto sobre la DMO de cuello femoral; los programas combinados de resistencia y equilibrio son los más eficaces para la columna y para la reducción de caídas. El tai chi ha demostrado reducir el riesgo de caídas en adultos mayores en revisiones sistemáticas de ensayos aleatorizados. Para pacientes con osteoporosis o fracturas vertebrales, se recomienda la supervisión por fisioterapeuta y evitar la flexión espinal rápida o actividades en superficies resbaladizas.
Las indicaciones generales para iniciar tratamiento farmacológico incluyen:
Estrógenos: Diversas formulaciones de estrógenos reducen la actividad de remodelado, preservan la masa ósea y producen incrementos modestos de DMO en columna, cadera y esqueleto total. El mecanismo de acción sobre el hueso opera principalmente a través de efectos paracrinos mediados por los osteoblastos: aumentan la producción de osteoprotegerina, potencian IGF-I y TGF-β, y suprimen citocinas proinflamatorias que favorecen la resorción (IL-1, IL-6, TNF-α).
El ensayo Women's Health Initiative (WHI) con estrógenos conjugados equinos más medroxiprogesterona demostró una reducción del 34 % en fracturas de cadera y columna clínica, y del 24 % en todas las fracturas clínicas. Sin embargo, el mismo ensayo evidenció incrementos en el riesgo de infarto de miocardio (~29 %), accidente cerebrovascular (~40 %), tromboembolismo venoso (~100 %) y cáncer de mama (~26 %) con la terapia combinada, lo que limita considerablemente su uso como estrategia preventiva de fractura de primera línea. El beneficio/riesgo es más favorable cuando se inicia antes de los 60 años o dentro de los 10 años tras la menopausia.
Moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERMs): El raloxifeno (60 mg/día) actúa como agonista estrogénico en el esqueleto y como antagonista en la mama y el útero. Reduce la incidencia de fractura vertebral en un 30 a 50 % según la población, aunque no ha demostrado reducir las fracturas no vertebrales. Adicionalmente, disminuye el riesgo de cáncer de mama invasivo en aproximadamente un 65 %. Sus efectos adversos incluyen sofocos, aumento del riesgo de trombosis venosa profunda y, en mujeres de edad avanzada, posible aumento del riesgo de muerte por accidente cerebrovascular, por lo que generalmente no se recomienda en mayores de 70 años. El bazedoxifeno se comercializa en combinación con estrógenos conjugados para el tratamiento de síntomas menopáusicos y la prevención de pérdida ósea, eliminando la necesidad de progestágeno para la protección uterina.
Bisfosfonatos: Son la base del tratamiento de la osteoporosis a nivel global, en parte por la disponibilidad de formulaciones genéricas. Se incorporan a la matriz ósea en los sitios de remodelado activo e inhiben la enzima farnesil pirofosfato sintasa en la vía del ácido mevalónico, alterando el tráfico intracelular en los osteoclastos y conduciendo a su apoptosis.
| Fármaco | Vía y frecuencia | Reducción de fractura vertebral | Reducción de fractura de cadera |
|---|---|---|---|
| Alendronato | Oral: 70 mg/semana | ~50 % | Hasta 50 % |
| Risedronato | Oral: 35 mg/semana | 40–50 % | 40 % (mujeres con OP confirmada, 70s) |
| Ibandronato | Oral: 150 mg/mes; IV: 3 mg/3 meses | ~40 % | Sin efecto significativo en población general |
| Ácido zoledrónico | IV: 5 mg una vez al año | 70 % | 40 % |
Los bisfosfonatos orales deben tomarse con un vaso lleno de agua en ayunas, permaneciendo en posición erguida al menos 30 minutos para evitar irritación esofágica. El alendronato y el ibandronato están contraindicados en pacientes con estenosis esofágica o acalasia. El ácido zoledrónico, por su vía intravenosa, evita los problemas gastrointestinales; adicionalmente, en un ensayo en mujeres tratadas tras fractura de cadera, se asoció a una reducción del 28 % en la mortalidad. Una respuesta de fase aguda (fiebre, mialgias, cefalea) ocurre en aproximadamente el 25 % de los pacientes sin exposición previa a bisfosfonatos y puede mitigarse con dexametasona preventiva.
Efectos adversos relevantes de los bisfosfonatos:
Denosumab: Anticuerpo monoclonal humano que bloquea al RANKL, impidiendo la formación, activación y supervivencia de osteoclastos maduros. Se administra por vía subcutánea cada 6 meses. En el ensayo pivotal en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, redujo las fracturas vertebrales en un 68 %, las de cadera en un 40 % y las no vertebrales en un 20 % a 3 años. A diferencia de los bisfosfonatos (cuya DMO alcanza una meseta tras 4 a 5 años), la DMO continúa aumentando mientras el tratamiento se mantiene; a los 10 años se documentaron incrementos del 21,7 % en columna y del 9,2 % en cadera.
Un riesgo crítico es el efecto de rebote al suspenderlo: la interrupción del denosumab provoca un aumento marcado del remodelado óseo, con pérdida rápida de DMO y riesgo elevado de fracturas vertebrales múltiples. Esto se atribuye a la maduración de precursores osteoclásticos acumulados durante el tratamiento. Para atenuar este rebote, se recomienda la transición a un bisfosfonato (preferentemente ácido zoledrónico intravenoso) cuando se decide interrumpir el denosumab. La duración requerida del bisfosfonato para eliminar el efecto de rebote no está claramente establecida y puede variar entre pacientes, por lo que la DMO debe monitorizarse.
El denosumab puede producir hipocalcemia (potencialmente severa en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada o en hemodiálisis), reacciones dérmicas y, raramente, MRONJ y fracturas femorales atípicas en incidencia similar a los bisfosfonatos.
