Resumen rápido: La diabetes mellitus (DM) engloba un grupo heterogéneo de trastornos metabólicos que comparten el fenotipo de hiperglucemia crónica; su impacto sistémico convierte a esta enfermedad en la primera causa de insuficiencia renal terminal, amputación no traumática de extremidades inferiores y ceguera en adultos, con la enfermedad cardiovascular como principal responsable de mortalidad en esta población.
Concepto base: Conjunto de enfermedades metabólicas en las que la hiperglucemia resulta de defectos en la secreción de insulina, en su acción, o en ambas, con consecuencias fisiopatológicas en múltiples órganos.
Cadena clave (tipo 1): Predisposición genética (HLA) + desencadenante ambiental → autoinmunidad → destrucción de células β mediada por linfocitos T CD8+ → déficit absoluto de insulina → hiperglucemia.
Cadena clave (tipo 2): Susceptibilidad poligénica + obesidad visceral + sedentarismo → resistencia periférica a la insulina → hiperinsulinemia compensatoria → agotamiento progresivo de células β → hiperglucemia.
Puntos que suelen preguntarse:
La diabetes mellitus es una de las enfermedades crónicas de mayor impacto en la salud global. Su prevalencia aumentó de aproximadamente 30 millones de casos en 1985 a 537 millones en 2021, con proyecciones que estiman cerca de 783 millones de afectados para 2045. Este incremento se atribuye principalmente al avance de la obesidad, la reducción en la actividad física, los cambios en los patrones dietéticos y el envejecimiento poblacional.
En Estados Unidos, la DM constituye la primera causa de insuficiencia renal terminal, de amputación no traumática de extremidades inferiores y de ceguera en adultos. Las personas con diabetes presentan un riesgo cardiovascular marcadamente elevado, y la enfermedad cardiovascular es la principal causa de morbimortalidad en este grupo. La carga silente de la enfermedad es considerable: aproximadamente el 22.8% de los adultos con DM en Estados Unidos están sin diagnosticar; a nivel global, se estima que cerca del 50% de quienes tienen diabetes en países de ingresos medios y bajos permanece sin diagnóstico.
La homeostasis de la glucosa resulta del equilibrio entre la energía proveniente de los alimentos, la producción hepática de glucosa mediante gluconeogénesis, y la captación y utilización periférica. La insulina es el regulador central de este equilibrio, complementada por señales neurales, metabólicas y hormonales, entre ellas el glucagón.
Síntesis y secreción de insulina: Las células β de los islotes de Langerhans sintetizan insulina a partir de la preproinsulina, un precursor de 86 aminoácidos. Tras el procesamiento proteolítico, se generan insulina y péptido C en proporciones equimolares; ambos se almacenan y secretan conjuntamente. El péptido C, con una vida media más larga que la insulina, sirve como marcador indirecto de la secreción endógena y permite distinguir esta de la administración exógena.
El estímulo secretor principal es la glucosa. Cuando su concentración supera aproximadamente 3.9 mmol/L, el transportador de glucosa facilita su entrada a la célula β; la glucocinasa la fosforila a glucosa-6-fosfato en el paso limitante de velocidad; la glucólisis genera ATP, que inhibe el Canal de potasio sensible a ATP; el cierre de este canal despolariza la membrana y abre los canales de calcio dependientes de voltaje, cuyo influjo desencadena la exocitosis de insulina. Las hormonas incretinas, en particular el GLP-1 y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), amplifican esta respuesta mediante producción de AMPc, pero solo cuando la glucemia supera el nivel basal.
La secreción ocurre en dos fases: una respuesta rápida de primera fase y una segunda fase más prolongada. La pérdida de la primera fase es una de las primeras anomalías detectables tanto en la progresión hacia DM tipo 1 como en la DM tipo 2.
