Resumen rápido: La obesidad es una enfermedad crónica definida por el exceso de masa adiposa que afecta adversamente la salud; su prevalencia se ha triplicado en las últimas décadas como resultado de la interacción entre una predisposición genética significativa y un entorno progresivamente obesogénico.
Concepto base: Estado de exceso de tejido adiposo que altera la homeostasis metabólica, hormonal y cardiovascular a través de mecanismos que incluyen resistencia a la insulina, inflamación crónica de bajo grado y depósito ectópico de lípidos.
Cadena causal central: Ingesta calórica sostenida > gasto energético → expansión del tejido adiposo → saturación de la capacidad de almacenamiento seguro → depósito ectópico de grasa en hígado y músculo + inflamación crónica del tejido adiposo (infiltración de macrófagos, citocinas proinflamatorias) → resistencia a la insulina → dislipidemia, diabetes tipo 2, enfermedad cardiovascular.
Puntos que suelen preguntarse:
El tejido adiposo evolucionó como solución al problema de la disponibilidad intermitente de alimentos. En períodos de abundancia, el exceso calórico se convierte en triglicéridos y se almacena de forma eficiente en la gota lipídica unilocular del adipocito. Cuando la disponibilidad de alimentos es escasa, estos triglicéridos se degradan rápidamente en ácidos grasos libres y glicerol, proveyendo energía al resto del organismo. Sin embargo, en entornos con abundancia sostenida de alimentos y estilos de vida sedentarios, la ingesta crónica excede al gasto y el resultado es la obesidad, una enfermedad que se ha convertido en una de las principales causas de morbimortalidad a escala global.
La magnitud del problema es considerable. En 2017-2018, el 42,4 % de los adultos estadounidenses mayores de 20 años presentaba obesidad. A nivel mundial, la OMS estimó que en 2016 más de 1.900 millones de adultos tenían sobrepeso, de los cuales más de 650 millones eran obesos, con una cifra que prácticamente se triplicó desde 1975. Estas cifras no solo reflejan decisiones individuales: la susceptibilidad genética explica en gran medida quién desarrolla obesidad dentro de un entorno que se ha vuelto progresivamente obesogénico.
La cantidad de energía almacenada en el organismo está sujeta a regulación homeostática. El locus central de integración de estas señales es el hipotálamo, una región cerebral al menos parcialmente fuera de la barrera hematoencefálica, lo que facilita su capacidad de recibir señales hormonales y combinarlas con información sensorial, cognitiva y neural.
Señales hormonales relevantes:
La vía melanocortinérgica hipotalámica es el eje neuronal central de este control. Las neuronas que expresan POMC (pro-opiomelanocortina) en el núcleo arcuato del hipotálamo proyectan ampliamente al cerebro. Los péptidos derivados de POMC (α-MSH y β-MSH) actúan sobre el receptor de melanocortina 4 (MC4R) para reducir la ingesta y aumentar el gasto energético a través del sistema nervioso simpático. Estas neuronas son contrarrestadas por una población distinta que libera el péptido relacionado con agouti (AGRP), el neuropéptido Y (NPY) y GABA; el AGRP apaga activamente los receptores de melanocortina. La leptina estimula simultáneamente las neuronas POMC e inhibe las NPY/AGRP. La pérdida de función de un solo alelo del gen MC4R predispone fuertemente a la hiperfagia y la ganancia de peso.
La obesidad se define como un estado de exceso de masa adiposa que afecta adversamente la salud. En la práctica clínica se utiliza como medida indirecta el índice de masa corporal (IMC), calculado como peso (kg) / talla² (m²).
| Categoría | IMC (kg/m²) |
|---|---|
| Normopeso | 18,5 – 24,9 |
| Sobrepeso | 25,0 – 29,9 |
| Obesidad | ≥ 30,0 |
Limitaciones del IMC: en personas con musculatura muy desarrollada puede sobrestimar la grasa corporal. Para cualquier IMC dado, las mujeres presentan en general un porcentaje de grasa corporal mayor que los hombres. Existe evidencia creciente de que la relación entre el IMC y los desenlaces adversos difiere según el grupo étnico, con peores resultados a niveles menores de IMC en poblaciones no occidentales.
