Resumen rápido. La insulina es la principal hormona anabólica del organismo: promueve el almacenamiento de glucosa, lípidos y proteínas en hígado, músculo y tejido adiposo, y su deficiencia absoluta o la resistencia a su acción en los tejidos diana constituye la base fisiopatológica de la diabetes mellitus. Las distintas preparaciones disponibles reproducen o prolongan su perfil fisiológico para cubrir las necesidades basales y prandiales del paciente.
Concepto base. Hormona peptídica secretada por las células β del páncreas en respuesta a la glucosa, que actúa a través de un receptor con actividad tirosina-cinasa para promover la captación celular de glucosa y los procesos anabólicos.
Cadena de secreción (célula β). Glucosa → GLUT2 → ↑ATP → cierre de canales de K⁺ sensibles a ATP → despolarización → apertura de canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje → ↑Ca²⁺ intracelular → exocitosis de gránulos de insulina.
Cadena de acción (receptor). Insulina → receptor α₂β₂ (tirosina-cinasa) → autofosforilación → fosforilación de sustratos del receptor de insulina (IRS) → activación de PI-3K → translocación de GLUT4 → ↑captación de glucosa en músculo y tejido adiposo.
Puntos que suelen preguntarse. La secuencia de la célula β (GLUT2/ATP/K-ATP/Ca²⁺); la diferencia entre insulina regular y los análogos de acción rápida; qué hace que glargina tenga perfil plano sin pico; cómo se clasifican las preparaciones por duración de acción; y cuáles señales estimulan o inhiben la secreción de insulina.
La insulina ocupa un lugar central en la regulación del metabolismo: cada vez que la glucosa sanguínea sube tras una comida, el páncreas libera insulina, que instruye al hígado, el músculo y el tejido adiposo para captar y almacenar esa energía. Cuando esta señal falta o los tejidos no responden a ella, la glucosa se acumula en sangre y, a lo largo del tiempo, se produce daño en órganos como los ojos, los riñones, los nervios, el corazón y los vasos sanguíneos. La diabetes mellitus es precisamente esa consecuencia: puede deberse a destrucción autoinmune de las células β (tipo 1) o a resistencia a la insulina con secreción insuficiente para compensarla (tipo 2).
Comprender la fisiología de la insulina, desde su síntesis hasta su mecanismo de acción, es el punto de partida para entender por qué existen tantas preparaciones y cómo se elige entre ellas.
El páncreas endocrino adulto contiene aproximadamente un millón de islotes de Langerhans distribuidos a lo largo del parénquima glandular. Cada islote agrupa al menos cuatro tipos celulares con productos hormonales distintos:
| Tipo celular | Porcentaje del islote | Producto secretado |
|---|---|---|
| Célula alfa (A) | ~20 % | Glucagón, proglucagón |
| Célula beta (B) | ~75 % | Insulina, proinsulina, péptido C, amilina |
| Célula delta (D) | 3-5 % | Somatostatina |
| Célula épsilon | <1 % | Ghrelina |
La célula β constituye tres cuartas partes de la masa del islote y produce la hormona encargada de la respuesta metabólica a la hiperglucemia. La somatostatina de la célula delta actúa como inhibidor universal de las células secretoras del islote, mientras que el glucagón de las células alfa desempeña el papel contrario a la insulina: moviliza las reservas de glucosa cuando la glucemia cae.
La insulina humana es una proteína pequeña (peso molecular 5808 Da) formada por 51 aminoácidos distribuidos en dos cadenas, A y B, unidas por puentes disulfuro. Se sintetiza como preproinsulina, que el aparato de Golgi de la célula β procesa hasta generar proinsulina; la remoción de cuatro aminoácidos libera la insulina madura y el péptido C como dos fragmentos independientes.
El péptido C se secreta en cantidades equimolares respecto a la insulina ante cualquier estímulo secretagogo. Aunque no se le conoce función fisiológica, su medición sirve clínicamente para estimar la secreción endógena de insulina y distinguirla de la insulina exógena administrada.