Acción de la insulina: La insulina secretada pasa al sistema portal, donde suprime la producción hepática de glucosa; aproximadamente el 50% es captada por el hígado en este primer paso. El remanente circulante actúa sobre el Receptor de insulina en músculo esquelético y tejido adiposo, estimulando su actividad tirosina quinasa intrínseca. La cascada de señalización resultante (a través de los sustratos del receptor de insulina, IRS) culmina en la translocación del transportador GLUT4 a la membrana celular, permitiendo la captación de glucosa, y activa además la síntesis de glucógeno, la lipogénesis y la síntesis proteica.
La DM se define como el nivel de hiperglucemia al cual aparecen complicaciones específicas (como la retinopatía), más que como una simple desviación estadística de la media poblacional. Su clasificación se basa en el proceso patogénico subyacente:
| Tipo | Mecanismo central | Características principales |
|---|---|---|
| Tipo 1 | Destrucción autoinmune de células β | Déficit absoluto de insulina; autoantibodies contra antígenos insulares; puede presentarse a cualquier edad |
| Tipo 2 | Resistencia a la insulina + defecto secretor progresivo | Espectro desde resistencia predominante con déficit relativo hasta fallo secretor avanzado; asociado a obesidad visceral (≥80% de los casos) |
| Monogénica (MODY) | Mutación en un gen que afecta función o desarrollo de células β | Herencia autosómica dominante; inicio generalmente antes de los 25 años; defecto en secreción de insulina |
| Neonatal | Mutaciones que afectan función o desarrollo pancreático | Inicio antes de los 6 meses de vida; puede ser permanente o transitoria |
| Tipo 3c (pancreatogénica) | Daño de islotes por enfermedad exocrina pancreática (pancreatitis crónica, fibrosis quística, cáncer de páncreas) | Deficiencia concomitante de insulina y glucagón; en pancreatitis crónica, hasta el 90% desarrolla DM |
| Endocrinopatías | Hormonas contrarreguladoras que antagonizan la insulina (acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, hipertiroidismo) | Hiperglucemia secundaria; puede revertir al tratar la causa |
| Inducida por fármacos | Glucocorticoides, inhibidores de calcineurina/mTOR, tiazidas, antipsicóticos de segunda generación, entre otros | Hiperglucemia secundaria al agente |
| Gestacional (GDM) | Resistencia a la insulina del embarazo con compensación secretora insuficiente | Segundo o tercer trimestre; revierte en el posparto en la mayoría, pero con riesgo del 35-60% de DM en los siguientes 10-20 años |
| Atípica / autoinmune mediada por fármacos | Inhibidores de puntos de control inmunitario (anti-PD-1, anti-CTLA-4) | Inicio brusco, frecuente cetoacidosis; requiere insulina |
La DM tipo 1 surge de la confluencia de factores genéticos, ambientales e inmunológicos. La predisposición genética principal reside en la región HLA del cromosoma 6, cuyos polimorfismos explican aproximadamente el 50% del riesgo genético. Los haplotipos de mayor riesgo son DRB1*0301-DQB1*0201 (DR3-DQ2) y DRB1*0401-DQB1*0302 (DR4-DQ8), aunque la mayoría de los individuos con estos haplotipos nunca desarrolla diabetes. Estudios de asociación de genoma completo han identificado más de 60 loci adicionales (polimorfismos en el promotor del gen de la insulina, el gen CTLA-4, el receptor de interleucina-2 y PTPN22). La concordancia en gemelos idénticos oscila entre el 30 y el 70%, confirmando que los factores genéticos no son suficientes por sí solos.
El riesgo familiar es relativamente bajo: entre el 1 y el 9% si uno de los padres tiene DM tipo 1, y del 6-7% en un hermano. Más del 80% de los individuos con DM tipo 1 no tienen un familiar de primer grado con la enfermedad.
Entre los desencadenantes ambientales propuestos se encuentran virus (coxsackie, rubéola, enterovirus), proteínas de la leche bovina, compuestos de nitrosourea y deficiencia de vitamina D, aunque ninguno ha sido vinculado de forma definitiva con el inicio de la enfermedad.