Distribución de la grasa como determinante adicional de riesgo: independientemente del grado de obesidad, una relación cintura/cadera > 0,9 en mujeres y > 1,0 en hombres se asocia con mayor riesgo de diabetes tipo 2 y dislipidemia. La grasa visceral (intraabdominal) confiere mayor riesgo cardiometabólico que la grasa subcutánea, especialmente la distribución femoroglútea característica de las mujeres.
La obesidad resulta de la interacción entre factores genéticos y ambientales. Para que se desarrolle, la ingesta de energía debe superar al gasto de forma suficientemente sostenida como para acumular un exceso importante de triglicéridos en el tejido adiposo. Incluso un desequilibrio tan pequeño como 7 kcal/día es suficiente para producir obesidad en el transcurso de años o décadas.
Los estudios en gemelos idénticos criados en familias distintas muestran que el grado de adiposidad en la vida adulta es muy similar entre los gemelos, pero no guarda correlación con la de los hermanos adoptivos. Esto sustenta firmemente el papel de la genética. Esta predisposición hereditaria parece mediar principalmente a través del control cerebral de la ingesta de alimentos: en condiciones controladas, los individuos portadores de variantes genéticas que predisponen a la obesidad tienden a comer más y a sentirse saciados más tardíamente.
Trastornos monogénicos: aunque individualmente son raros, en conjunto hasta el 20 % de los niños con obesidad grave presentan anomalías cromosómicas o mutaciones genéticas altamente penetrantes. Las mutaciones en el gen MC4R son las más frecuentes: se encuentran en el 5-6 % de los pacientes con obesidad grave de inicio temprano y en aproximadamente 1 de cada 300 individuos en la población general. Las mutaciones en los genes de la leptina, el receptor de leptina y POMC producen cuadros de hiperfagia intensa y obesidad grave desde la infancia, a menudo acompañados de otras alteraciones endocrinas.
Síndromes genéticos clásicos:
| Síndrome | Herencia | Características adicionales |
|---|---|---|
| Prader-Willi | Autosómica dominante | Hipotonía, retraso del desarrollo, baja estatura, hipogonadismo hipogonadotrópico |
| Bardet-Biedl | Autosómica recesiva | Polidactilia, distrofia retiniana, retraso del desarrollo, hipogonadismo, anomalías renales |
| Albright (pseudohipoparatiroidismo) | Autosómica dominante | Baja estatura (en algunos), defectos esqueléticos, resistencia hormonal (transmisión materna) |
| Cohen | Autosómica recesiva | Dismorfismo facial, microcefalia, hipotonía, retinopatía |
| Alström | Autosómica recesiva | Distrofia cono-bastón progresiva, hipoacusia, diabetes tipo 2 precoz, miocardiopatía dilatada |
Los factores genéticos no pueden explicar el aumento marcado de la prevalencia de obesidad en las últimas décadas. El entorno se ha vuelto crecientemente obesogénico: alimentos de alta densidad calórica disponibles de forma ubicua y continua, porciones crecientes, reducción de la actividad física en el trabajo y la vida doméstica por mecanización, y control artificial de la temperatura que reduce el gasto energético en termorregulación. A esto se suman factores como la exposición a macropatrones dietéticos (mayor contenido de carbohidratos refinados y bebidas azucaradas) y posiblemente exposiciones tempranas en la vida intrauterina o posnatal que podrían influir en la predisposición metabólica a través de mecanismos epigenéticos.
