Resumen rápido. Los hipoglucemiantes orales y no insulínicos son un conjunto heterogéneo de fármacos que reducen la glucemia en la diabetes mellitus tipo 2 actuando sobre al menos seis dianas distintas: la célula beta pancreática, el hígado, el músculo esquelético, el tejido adiposo, el intestino delgado y el túbulo renal proximal. Cada clase resuelve un aspecto diferente de la fisiopatología de la enfermedad.
Concepto base. Fármacos que normalizan la glucemia sin ser insulina, cada uno mediante un mecanismo propio sobre el circuito de regulación de la glucosa.
Mecanismo / cadena clave (secretagogos): glucosa entra a la célula beta → ↑ ATP/ADP → cierre del Canal de potasio sensible a ATP → despolarización → apertura de canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje → entrada de Ca²⁺ → exocitosis de insulina. Las sulfonilureas y las meglitinidas cierran ese canal de forma directa, sin necesitar que la glucosa esté elevada.
Puntos que suelen preguntarse. La diferencia entre sulfonilureas y meglitinidas en cuanto a duración e indicación; por qué la metformina no produce hipoglucemia; cuál es el sitio de acción del SGLT2 y por qué sus inhibidores tienen beneficio cardiovascular; la diferencia entre agonistas de GLP-1 e inhibidores de DPP-4; y por qué las tiazolidinedionas aumentan de peso y están contraindicadas en insuficiencia cardíaca.
La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad progresiva que combina resistencia periférica a la insulina con disfunción secretora de la célula beta. Esta fisiopatología doble explica por qué existen tantos tipos de hipoglucemiantes: cada clase actúa sobre un punto diferente del circuito que regula la glucemia.
Los fármacos disponibles se agrupan según su diana principal:
Comprender el mecanismo de cada clase es la base para seleccionar el fármaco apropiado para cada paciente y anticipar sus efectos adversos.
Ambos grupos comparten una diana común: el Canal de potasio sensible a ATP (canal KATP) de la célula beta pancreática. Ese canal es el guardián fisiológico de la secreción de insulina: cuando la glucosa entra a la célula beta y se metaboliza, el cociente ATP/ADP aumenta, lo que cierra el canal, despolariza la membrana y desencadena la entrada de calcio que activa la exocitosis de insulina. Los secretagogos imitan ese cierre directamente, sin necesitar que la glucosa esté elevada, lo que explica su principal riesgo: hipoglucemia independiente del nivel de glucemia.
Las sulfonilureas se fijan a la subunidad SUR1 del canal KATP y la bloquean de forma directa. Al cerrarse el canal, los iones K⁺ se acumulan dentro de la célula beta, el potencial de membrana se vuelve menos negativo, y esa despolarización abre los canales de calcio dependientes de voltaje tipo L. La entrada de Ca²⁺ activa las cinasas que disparan la exocitosis de los gránulos de insulina preformada. El resultado es un aumento de la secreción de insulina sostenido e independiente del nivel de glucosa en ese momento.
Su eficacia se concentra en el control de la glucemia basal, aunque los de acción más corta también reducen los picos posprandiales. Requieren función residual de células beta para ser eficaces: no funcionan en pacientes con insulinopenia total. Los fármacos de segunda generación (glibenclamida, glipizida, glimepirida, gliclazida) son 100 a 200 veces más potentes que los de primera generación y han desplazado en gran medida a tolbutamida y compañía en la práctica clínica.
La glibenclamida tiene una particularidad: no solo se une al receptor sino que queda retenida dentro de la célula beta, lo que prolonga su efecto biológico más allá de lo que predice su vida media plasmática corta. Por eso no se recomienda en insuficiencia hepática ni renal, ni en pacientes de edad avanzada, donde el riesgo de hipoglucemia prolongada es especialmente peligroso. La glipizida, con la vida media más corta del grupo y metabolitos completamente inactivos, es preferible en esos contextos. La glimepirida alcanza su efecto hipoglucemiante a la dosis más baja de toda la clase y se administra una sola vez al día.
