Resumen rápido: Las dislipidemias son alteraciones del metabolismo de las lipoproteínas que producen elevaciones o descensos patológicos de colesterol, triglicéridos o ambos en plasma. Su consecuencia clínica más relevante es la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA); la hipertrigliceridemia severa también puede precipitar pancreatitis aguda.
Concepto base: Una dislipidemia surge cuando alguno de los nodos que regulan la producción, el procesamiento intravascular o el aclaramiento de lipoproteínas funciona de forma deficiente, ya sea por causa genética (primaria) o por factores adquiridos (secundaria).
Cadena clave (hipercolesterolemia): Mutación en LDLR / dieta alta en grasas saturadas → ↓ actividad del receptor de LDL hepático → ↓ aclaramiento de LDL circulante → ↑ LDL-C plasmático → depósito subendotelial → placa aterosclerótica → ECVA prematura
Cadena clave (hipertrigliceridemia severa): ↓ actividad de LPL (genética u obesidad/insulinorresistencia) → acumulación de quilomicrones y VLDL → TG >500 mg/dL → riesgo de pancreatitis aguda
Puntos que suelen preguntarse:
Las lipoproteínas son complejos de lípidos y proteínas que cumplen una función logística esencial: transportar colesterol, triglicéridos (TG) y vitaminas liposolubles desde el intestino hacia los tejidos periféricos y el hígado, redistribuir los lípidos hepáticos hacia la periferia durante el ayuno y facilitar el retorno del colesterol desde los tejidos periféricos al hígado para su excreción biliar. Cuando alguna de estas vías se altera, el resultado es la acumulación o depleción patológica de determinadas clases de lipoproteínas en la circulación, configurando las dislipidemias.
Estas alteraciones pueden ser primarias, con una base predominantemente genética, o secundarias a enfermedades sistémicas, fármacos o factores ambientales. La mayoría de los pacientes presenta una combinación de predisposición poligénica amplificada por factores adquiridos. El conocimiento de los síndromes monogénicos ha sido fundamental para comprender la fisiología de cada vía de transporte lipídico y para el desarrollo de dianas terapéuticas. La relevancia clínica de identificar y tratar las dislipidemias radica en que la intervención oportuna reduce de forma sustancial el riesgo de eventos cardiovasculares mayores.
Cada partícula lipoproteica tiene un núcleo hidrofóbico formado por TG y ésteres de colesterol, rodeado por una cubierta hidrofílica de fosfolípidos, colesterol libre y proteínas denominadas apolipoproteínas. La densidad de una partícula es inversamente proporcional a su contenido lipídico: los quilomicrones, más ricos en lípidos, son los menos densos; las HDL, con menor contenido lipídico, son las más densas.
Las apolipoproteínas no son simples andamiajes estructurales: activan enzimas clave en el metabolismo lipídico, sirven de ligandos para receptores celulares y regulan el intercambio de lípidos entre partículas. La apoB es la proteína estructural de todas las lipoproteínas aterogénicas. En el enterocito, la edición postranscripcional del ARNm del gen APOB genera la apoB-48, propia de los quilomicrones; en el hepatocito, el mismo gen produce la apoB-100 de longitud completa, presente en las VLDL, IDL y LDL. Esta distinción tiene consecuencias fisiopatológicas: la apoB-48 carece del dominio de unión al receptor de LDL, de modo que los remanentes de quilomicrones dependen de la apoE para su aclaramiento hepático.