| Causa | Mecanismo / Datos orientadores |
|---|---|
| Hipotiroidismo | Reducción del metabolismo basal; medir TSH en todo paciente con obesidad |
| Síndrome de Cushing | Hipercortisolismo endógeno; orientan la distribución centrípeta, estrías lívidas, miopatía, equimosis espontáneas |
| Insulinoma | Hiperfagia secundaria a la necesidad de evitar hipoglucemias frecuentes |
| Daño hipotalámico | Tumores (craneofaringioma), masas inflamatorias o traumatismo craneal; suele asociarse a disfunción hipofisaria |
El exceso calórico crónico se almacena como triglicéridos en la gota lipídica unilocular de los adipocitos; esta es una forma de almacenamiento más eficiente que el glucógeno, pues no requiere agua acompañante y genera más del doble de energía por gramo al metabolizarse. Durante la ganancia de peso, los adipocitos aumentan su contenido lipídico (hipertrofia) y en cierta medida se generan nuevos adipocitos. Sin embargo, la capacidad de expansión no es ilimitada: cuando el tejido adiposo comienza a saturarse, el exceso calórico se redirige a tejidos no diseñados para almacenar grasa, un fenómeno denominado depósito ectópico de lípidos.
La expansión del tejido adiposo en la obesidad se acompaña de hipoxia relativa de los adipocitos (que alcanzan el límite difusional del oxígeno durante el crecimiento), muerte celular de adipocitos, y una respuesta inflamatoria coordinada que involucra células endoteliales, células inmunes y preadipocitos. Estas características hacen que la expansión adiposa en obesidad se asemeje en ciertos aspectos al crecimiento tumoral.
Uno de los primeros cambios bioquímicos que aparece con el desarrollo de la obesidad es la necesidad de concentraciones circulantes más elevadas de insulina para mantener la homeostasis de la glucosa: la resistencia a la insulina. Este estado empeora con mayor grado de obesidad y es más prominente cuando la grasa se distribuye centralmente.
Se han propuesto dos mecanismos principales:
Hipótesis inflamatoria: en el tejido adiposo de personas con obesidad aumenta la infiltración de macrófagos, que se acumulan principalmente alrededor de adipocitos muertos o en proceso de muerte. Estos macrófagos adoptan un fenotipo proinflamatorio (M1) y secretan citocinas proinflamatorias (como el factor de necrosis tumoral α e interleucina 6) que, por vías paracrinas o endocrinas, pueden interferir con la señalización de la insulina en el músculo y el hígado. Los macrófagos pueden constituir hasta el 40 % de las células del tejido adiposo en la obesidad severa.
Hipótesis del depósito ectópico: conforme los depósitos adiposos se saturan, son menos capaces de incorporar el exceso calórico, que termina almacenándose como lípido ectópico en hígado y músculo esquelético, tejidos que no están diseñados para ese fin. La evidencia disponible en humanos —tanto de estudios genéticos como farmacológicos— es más sólida para este mecanismo que para el inflamatorio. Un ejemplo paradigmático son las personas con lipodistrofia (ausencia congénita de tejido adiposo), quienes desarrollan precozmente versiones graves de todas las complicaciones metabólicas de la obesidad al carecer de un depósito seguro para el exceso energético.
La leptina suprime la ingesta y sus niveles aumentan conforme se expanden los depósitos de grasa. Sin embargo, la respuesta a la elevación de la leptina por encima del nivel habitual es menos pronunciada que la respuesta a su descenso: este fenómeno se denomina resistencia a la leptina. Evolutivamente, la leptina parece proteger con mayor fuerza contra la pérdida de grasa que contra su acumulación. Incluso en personas con resistencia a la leptina, algún efecto de la hormona persiste; de lo contrario, la hiperfagia sería tan intensa como en la deficiencia congénita de leptina.
La distribución de la grasa corporal tiene consecuencias metabólicas relevantes. Las mujeres tienden a acumular grasa en tejido subcutáneo (glúteos, muslos, brazos), mientras que los hombres son más propensos al depósito intraabdominal y subcutáneo truncal. La grasa visceral se asocia con mayor producción de ácidos grasos libres, síntesis hepática aumentada de VLDL, partículas de LDL pequeñas y densas, niveles reducidos de HDL, y mayor producción de citocinas proinflamatorias. En contraste, la grasa subcutánea femoroglútea parece actuar como reservorio lipídico relativamente benigno.