Los efectos adversos más frecuentes son hipoglucemia y aumento de peso, este último porque la captación de glucosa en músculo y tejido adiposo reduce la pérdida calórica.
La repaglinida (meglitinida) y la nateglinida (derivado de D-fenilalanina) actúan sobre el mismo canal KATP, pero con un perfil farmacológico distinto: inicio rápido y duración corta. La repaglinida alcanza su concentración máxima en aproximadamente una hora y tiene una duración de acción de 4 a 7 horas; la nateglinida alcanza su pico en menos de una hora y actúa alrededor de cuatro horas en total. Esta cinética las hace idóneas para el control de la hiperglucemia posprandial: se toman justo antes de cada comida y, si la comida se omite, también debe omitirse la dosis para evitar hipoglucemia.
Las meglitinidas comparten dos sitios de unión con las sulfonilureas en el canal KATP, pero tienen además un sitio de unión propio. La repaglinida carece de estructura sulfonamida, por lo que puede emplearse en pacientes con alergia grave a las sulfonilureas. Ambos fármacos pueden usarse en insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada por su acción breve y controlable.
La metformina no estimula la secreción de insulina: su acción principal es activar la proteína cinasa activada por AMP (AMPK) en el hígado, lo que reduce la expresión de genes clave para la gluconeogénesis y la lipogénesis hepática. Al inhibir la producción hepática de glucosa, disminuye la glucemia de ayuno. En el músculo esquelético, la activación de AMPK favorece la translocación del transportador GLUT4 hacia la membrana celular, mejorando la captación periférica de glucosa.
Porque no estimula directamente la liberación de insulina sino que actúa corriente arriba de ese mecanismo, la metformina no produce hipoglucemia en monoterapia, lo que la convierte en el fármaco de primera elección para la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticada. El estudio UKPDS reportó que, en pacientes obesos con diabetes tipo 2, la metformina redujo el riesgo de enfermedad cardiovascular y microvascular.
Una consecuencia del bloqueo de la gluconeogénesis es que el hígado metaboliza menos el ácido láctico: en condiciones de hipoxia tisular o cuando la metformina se acumula por insuficiencia renal grave (FGe < 30 mL/min/1,73 m²), puede desarrollarse acidosis láctica, su complicación más grave aunque infrecuente. Con el uso prolongado también interfiere con la absorción del complejo vitamina B12-factor intrínseco en el íleon terminal, generando déficit de vitamina B12 en algunos pacientes, por lo que se recomienda vigilancia periódica, especialmente si hay neuropatía periférica o anemia macrocítica.
Los efectos adversos gastrointestinales (náuseas, diarrea, molestias abdominales) son los más comunes y afectan hasta al 20% de los pacientes; tienden a ser transitorios y mejoran al tomar la metformina con alimentos o en formulación de liberación prolongada.
Las tiazolidinedionas actúan en el interior del núcleo celular como ligandos del Receptor PPAR-γ (receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas), que pertenece a la superfamilia de receptores nucleares de esteroides y hormona tiroidea. Al unirse al PPAR-γ, el complejo fármaco-receptor regula la transcripción de genes implicados en el metabolismo lipídico y glucídico, la señalización de insulina y la diferenciación de adipocitos.
Los efectos observados incluyen aumento de la expresión de los transportadores GLUT1 y GLUT4, disminución de los niveles de ácidos grasos libres, reducción de la producción hepática de glucosa, aumento de la adiponectina y disminución de la resistina secretadas por los adipocitos, y promoción de la diferenciación de preadipocitos a adipocitos maduros. El resultado neto es una reducción de la resistencia a la insulina en músculo, tejido adiposo e hígado. Por su mecanismo nuclear, el efecto tarda días a semanas en establecerse y se concentra principalmente en el control de la glucemia basal.