Calcitonina: Hormona polipeptídica que suprime directamente la actividad osteoclástica por acción sobre el receptor de calcitonina. La formulación nasal (200 UI/día) produce incrementos pequeños de DMO y una reducción modesta de nuevas fracturas vertebrales, sin efecto demostrado sobre fracturas no vertebrales. No es suficientemente potente para prevenir la pérdida ósea en mujeres posmenopáusicas tempranas. La Agencia Europea de Medicamentos retiró su indicación en osteoporosis ante preocupaciones por un posible incremento en el riesgo de cáncer con el uso crónico.
Teriparatida: Fragmento aminoterminal (1-34) de la PTH, administrado por vía subcutánea en dosis de 20 μg/día. Aunque la elevación crónica de PTH (como en el hiperparatiroidismo) produce pérdida ósea cortical, su administración intermitente activa directamente la vía Wnt en los osteoblastos, estimulando de novo la formación de tejido óseo con restauración de la microarquitectura, incluyendo la conectividad trabecular y el grosor cortical. En el ensayo pivotal (mediana de 19 meses), redujo las fracturas vertebrales en un 65 % y las no vertebrales en un 53 %. Comparado directamente con risedronato en mujeres con fracturas vertebrales prevalentes, teriparatida mostró mayor reducción de fracturas vertebrales y clínicas.
Los efectos adversos son generalmente leves (dolor muscular, mareos, náuseas) y tienden a remitir con la continuación del tratamiento. El efecto anabólico de la teriparatida se atenúa cuando se administra después de antirresortivos potentes, en particular denosumab, por lo que idealmente se usa como monoterapia en pacientes sin tratamiento previo, seguida de un antirresortivo para consolidar las ganancias de DMO.
Abaloparatida: Análogo sintético del péptido relacionado con la PTH (PTHrP) que activa el receptor tipo 1 de PTH con una afinidad diferente a la teriparatida: mayor afinidad por la conformación RG y menor por la R0, lo que genera un estímulo de formación ósea similar con menor estímulo de resorción. En el ensayo ACTIVE (18 meses, 2 463 mujeres posmenopáusicas), la abaloparatida redujo fracturas vertebrales en un 86 % y fracturas no vertebrales en un 43 % frente a placebo; los incrementos de DMO en columna fueron comparables a los de teriparatida, con ganancias ligeramente superiores en cadera total. Se administra por vía subcutánea en dosis de 80 μg/día.
Romosozumab: Anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la esclerostina, lo que libera la vía Wnt de su inhibición. Su mecanismo de acción es único: incrementa simultáneamente la formación ósea y reduce la resorción, produciendo ganancias de DMO más rápidas y de mayor magnitud que los antirresortivos clásicos. Se administra por vía subcutánea (210 mg mensual).
En el ensayo FRAME, las mujeres tratadas con romosozumab durante 12 meses (seguido de denosumab) presentaron, a los 24 meses, un 75 % menos de nuevas fracturas vertebrales frente al grupo con placebo seguido de denosumab. En el ensayo ARCH, en pacientes de muy alto riesgo con fractura vertebral prevalente, romosozumab durante 12 meses seguido de alendronato resultó en un 48 % menos de riesgo de fractura vertebral a 24 meses, y reducciones significativas también en fracturas clínicas, no vertebrales y de cadera, frente a alendronate solo.
Un hallazgo de seguridad relevante del ensayo ARCH fue un mayor número de eventos cardiovasculares adversos graves (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular) durante el año de tratamiento con romosozumab frente a alendronato. En consecuencia, romosozumab está contraindicado en pacientes con antecedente reciente de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.
Para pacientes con osteoporosis de muy alto riesgo de fractura (fractura reciente en los últimos 12 a 24 meses, múltiples fracturas por fragilidad, fractura producida bajo tratamiento antirresortivo, o FRAX a 10 años > 4,5 % para cadera o > 30 % para fractura osteoporótica mayor), las guías internacionales recomiendan iniciar con agentes anabólicos (teriparatida, abaloparatida o romosozumab) para lograr ganancias rápidas de DMO y reducción de fractura, seguidos de un antirresortivo para consolidar y mantener los resultados. Cuando los anabólicos se utilizan en segunda línea, después de antirresortivos potentes (especialmente denosumab), su efecto sobre la DMO de cadera resulta atenuado.
La osteoporosis inducida por glucocorticoides (OIGG) es la forma más común de osteoporosis secundaria a medicamentos. Todo paciente que reciba glucocorticoides por más de 3 meses debe someterse a medición de DMO en columna y cadera. La estrategia preventiva incluye usar la dosis mínima eficaz, preferir vías tópicas o inhaladas cuando sea adecuado, asegurar ingesta suficiente de calcio y vitamina D, y promover el ejercicio con carga y resistencia.
Para el tratamiento farmacológico, los bisfosfonatos (alendronato, risedronato y ácido zoledrónico) tienen aprobación específica para OIGG; la teriparatida también está aprobada y demostró mayor incremento de DMO y mayor reducción de fractura vertebral que el alendronato en un ensayo comparativo directo. El denosumab mostró mayor eficacia que el risedronato en OIGG.
Los cambios de DMO deben superar aproximadamente el 3 % en columna y el 6 % en cadera para considerarse significativos en un individuo. Generalmente se recomienda repetir la DXA cada 2 años. Los marcadores bioquímicos de remodelado permiten una evaluación más temprana (3 a 6 meses tras el inicio): una disminución del 30 al 40 % o más respecto al valor basal, o valores en el rango premenopáusico bajo, es señal de respuesta adecuada.