El diagnóstico de obesidad se establece con IMC ≥ 30 kg/m². La evaluación clínica debe incluir:
Las personas con obesidad presentan mayor morbimortalidad por enfermedad vascular aterotrombotica, incluyendo cardiopatía isquémica y accidente cerebrovascular isquémico, mediada por mayor prevalencia de hipertensión arterial, dislipidemia y resistencia a la insulina. Independientemente de la enfermedad arterial oclusiva, la obesidad también incrementa el riesgo de insuficiencia cardíaca (caracterizada predominantemente por disfunción diastólica) y de fibrilación auricular.
La disnea de esfuerzo es frecuente, relacionada con el aumento del trabajo necesario para mover una masa corporal mayor y con el efecto de la presión sobre el diafragma y la pared torácica. La apnea del sueño es muy prevalente, favorecida por la hipertrofia de partes blandas de la vía aérea superior y por depósitos adiposos peritraqueales, aunque también puede contribuir la hipoventilación nocturna central.
En mujeres, la hiperinsulinemia secundaria a la resistencia a la insulina predispone al desarrollo de ovarios poliquísticos, con menstruaciones irregulares, infertilidad anovulatoria e hirsutismo por hiperandrogenismo. En hombres, la obesidad se asocia con mayor frecuencia a hipogonadismo central, con testosterona baja y niveles de LH y FSH que no se elevan apropiadamente para compensar el déficit androgénico.
La esofagitis por reflujo es la complicación gastrointestinal más frecuente, particularmente en quienes tienen alta presión intraabdominal. Los cálculos biliares también son más comunes en personas con obesidad, con mayor riesgo de cólico biliar, colecistitis, pancreatitis y cáncer de vesícula.
La artrosis de rodilla y la gota son las dos condiciones reumatológicas más claramente asociadas con la obesidad.
La obesidad es un factor de riesgo para varios cánceres frecuentes. Se ha calculado que por cada aumento de 5 kg/m² en el IMC, la mortalidad por cáncer aumenta un 10 %. Los efectos más importantes se observan sobre el cáncer colorrectal, renal, pancreático, el adenocarcinoma de esófago y, en mujeres, el carcinoma endometrial.
Los pliegues cutáneos pueden generar irritación mecánica e infecciones por hongos. La acantosis nigricans (hiperpigmentación aterciopelada de axilas, ingles y nuca) se asocia a la hiperinsulinemia. La hidradenitis supurativa es una enfermedad cutánea potencialmente incapacitante, fuertemente asociada a la obesidad.
Modificación de la dieta: las dietas hipocalóricas balanceadas producen pérdida de peso clínicamente significativa independientemente de la proporción de macronutrientes que enfaticen. Las dietas ricas en proteínas y bajas en carbohidratos producen pérdida de peso más rápida a corto plazo, posiblemente porque las proteínas estimulan en mayor medida las hormonas gastrointestinales supresoras del apetito; sin embargo, la evidencia a largo plazo es menos concluyente.
Actividad física: el ejercicio aeróbico es el modo óptimo para reducir la masa grasa, mientras que los programas que incluyen entrenamiento de resistencia son necesarios para aumentar la masa magra en personas con sobrepeso u obesidad.
Terapia cognitivo-conductual: aborda directamente los comportamientos que requieren modificación para lograr la pérdida de peso y su mantenimiento.
El objetivo es ayudar a mantener la adherencia y mejorar los riesgos relacionados con la obesidad. Entre los fármacos en desarrollo o aprobados para síndromes genéticos específicos, setmelanotide, un agonista del MC4R, ha demostrado eficacia en ensayos clínicos fase 2/3 en niños con deficiencia genética de POMC, PCSK1 y receptor de leptina. También se explora en otros síndromes genéticos de obesidad que afectan la vía melanocortinérgica.
El GLP-1 tiene relevancia en el manejo de la obesidad a través de sus efectos sobre la saciedad hipotalámica; los análogos de GLP-1 representan una clase de fármacos activos en este contexto (ver Hipoglucemiantes orales y no insulínicos).
La cirugía es el tratamiento más eficaz para la obesidad grave en términos de pérdida de peso sostenida a largo plazo. El diagnóstico genético puede orientar la toma de decisiones sobre el riesgo-beneficio en pacientes con síndromes genéticos de obesidad.