Dentro de los gránulos de las células β, la insulina se almacena como cristales hexaméricos formados por dos átomos de zinc y seis moléculas de insulina. El páncreas humano contiene hasta 8 mg de insulina, equivalentes a unos 200 unidades biológicas. La vida media de la insulina circulante es de 3 a 5 minutos; el hígado elimina alrededor del 60 % de la insulina liberada desde el páncreas (gracias a su posición como destino final del flujo portal), mientras que el riñón elimina el 35-40 % restante.
La insulina se libera a una tasa basal baja de forma continua, y a una tasa notablemente mayor en respuesta a estímulos. El principal secretagogo es la glucosa, pero otros nutrientes y señales hormonales también participan.
Estimulan la secreción: la glucosa y otros azúcares como la manosa; aminoácidos gluconeogénicos (leucina, arginina); hormonas incretinas como el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP); el glucagón; la colecistoquinina; concentraciones elevadas de ácidos grasos; la actividad simpática β-adrenérgica del Sistema nervioso simpático, y fármacos como las sulfonilureas, las meglitinidas y los derivados de la D-fenilalanina.
Inhiben la secreción: la propia insulina (retroalimentación negativa); la amilina; la somatostatina; la leptina; la actividad simpática α-adrenérgica; la hiperglucemia crónica sostenida; concentraciones bajas de ácidos grasos, y fármacos como el diazóxido, la fenitoína, la clonidina y el verapamilo.
La célula β detecta la concentración de glucosa a través de una secuencia de pasos que vinculan el estado energético de la célula con la exocitosis de insulina:
La señalización por AMPc también participa: el GLP-1 y el glucagón elevan el AMPc en la célula β y potencian la liberación de insulina inducida por la glucosa, aunque no la desencadenan de forma independiente de ella. Las sulfonilureas y las meglitinidas ejercen su efecto hipoglucemiante cerrando directamente los canales de K⁺ sensibles a ATP, reproduciendo parte de este mismo mecanismo.
Tras entrar en la circulación, la insulina difunde hacia sus tejidos diana, principalmente hígado, músculo y tejido adiposo, donde se une a receptores específicos de alta afinidad. El receptor de insulina está formado por dos heterodímeros covalentemente unidos, cada uno con una subunidad α totalmente extracelular (sitio de reconocimiento) y una subunidad β transmembranal con actividad tirosina-cinasa en su dominio citoplásmico.
Al unirse la insulina a las subunidades α, el receptor cambia de conformación: los dominios catalíticos de las subunidades β se aproximan y se fosforilan mutuamente en residuos de tirosina. Esta autofosforilación activa la cinasa, que entonces fosforila en tirosina a las proteínas de anclaje denominadas sustratos del receptor de insulina (IRS). Los IRS fosforilados reclutan y activan otras cinasas, entre las más relevantes la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI-3K), que genera una cascada de fosforilaciones adicionales. Esta red intracelular constituye el segundo mensaje de la insulina y produce efectos como:
Por su parte, los glucocorticoides reducen la afinidad del receptor de insulina por su ligando. La fosforilación aberrante en serina y treonina de las subunidades β del receptor o de las moléculas IRS puede generar resistencia a la insulina y regulación negativa funcional del receptor.
La insulina actúa de forma coordinada sobre hígado, músculo y tejido adiposo para favorecer el almacenamiento de energía en el estado posprandial.
En el hígado:
En el músculo:
En el tejido adiposo:
En conjunto, la insulina revierte el catabolismo que ocurre en su ausencia: en el hígado suprime la cetogénesis y la producción de glucosa; en el músculo construye proteínas y reservas de glucógeno; en el tejido adiposo guarda la energía como grasa y frena su movilización.
En la práctica clínica se dispone de insulina humana regular, insulina humana NPH y seis análogos de insulina humana, tres de acción rápida y tres de acción prolongada. Todas las preparaciones actualmente disponibles en los Estados Unidos se producen por tecnología de ADN recombinante.