| Clase | Apolipoproteína estructural | Lípido predominante | Función principal |
|---|---|---|---|
| Quilomicrones | ApoB-48 | TG (>80%) | Transporte de lípidos dietéticos desde el intestino |
| VLDL | ApoB-100 | TG (predominio) | Transporte de lípidos hepáticos hacia la periferia |
| IDL | ApoB-100, ApoE | TG y colesterol en proporciones similares | Intermediario VLDL → LDL |
| LDL | ApoB-100 | Ésteres de colesterol | Entrega de colesterol a tejidos; aclaramiento hepático vía receptor de LDL |
| HDL | ApoA-I | Ésteres de colesterol (núcleo maduro) | Transporte reverso de colesterol hacia el hígado |
Los lípidos de la dieta, tras su hidrólisis en la luz intestinal y su absorción en el duodeno proximal, se reestifican en el enterocito y se ensamblan con apoB-48 para formar quilomicrones nacientes. Estos pasan a la linfa intestinal y acceden a la circulación sistémica a través del conducto torácico. En los capilares del tejido adiposo, el corazón y el músculo esquelético, la lipoproteína lipasa (LPL) ancla a la superficie endotelial mediante la proteína GPIHBP1 e hidroliza los TG de los quilomicrones. La apoC-II actúa como cofactor obligado de la LPL, y la apoA-V facilita su actividad; ambas son transferidas al quilomicrón desde las HDL en el período posprandial.
A medida que el núcleo de TG se hidroliza, el quilomicrón se contrae y sus componentes de superficie migran hacia las HDL, generando los remanentes de quilomicrones. Estos son captados rápidamente por el hígado mediante un proceso que depende de la apoE como ligando para los receptores hepáticos.
Durante el ayuno, el hígado sintetiza TG a partir de ácidos grasos libres provenientes de la lipólisis del tejido adiposo o de la lipogénesis de novo, y los empaqueta con apoB-100 para secretar VLDL. En la circulación, la LPL hidroliza los TG de las VLDL, generando primero IDL, con proporciones similares de TG y colesterol. Aproximadamente el 40-60% de las IDL es captado por el hígado mediante receptores dependientes de apoE; el resto es remodelado por la lipasa hepática para generar LDL, partículas en las que casi todas las apolipoproteínas excepto la apoB-100 han sido transferidas a otras lipoproteínas.
El aclaramiento de LDL ocurre principalmente por endocitosis mediada por el receptor de LDL hepático, que reconoce el dominio de unión al receptor presente en la apoB-100. La PCSK9 actúa como regulador negativo de este proceso: una vez unida al receptor de LDL en la superficie del hepatocito, dirige el complejo receptor-ligando hacia la degradación lisosomal en lugar de permitir su reciclado hacia la superficie, reduciendo así el número de receptores disponibles.
Las partículas de LDL pequeñas y densas, producto de un procesamiento lipolítico más intenso, se consideran especialmente aterogénicas. La lipoproteína(a) [Lp(a)], estructuralmente similar a la LDL pero con la apolipoproteína adicional apo(a) unida mediante un puente disulfuro a la apoB-100, está establecida como factor causal de ECVA y estenosis aórtica, independiente del LDL-C.
Solo los hepatocitos y los enterocitos pueden excretar colesterol del organismo de forma efectiva. Las HDL median el transporte reverso: la apoA-I recién secretada recluta colesterol libre y fosfolípidos de células periféricas mediante el transportador ABCA1, formando HDL discoidales nacientes. En el plasma, la lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT), activada por la apoA-I, esterifica el colesterol libre en el interior de la partícula, generando HDL maduras de morfología esférica.
El colesterol de las HDL llega al hígado por dos vías: captación selectiva por el receptor SR-B1 (con reciclado de la partícula) o transferencia de ésteres de colesterol a lipoproteínas con apoB mediante la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP), a cambio de TG. El colesterol hepático recuperado por estas vías se excreta hacia la bilis directamente o tras conversión a ácidos biliares.