Los dos fármacos disponibles son pioglitazona y rosiglitazona. La pioglitazona tiene adicionalmente actividad PPAR-α, lo que explica que reduzca los triglicéridos y eleve el HDL. La rosiglitazona eleva el colesterol total, el HDL y el LDL, sin efecto significativo sobre los triglicéridos.
Entre los efectos adversos más relevantes destacan la retención de líquidos (en torno al 3-4% en monoterapia y con mayor frecuencia en combinación con insulina), que puede precipitar Insuficiencia cardíaca; están contraindicadas en pacientes con clase funcional III y IV de la NYHA. También se asocian a pérdida de densidad mineral ósea y mayor riesgo de fracturas atípicas en mujeres, y a aumento de peso por redistribución de ácidos grasos hacia el tejido adiposo subcutáneo, además de retención de líquidos.
La acarbosa y el miglitol inhiben de forma competitiva las alfa-glucosidasas del borde en cepillo intestinal, responsables de desdoblar almidones y disacáridos en monosacáridos absorbibles. Al inhibir estas enzimas, el desdoblamiento y la absorción de la glucosa se retrasan, lo que reduce los picos de hiperglucemia posprandial sin afectar la glucemia basal de forma significativa.
Los carbohidratos que no se digieren en el intestino delgado llegan al colon, donde las bacterias los fermentan produciendo gas: de ahí los efectos adversos más comunes (flatulencia, distensión abdominal y diarrea). Con el uso continuo, la exposición crónica a carbohidratos induce la expresión de alfa-glucosidasas en el yeyuno e íleon distal, lo que tiende a reducir los síntomas con el tiempo.
En monoterapia no producen hipoglucemia, pero si se combinan con sulfonilureas o insulina el riesgo existe. En ese caso, la hipoglucemia debe tratarse con glucosa pura (dextrosa), no con sacarosa, porque la inhibición enzimática puede retardar su desdoblamiento.
Cuando la glucosa llega al intestino por vía oral, las células L del íleon y del colon secretan el GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1) y las células K del duodeno secretan el GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa). Estas hormonas, llamadas incretinas, amplifican la secreción de insulina inducida por la glucosa: el mismo nivel de glucemia provoca una respuesta insulínica mayor cuando la glucosa se ingiere por vía oral que cuando se administra de forma intravenosa.
En la diabetes tipo 2, el efecto incretina está marcadamente reducido o ausente. El GIP parece perder buena parte de su capacidad de estimular la secreción de insulina en estos pacientes, mientras que la potencia insulinotrópica del GLP-1 se conserva en mayor medida, lo que lo convierte en diana preferida. Ambas incretinas actúan de forma glucosa-dependiente: solo potencian la secreción de insulina cuando la glucemia está elevada, y su efecto disminuye cuando la glucemia se normaliza. Esto explica el bajo riesgo de hipoglucemia de los agentes incretínicos en monoterapia.
El GLP-1 tiene además efectos adicionales: suprime la secreción de Glucagón, enlentece el vaciamiento gástrico y reduce el apetito. La enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasa 4) degrada rápidamente el GLP-1 endógeno, limitando su vida media a pocos minutos, lo que impide usar el péptido nativo como fármaco.
Para superar la degradación rápida del GLP-1 nativo, se desarrollaron análogos sintéticos resistentes a la DPP-4, con vidas medias que van desde pocas horas (exenatida de liberación inmediata) hasta aproximadamente una semana (semaglutida). Al unirse al receptor de GLP-1 con mayor durabilidad que la hormona endógena, producen:
La tirzepatida es un agonista dual GIP/GLP-1 que activa simultáneamente ambos receptores incretínicos. En ensayos clínicos ha mostrado reducciones de HbA1c y pérdida de peso mayores que los agonistas selectivos de GLP-1, atribuidas al efecto sinérgico de la coactivación de ambos receptores.