Insulina regular humana. Es una solución cristalina de insulina de zinc soluble. Tras la inyección subcutánea, su inicio de acción ocurre a los 30-60 minutos, con un pico a las 2 horas y una duración efectiva de 6 a 8 horas. Es la única insulina que se puede administrar por vía intravenosa, lo que la convierte en la preparación de elección en la cetoacidosis diabética y en el manejo perioperatorio de la glucemia. Existe una formulación concentrada (U500) para pacientes con resistencia grave a la insulina.
Análogos de acción rápida (lispro, aspart, glulisina). Estas tres moléculas se diseñaron para disociarse más rápido en el tejido subcutáneo que la insulina regular. La lispro invierte las posiciones de prolina y lisina en B28-B29; la aspart sustituye la prolina en B28 por ácido aspártico; la glulisina reemplaza asparagina en B3 por lisina y lisina en B29 por ácido glutámico. Al inyectarse, se disocian rápidamente en monómeros y alcanzan valores séricos pico en aproximadamente 1 hora, con inicio a los 5-15 minutos y duración de unas 4 horas. Esta rapidez permite que el paciente se inyecte inmediatamente antes de comer, sin la espera que requiere la insulina regular. Son los análogos de elección para las bombas de infusión continua de insulina (CSII) y presentan menor variabilidad de absorción (aproximadamente 5 %) que la insulina regular (aproximadamente 25 %).
NPH (insulina isófana). Su absorción se retarda al combinarse con protamina en proporciones equimolares, de modo que ninguno de los dos componentes queda en forma libre. Tiene inicio de acción a las 2-4 horas, pico a las 6-7 horas y duración de 10-20 horas. A diferencia de los análogos de acción prolongada, presenta un pico claramente definido, lo que se asocia a mayor riesgo de hipoglucemia nocturna si se administra antes de dormir.
Insulina glargina. Análogo de perfil plano sin pico definido. La adición de dos argininas al extremo carboxilo de la cadena B y la sustitución de glicina por asparagina en la posición A21 la hacen soluble en solución ácida (pH 4.0), pero provoca que precipite al inyectarse en el tejido subcutáneo, cuyo pH es más neutro. Desde ese depósito cristalino, las moléculas de insulina se disuelven lentamente y proporcionan un nivel basal constante durante unas 24 horas. Su formulación ácida (pH 4.0) hace que no pueda mezclarse en la misma jeringa con otras insulinas.
Insulina detemir. Se modificó eliminando la treonina en B30 y añadiendo ácido mirístico (cadena grasa C14) a la lisina en B29. Estas modificaciones incrementan la autoagregación en el tejido subcutáneo y la unión reversible a la albúmina, prolongando la disponibilidad hasta unas 17 horas. En algunos pacientes puede requerir dos dosis diarias para mantener una cobertura basal estable.
Insulina degludec. La treonina en B30 se elimina y la lisina en B29 se conjuga a ácido hexadecanoico mediante un espaciador. Al inyectarse, forma grandes cadenas multihexaméricas que se disuelven lentamente en el tejido subcutáneo; los monómeros se liberan de manera sostenida hacia la circulación sistémica. Su vida media es de 25 horas y su duración de acción supera las 42 horas, lo que confiere mayor flexibilidad en el horario de administración y un nivel basal muy estable.
Existe una formulación de insulina humana regular en polvo seco para inhalación. Los estudios farmacocinéticos muestran que los niveles séricos alcanzan su pico a los 12-15 minutos y regresan a la línea basal en unas 3 horas, con un tiempo al efecto máximo de aproximadamente 1 hora. Está contraindicada en personas que fuman y en quienes padecen enfermedad pulmonar crónica, como asma y EPOC. El efecto adverso más frecuente es la tos.
La NPH puede mezclarse con insulina regular en la misma jeringa (la regular se extrae primero). Las mezclas premezcladas en proporciones fijas (por ejemplo, 70 % NPH / 30 % regular) están disponibles para pacientes con dificultades manuales o visuales. Para los análogos de acción rápida se desarrollaron protaminas específicas (protamina-lispro neutra, protamina-aspart) que permiten formulaciones premezcladas estables con inicio de acción más rápido que las mezclas de NPH/regular. La glargina y la detemir no pueden mezclarse con otras insulinas.