Las dislipidemias se clasifican según el patrón lipídico predominante y sus implicaciones clínicas:
| Fenotipo | Alteración lipídica | Causa primaria prototípica | Riesgo principal |
|---|---|---|---|
| Hipertrigliceridemia severa | TG >500 mg/dL | Síndrome de quilomicronemia familiar (FCS) | Pancreatitis aguda |
| Hipertrigliceridemia moderada | TG 150-500 mg/dL | Poligénica + factores secundarios | Riesgo cardiovascular residual |
| Hipercolesterolemia | LDL-C >190 mg/dL | Hipercolesterolemia familiar (FH) | ECVA prematura |
| Hiperlipidemia mixta | ↑TG y ↑LDL-C | Hiperlipidemia combinada familiar (FCHL) | ECVA prematura |
| Disbetalipoproteinemia | ↑ Remanentes (IDL y remanentes de quilomicrones) | Disbetalipoproteinemia familiar (FDBL) | ECVA y vasculopatía periférica |
| HDL-C bajo | HDL-C <40 mg/dL (♂) / <50 mg/dL (♀) | Poligénica ± factores secundarios | Biomarcador de riesgo cardiovascular |
Las dislipidemias monogénicas son las mejor caracterizadas. Las más relevantes por su prevalencia o por su presentación clínica son:
Hipercolesterolemia familiar (FH). Trastorno autosómico dominante con una frecuencia en heterocigotos de aproximadamente 1 en 250 individuos, lo que la convierte en una de las enfermedades monogénicas más prevalentes en humanos. Las mutaciones de pérdida de función en el gen LDLR son la causa más frecuente; también pueden causarla mutaciones en el dominio de unión al receptor de APOB (hipercolesterolemia familiar con apoB defectuosa) y mutaciones de ganancia de función en PCSK9. Los heterocigotos presentan LDL-C típicamente >190 mg/dL; los homocigotos o dobles heterocigotos (FH homocigótica), entre 400 y >1000 mg/dL.
Síndrome de quilomicronemia familiar (FCS). Deficiencia bialélica de LPL o de sus cofactores y proteínas accesorias (apoC-II, apoA-V, GPIHBP1, LMF1). La incapacidad de hidrolizar los TG de los quilomicrones y las VLDL lleva a TG en ayunas habitualmente >1000 mg/dL. Frecuencia estimada de 1 en 200.000-300.000.
Hiperlipidemia combinada familiar (FCHL). Prevalencia de aproximadamente 1 en 100-200 personas. Su rasgo fisiopatológico central es la sobreproducción hepática de VLDL y apoB. Los miembros afectados de una misma familia pueden presentar fenotipos distintos (LDL-C elevado, TG elevados o ambos), que pueden variar en el tiempo según dieta, peso e insulinosensibilidad.
Disbetalipoproteinemia familiar (FDBL). Trastorno recesivo causado por homocigosidad para el alelo APOE2, que presenta menor afinidad por el receptor de LDL, produciendo acumulación de remanentes de quilomicrones e IDL. La homocigosidad para apoE2 tiene una frecuencia de aproximadamente 0,5% en la población general, pero solo una pequeña minoría desarrolla hiperlipidemia franca; habitualmente se requiere un factor precipitante secundario. La prevalencia del fenotipo completo es de aproximadamente 1 en 10.000.
Lipodistrofia parcial familiar (FPLD). Causa monogénica subestimada de hipertrigliceridemia severa, con herencia dominante y múltiples genes implicados (LMNA, PPARG, PLIN1, entre otros). Se caracteriza por pérdida de grasa subcutánea en extremidades, aumento de grasa visceral, insulinorresistencia severa y riesgo sustancialmente elevado de ECVA.
La mayoría de los pacientes con dislipidemia tiene etiología multifactorial: predisposición poligénica amplificada por uno o más factores adquiridos. La siguiente tabla resume los más relevantes:
| Causa secundaria | TG | LDL-C | HDL-C |
|---|---|---|---|
| Obesidad / insulinorresistencia / DM tipo 2 | ↑↑ | ↑ (variable) | ↓ |
| Dieta alta en carbohidratos simples | ↑ | — | — |
| Dieta alta en grasas saturadas y trans | — | ↑ | — |
| Alcohol | ↑ | — | ↑ |
| Hipotiroidismo | ↑ | ↑↑ | — |
| Síndrome nefrótico | ↑ | ↑ | — |
| Colestasis | — | ↑↑ | — |
| Enfermedad renal crónica | ↑ | — | ↓ |
| Síndrome de Cushing | ↑ | ↑ | — |
| Betabloqueadores | ↑ | — | ↓ |
| Glucocorticoides / ciclosporina / sirolimus | ↑ | ↑ | — |
| Estrógenos / isotretinoína / bexaroteno | ↑ | — | — |
| Esteroides anabólicos / testosterona | — | — | ↓↓ |
| Sedentarismo / tabaquismo | — | — | ↓ |
El hipotiroidismo merece atención particular como causa secundaria de hipercolesterolemia: la hormona tiroidea normalmente aumenta la expresión del receptor de LDL hepático, por lo que su deficiencia reduce el aclaramiento de LDL. Ante un LDL-C elevado de causa no identificada o con un ascenso inexplicado, debe medirse la TSH antes de atribuir la hipercolesterolemia a un trastorno lipídico primario.