Los efectos adversos más frecuentes de los agonistas de GLP-1 son náuseas, vómitos y diarrea, más pronunciados con dosis más altas y al inicio del tratamiento. Existe un riesgo potencial de pancreatitis. No deben emplearse en personas con antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides o síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2. En cuanto a la aplicación clínica, un estudio multinacional de liraglutida en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular conocida mostró reducción del objetivo combinado de muerte cardiovascular, infarto no fatal y accidente cerebrovascular no fatal, lo que los posiciona especialmente en pacientes con alto riesgo cardiovascular.
En vez de aportar un análogo exógeno de GLP-1, los inhibidores de DPP-4 prolongan la acción del GLP-1 y el GIP endógenos al inhibir la enzima que los degrada. Al bloquear la DPP-4, los niveles de incretinas endógenas permanecen elevados más tiempo tras la ingesta, amplificando la respuesta insulínica de forma glucosa-dependiente. Su efecto es más modesto que el de los agonistas de GLP-1 porque dependen de la cantidad de incretinas que el propio organismo secreta.
Los fármacos de este grupo (sitagliptina, linagliptina, alogliptina, vildagliptina) son de administración oral, una vez al día, y tienen un perfil favorable: no producen hipoglucemia en monoterapia y no se asocian a aumento de peso significativo. Actúan tanto en el control basal como posprandial. La linagliptina tiene la ventaja de eliminarse principalmente por vía biliar, por lo que no requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal.
El efecto adverso de clase más frecuente es una mayor predisposición a infecciones del tracto respiratorio superior. Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema y cuadros cutáneos exfoliativos. En estudios poscomercialización se observó una posible asociación de saxagliptina y alogliptina con mayor riesgo de hospitalización por Insuficiencia cardíaca.
En condiciones normales, el 90% de la glucosa filtrada por el glomérulo se reabsorbe en el Túbulo contorneado proximal a través del transportador SGLT2. Los inhibidores de este transportador (dapagliflozina, empagliflozina, canagliflozina, ertugliflozina) bloquean esa reabsorción y provocan glucosuria, lo que reduce la glucemia de forma completamente independiente de la insulina: no necesitan células beta funcionales y no estimulan ninguna vía secretora.
Esta independencia de la insulina tiene consecuencias importantes: el mecanismo funciona incluso con insulinopenia relativa y no produce hipoglucemia en monoterapia. Además, la pérdida calórica asociada a la glucosa eliminada por la orina produce pérdida moderada de peso y una reducción de la presión arterial, mediadas en parte por la diuresis osmótica.
Estos fármacos han demostrado beneficios cardiovasculares y renales en ensayos clínicos de gran tamaño. La empagliflozina y la canagliflozina redujeron el objetivo compuesto cardiovascular (muerte cardiovascular, infarto no fatal, accidente cerebrovascular no fatal) en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida. La dapagliflozina redujo el riesgo de hospitalización por Insuficiencia cardíaca y de progresión de la enfermedad renal, tanto en pacientes con diabetes como sin ella. Los mecanismos que subyacen a estos beneficios no están del todo dilucidados, pero se ha propuesto que la reducción de la precarga y la poscarga cardíacas por la diuresis osmótica, junto con efectos hemodinámicos intrarrenales, desempeñan un papel relevante.
Los efectos adversos más comunes son las infecciones genitales por hongos (alrededor del 8-9% de los pacientes), favorecidas por el ambiente glucosúrico. También se han reportado casos de cetoacidosis diabética euglucémica, en particular con uso en pacientes con diabetes tipo 1 o con insulinopenia marcada, quienes pueden reducir la dosis de insulina de forma inapropiada al no tener glucemia elevada. La eficacia se reduce a medida que cae el filtrado glomerular, y no se recomiendan para control glucémico cuando el FGe es inferior a 45 mL/min/1,73 m².