Diabetes mellitus tipo 1. La destrucción autoinmune de las células β suprime la secreción endógena, por lo que el reemplazo con insulina exógena es esencial tanto para el control glucémico como para prevenir la cetosis. El esquema habitual combina insulina basal (análogo de acción prolongada) con insulina prandial (análogo de acción rápida) antes de cada comida, ajustada según la glucemia capilar, los gramos de carbohidratos a ingerir y el factor de corrección individual (aproximadamente 1 unidad corrige 28-30 mg/dL de exceso de glucemia).
Diabetes mellitus tipo 2. La resistencia a la insulina impide la traslocación adecuada de GLUT4; el organismo aumenta la producción de insulina para compensar, pero con el tiempo las células β se agotan. Cuando las intervenciones no farmacológicas y los agentes orales no alcanzan las metas, se incorpora la insulina, preferiblemente iniciando con una insulina basal (10 unidades o 0.1-0.2 U/kg una vez al día) y ajustando progresivamente. Las metas habituales de glucemia son 90-130 mg/dL en ayuno y antes de las comidas, y menos de 180 mg/dL una hora después de comer.
Diabetes gestacional. En mujeres que no se controlan solo con dieta, se utilizan insulinas humanas o análogos aprobados durante el embarazo, como la detemir y la NPH para cobertura basal.
Situaciones de urgencia. La insulina regular intravenosa es el tratamiento de elección en la cetoacidosis diabética y en el manejo perioperatorio.
Bombas de infusión continua (CSII). Dispositivos externos que administran análogos de acción rápida de forma continua: ajustan la tasa basal según el perfil individual del paciente y permiten administrar bolos antes de las comidas. Los sistemas de asa cerrada integran datos de un monitor continuo de glucosa para ajustar la infusión de manera autónoma.
Hipoglucemia grave. Cuando el paciente no puede tratarse con glucosa oral, el glucagón parenteral o en polvo nasal es la alternativa de rescate: estimula la glucogenólisis hepática mediante un mecanismo que eleva el AMPc sin requerir receptores adrenérgicos funcionales.
Inmunología de la insulinoterapia. Durante el tratamiento pueden generarse anticuerpos de clase IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. La alergia a la insulina, mediada por IgE, es poco frecuente con las preparaciones humanas y los análogos. La resistencia inmune mediada por IgG es aún más rara.
Lipodistrofia. La inyección repetida en el mismo sitio produce hipertrofia del tejido adiposo subcutáneo; la rotación sistemática de los sitios de inyección previene este problema.
| Preparación | Inicio de acción | Pico | Duración efectiva | Rasgo distintivo |
|---|---|---|---|---|
| Lispro, aspart, glulisina | 5-15 min | ~1-1.5 h | ~3-4 h | Análogos de acción rápida; inyección inmediata antes de comer; elección en bombas CSII; menor variabilidad de absorción |
| Regular humana | 30-60 min | ~2 h | 6-8 h | Única insulina administrable por vía IV; de elección en cetoacidosis diabética y manejo perioperatorio |
| NPH (isófana) | 2-4 h | 6-7 h | 10-20 h | Solución turbia; tiene pico definido; mayor riesgo de hipoglucemia nocturna que los análogos prolongados |
| Glargina | 0.5-1 h | Sin pico (plana) | ~24 h | Precipita al pH neutro del tejido; perfil constante; no mezclar con otras insulinas (pH 4.0) |
| Detemir | 0.5-1 h | Sin pico (plana) | ~17 h | Unión reversible a albúmina; puede requerir dos dosis en algunos pacientes |
| Degludec | 0.5-1.5 h | Sin pico (plana) | >42 h | La de mayor duración; cadenas multihexaméricas subcutáneas; mayor flexibilidad horaria |
| Insulina inhalada (tecnosfera) | 5-15 min | ~1 h | ~3 h | Administración por inhalación; contraindicada en fumadores y en enfermedad pulmonar crónica |
Vanderah TW, ed. Katzung's Basic & Clinical Pharmacology. 16th ed. McGraw Hill; 2024.
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