El denominador común de toda hipertrigliceridemia es la acumulación de lipoproteínas ricas en TG (quilomicrones, VLDL) y sus remanentes, por sobreproducción hepática de VLDL, deterioro del procesamiento intravascular (fundamentalmente reducción de la actividad de la LPL) o ambos mecanismos simultáneos.
En la obesidad e insulinorresistencia, el mecanismo más frecuente en la práctica clínica, el tejido adiposo expandido y resistente a la insulina libera un exceso de ácidos grasos libres hacia el hígado, que los reesterifica en TG y los empaqueta en VLDL para su secreción. A esto se suma que la insulinorresistencia reduce la transcripción de LPL en músculo esquelético y tejido adiposo, mientras que el hígado incrementa la producción de apoC-III, un inhibidor fisiológico de la LPL. El resultado es un doble golpe: mayor producción de VLDL y menor aclaramiento de lipoproteínas ricas en TG. Este patrón se acompaña casi invariablemente de HDL-C bajo, porque la lipolisis reducida de las lipoproteínas ricas en TG disminuye la transferencia de componentes de superficie a las HDL, sustrato necesario para su biogénesis. El conjunto de obesidad central, insulinorresistencia, Hipertensión arterial, hipertrigliceridemia y HDL-C bajo se ha denominado síndrome metabólico.
En la diabetes tipo 2, estos mecanismos se potencian incluso con un relativo buen control glucémico. La insulina normalmente suprime la producción hepática de VLDL y activa la LPL; su acción deficiente en ambos niveles sostiene la hipertrigliceridemia. En las formas monogénicas de FCS, la LPL está directa o funcionalmente ausente y los quilomicrones no pueden procesarse con normalidad, lo que lleva a TG en ayunas que habitualmente superan los 1000 mg/dL.
La evidencia epidemiológica y genética apoya una asociación causal entre las lipoproteínas ricas en TG y sus remanentes y el riesgo de ECVA, con independencia del LDL-C. Los remanentes de quilomicrones e IDL son partículas enriquecidas en colesterol que pueden penetrar la íntima arterial, donde son captadas por macrófagos, contribuyen a la formación de células espumosas y estimulan la coagulación y vías proinflamatorias locales.
El LDL-C elevado refleja fundamentalmente una disminución en la capacidad del receptor de LDL hepático para captar y degradar las partículas de LDL circulantes. Cuando la expresión o actividad de este receptor se reduce (mutaciones en LDLR, dieta alta en grasas saturadas, hipotiroidismo, colestasis), las LDL se acumulan en plasma hasta alcanzar un nuevo equilibrio entre producción y aclaramiento residual.
Las partículas de LDL, especialmente las pequeñas y densas, se depositan en el espacio subendotelial, donde son modificadas y captadas por receptores scavenger de los macrófagos. Este proceso desencadena la secuencia de formación de la placa aterosclerótica: células espumosas, inflamación local, proliferación y migración de células musculares lisas, depósito de colágeno y formación de un núcleo necrótico. Una placa con casquete fibroso delgado puede fisurarse y precipitar un evento cardiovascular agudo.
La Lp(a) comparte la estructura lipídica del LDL pero lleva adicionalmente la apo(a), que confiere propiedades únicas. Su concentración está determinada casi en su totalidad por factores genéticos y es prácticamente insensible a los cambios de estilo de vida; representa por tanto un factor de riesgo cardiovascular independiente, causal y no modificable con las intervenciones habituales.