Análogos de amilina (pramlintida). La amilina es una hormona peptídica co-secretada con la insulina por las células beta. A dosis farmacológicas, retrasa el vaciamiento gástrico por un mecanismo vagal, inhibe la secreción de glucagón y reduce el apetito de forma central. La pramlintida es un análogo sintético aprobado como adyuvante de la insulina en diabetes tipo 1 y tipo 2. Se administra por vía subcutánea antes de cada comida; cuando se combina con insulina de acción rápida, el riesgo de hipoglucemia es significativo.
Colesevelam. Este secuestrante de ácidos biliares tiene un efecto hipoglucemiante modesto cuyo mecanismo no está completamente dilucidado; se propone que interrumpe la circulación enterohepática y reduce la activación del receptor nuclear FXR, que tiene efectos sobre el metabolismo de la glucosa. Su reducción de HbA1c es limitada y los efectos adversos gastrointestinales (estreñimiento, flatulencia) son frecuentes.
Bromocriptina. Este agonista dopaminérgico tiene una eficacia muy modesta en la reducción de la glucemia; el mecanismo por el que lo consigue no es conocido. Su uso en diabetes es cuestionable por su escasa eficacia y sus efectos adversos (náuseas, mareos, vómitos).
El perfil mecanístico de cada clase orienta su indicación preferente:
| Clase | Fármacos principales | Mecanismo | Hipoglucemia | Peso | Uso destacado |
|---|---|---|---|---|---|
| Sulfonilureas (2.ª gen.) | Glipizida, glibenclamida, glimepirida, gliclazida | Bloqueo de canal KATP (subunidad SUR1) → ↑ insulina | Sí | Aumento | Control glucémico basal |
| Meglitinidas / derivado D-fenilalanina | Repaglinida, nateglinida | Bloqueo de canal KATP (sitio de unión distinto) → ↑ insulina posprandial | Sí (si omite comida) | Leve | Hiperglucemia posprandial |
| Biguanida | Metformina | Activación de AMPK → ↓ gluconeogénesis hepática, ↑ GLUT4 muscular | No | Neutro | Primera línea en DM2 |
| Tiazolidinedionas | Pioglitazona, rosiglitazona | Agonismo PPAR-γ → ↑ sensibilidad a la insulina en músculo, grasa e hígado | No | Aumento | Resistencia a la insulina; esteatohepatitis no alcohólica (pioglitazona) |
| Inhibidores de alfa-glucosidasa | Acarbosa, miglitol | Inhibición competitiva de alfa-glucosidasas intestinales → ↓ absorción de glucosa | No (monoterapia) | Neutro | Hiperglucemia posprandial |
| Agonistas de GLP-1 | Liraglutida, semaglutida, dulaglutida, exenatida | Agonismo en receptor GLP-1 → ↑ insulina glucosa-dependiente, ↓ glucagón, ↓ vaciamiento gástrico, ↓ apetito | No | Reducción | Obesidad, alto riesgo cardiovascular |
| Agonista dual GIP/GLP-1 | Tirzepatida | Agonismo GIP + GLP-1 → mayor control glucémico y pérdida de peso que agonistas selectivos de GLP-1 | No | Reducción marcada | DM2 con obesidad |
| Inhibidores de DPP-4 | Sitagliptina, linagliptina, alogliptina | Inhibición de DPP-4 → ↑ vida media de incretinas endógenas | No | Neutro | DM2 en ancianos o con insuficiencia renal moderada |
| Inhibidores de SGLT2 | Dapagliflozina, empagliflozina, canagliflozina, ertugliflozina | Bloqueo de SGLT2 en túbulo proximal → glucosuria independiente de insulina | No | Reducción | Insuficiencia cardíaca, enfermedad renal crónica, riesgo cardiovascular |
| Análogo de amilina | Pramlintida | Mimetismo de amilina → ↓ vaciamiento gástrico, ↓ glucagón, ↓ apetito | Con insulina | Reducción | Adyuvante de insulina en DM1 y DM2 |
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