La FCHL se caracteriza por sobreproducción hepática de VLDL y apoB. Esto genera un exceso de partículas que inundan la vía de aclaramiento; el fenotipo resultante puede ser predominantemente hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia o ambas, con un denominador común de partículas LDL pequeñas y densas y apoB plasmática elevada de forma desproporcionada respecto al LDL-C. Aproximadamente el 20% de los pacientes que desarrollan enfermedad coronaria antes de los 60 años tiene este fenotipo.
En la FDBL, la menor afinidad de la apoE2 por los receptores hepáticos enlentece el aclaramiento de remanentes de quilomicrones e IDL. El colesterol y los TG se elevan en proporciones similares, a diferencia de otras dislipidemias en las que predomina uno de los dos, y el HDL-C suele ser normal.
El HDL-C bajo refleja en la mayoría de los casos un aclaramiento acelerado de las partículas de HDL y su apoA-I. Está estrechamente ligado a la hipertrigliceridemia (que reduce la biogénesis de HDL al disminuir la lipolisis de lipoproteínas ricas en TG), a la obesidad, a la insulinorresistencia y a la inflamación sistémica. Aunque el HDL-C bajo es un marcador de riesgo cardiovascular robusto, los ensayos clínicos con fármacos que elevan farmacológicamente el HDL-C no han demostrado reducción de eventos; por tanto, ya no se considera un blanco terapéutico directo, sino una señal que debe motivar la búsqueda de causas tratables subyacentes.
La mayoría de las dislipidemias son asintomáticas durante años. Las manifestaciones clínicas, cuando aparecen, corresponden a dos vías principales:
Depósito tisular de lípidos:
Complicaciones vasculares y metabólicas:
El tamizaje se realiza con un perfil lipídico en ayunas. Los laboratorios miden el colesterol total y los TG de forma enzimática; tras precipitar las lipoproteínas con apoB, determinan el HDL-C en el sobrenadante. El LDL-C se estima con la fórmula de Friedewald:
LDL-C = colesterol total − (TG/5) − HDL-C
Esta fórmula es válida con muestras en ayunas y TG <200 mg/dL; no puede aplicarse si los TG superan los 400 mg/dL. El colesterol no-HDL (colesterol total menos HDL-C) incorpora el colesterol de todas las lipoproteínas aterogénicas, incluidas VLDL e IDL, y ofrece información adicional en pacientes con hipertrigliceridemia. La medición de apoB plasmática, que refleja el número total de partículas aterogénicas circulantes (cada partícula contiene exactamente una molécula de apoB), puede identificar pacientes con riesgo elevado que presentan un LDL-C aparentemente normal, particularmente en presencia de TG elevados, obesidad o diabetes.
Pasos diagnósticos prácticos:
La evaluación del riesgo cardiovascular global (mediante calculadoras de riesgo a 10 años, apoB, Lp(a) y, en pacientes de edad apropiada, la puntuación de calcio coronario) guía la decisión de inicio y la intensidad del tratamiento farmacológico.
La modificación del estilo de vida es el punto de partida en cualquier dislipidemia y, en la hipertrigliceridemia moderada sin riesgo cardiovascular elevado, puede ser el único tratamiento necesario.
Estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) son la primera línea universal.
Inhiben la síntesis hepática de colesterol, generando una respuesta compensatoria de aumento de la expresión del receptor de LDL y mayor aclaramiento de LDL circulante. Reducen el LDL-C entre un 30 y un 55% según el fármaco y la dosis; una vez iniciado el tratamiento, duplicar la dosis añade solo un ~6% adicional de reducción (denominada "regla del 6%"). En pacientes con ECVA establecida se recomienda terapia de alta intensidad siempre que el LDL-C permanezca por encima de 70 mg/dL. El efecto adverso más frecuente es la mialgia, que ocurre en el 3-5% de los pacientes; la miopatía grave y la rabdomiólisis son raras. El riesgo de miopatía aumenta con la coadministración de ciertos macrólidos, antifúngicos, inmunosupresores y fibratos. Los ensayos clínicos han detectado un ligero exceso de diabetes tipo 2, aunque el beneficio cardiovascular supera con creces este riesgo.
Ezetimiba bloquea el transportador intestinal NPC1L1, reduciendo la absorción de colesterol biliar y dietético. Disminuye el LDL-C en aproximadamente un 18% en monoterapia; en combinación con estatinas, el efecto es aditivo, y esta asociación ha demostrado reducir eventos cardiovasculares mayores respecto a la estatina en monoterapia. Se considera la segunda opción habitual a añadir a la estatina cuando no se alcanza el objetivo de LDL-C.
Inhibidores de PCSK9 representan la siguiente opción de escalamiento.
Los anticuerpos monoclonales (evolocumab, alirocumab) secuestran la PCSK9 circulante, impidiendo que dirija al receptor de LDL hacia la degradación lisosomal; el resultado es una reducción del LDL-C de aproximadamente el 60%. También reducen modestamente los niveles de Lp(a). Ambos anticuerpos han demostrado reducir eventos cardiovasculares mayores en pacientes con ECVA en tratamiento con estatinas. El inclisirán es un ARN de interferencia pequeño (siRNA) que silencia la síntesis de PCSK9 en el hígado; se administra subcutáneamente cada 6 meses con una reducción del LDL-C de ~60%.
Ácido bempedoico inhibe la ATP citrato liasa (ACL), bloqueando la síntesis hepática de colesterol por un mecanismo distinto al de las estatinas. Es un profármaco que requiere activación por una enzima ausente en el músculo esquelético, lo que se asocia a menor incidencia de mialgias; ha demostrado ser útil en pacientes con intolerancia a estatinas.
Secuestrantes de ácidos biliares se unen a los ácidos biliares en la luz intestinal, promoviendo la conversión hepática de colesterol en nuevos ácidos biliares y aumentando la expresión del receptor de LDL. Dado que pueden elevar los TG, están contraindicados en hipertrigliceridemia significativa. Son la opción de elección en niños y en mujeres embarazadas o en lactancia por no absorberse sistémicamente, pero en otros contextos ocupan el cuarto o quinto lugar en el escalamiento terapéutico.
Fármacos especializados para FH homocigótica (HoFH): lomitapida (inhibidor de la proteína de transferencia microsomal de TG, reduce la producción hepática de VLDL), mipomersen (oligonucleótido antisentido contra apoB) y evinacumab (anticuerpo anti-ANGPTL3) están aprobados específicamente para HoFH. En pacientes con hipercolesterolemia severa refractaria al tratamiento farmacológico óptimo, la aféresis de LDL ofrece una opción no farmacológica para el aclaramiento físico de las partículas de LDL.
En pacientes con TG >500 mg/dL persistentes pese a las medidas de estilo de vida, el objetivo terapéutico es prevenir la pancreatitis aguda.
Fibratos son agonistas del receptor PPARα. Estimulan la actividad de la LPL (mejorando la hidrólisis de TG), reducen la síntesis de apoC-III (facilitando el aclaramiento de remanentes) y promueven la β-oxidación hepática de ácidos grasos. Reducen los TG aproximadamente un 30%. Pueden causar miopatía, especialmente en combinación con estatinas; el gemfibrozilo potencia este riesgo más que el fenofibrato. Los fibratos potencian el efecto anticoagulante de la Warfarina.
Ácidos grasos omega-3 (EPA y DHA), a dosis de 3-4 g/d, reducen los TG en un ~30%, principalmente mediante reducción de la producción hepática de VLDL-TG. El icosapent etil (EPA puro) ha demostrado reducir eventos cardiovasculares en pacientes con hipertrigliceridemia. Son bien tolerados; el efecto adverso principal es la dispepsia.
En pacientes con hipertrigliceridemia severa y riesgo cardiovascular elevado, las estatinas también deben añadirse para reducir el riesgo de ECVA.