La DM tipo 2 es poligénica y multifactorial, con concordancia en gemelos idénticos del 70-90%. Los factores de riesgo más relevantes son:
| Factor de riesgo | Detalle |
|---|---|
| Obesidad, especialmente visceral | Presente en ≥80% de los pacientes con DM tipo 2 |
| Sedentarismo | Reduce la captación de glucosa estimulada por insulina en músculo esquelético |
| Historia familiar | Riesgo aproximado del 70% si ambos progenitores tienen DM tipo 2 |
| Edad avanzada | La prevalencia aumenta de forma progresiva con la edad |
| Prediabetes (glucemia alterada en ayunas o intolerancia a la glucosa) | HbA1c 6.0-6.5% confiere un 25.5% de riesgo de progresión a DM tipo 2 en 5 años |
| Antecedente de diabetes gestacional | Riesgo del 35-60% de DM en los siguientes 10-20 años |
| Etnia de alto riesgo | Nativos americanos, afroamericanos, latinos, asiáticos |
| Síndrome de ovario poliquístico (SOP) | Aumenta el riesgo de DM tipo 2 independientemente de la obesidad |
| Extremos del peso al nacer | Tanto el bajo como el alto peso al nacer incrementan el riesgo en la adultez |
| Determinantes sociales de la salud | Nivel socioeconómico, acceso a alimentación saludable y actividad física |
En individuos genéticamente susceptibles, un evento ambiental aún no bien definido inicia una respuesta autoinmune dirigida contra las células β. El proceso involucra tanto el sistema inmunitario innato como el adaptativo, con infiltración linfocitaria de los islotes (insulitis) y liberación de citocinas proinflamatorias.
Los marcadores serológicos centrales son los autoantibodies contra antígenos insulares (ICAs): anticuerpos anti-insulina, anti-glutamato descarboxilasa (GAD), anti-antígeno insular 2 (IA-2) y anti-transportador de zinc 8 (ZnT8). Están presentes en más del 85% de los casos de DM tipo 1 de inicio reciente. La presencia de dos o más autoantibodies en un individuo sin hiperglucemia define el estadio 1 de la enfermedad y se asocia a un riesgo superior al 70% de progresar a DM clínica en 10 años y de más del 80% a 15 años. Sin embargo, los autoantibodies no causan directamente la muerte celular: la destrucción de células β es mediada principalmente por linfocitos T CD8+ citotóxicos, con contribución de citocinas proinflamatorias (TNF-α, interferón-γ, IL-1) y de especies reactivas de oxígeno liberadas por las células infiltrantes.
El Complejo mayor de histocompatibilidad de clase II presenta antígenos a los linfocitos T colaboradores, iniciando la respuesta adaptativa; las células β aumentan su expresión de MHC de clase I, facilitando el reconocimiento por linfocitos T CD8+. Estos mecanismos generan un deterioro progresivo de la masa y función de células β que puede abarcar años antes de que la hiperglucemia alcance el umbral diagnóstico.
La enfermedad se estadifica en tres etapas:
Aunque los demás tipos celulares del islote (células α, δ y PP) no son destruidos por el proceso autoinmune, su función se altera: en la DM tipo 1 se observa hiperglucagonemia tanto en ayunas como en el período posprandial, junto con una respuesta de glucagón deteriorada frente a la hipoglucemia, lo que contribuye a la inestabilidad metabólica.
La DM tipo 2 se origina en la convergencia de resistencia periférica a la insulina y un defecto secretor de las células β que se instala y progresa con el tiempo. La resistencia a la insulina parece preceder al defecto secretor en la mayoría de los casos, pero la diabetes clínica solo se manifiesta cuando la secreción resulta insuficiente para compensarla.
Resistencia a la insulina: La capacidad de la insulina para estimular la captación de glucosa se encuentra reducida entre el 30 y el 60% en comparación con individuos no diabéticos. Los defectos moleculares son predominantemente posreceptor: aunque la actividad tirosina quinasa del receptor puede estar reducida, esto parece secundario a la hiperinsulinemia sostenida. Lo más relevante son anomalías en las vías de señalización intracelular que regulan la translocación del GLUT4 en músculo esquelético. La acumulación de lípidos intermedios dentro de los miocitos interfiere con la fosforilación oxidativa mitocondrial y genera especies reactivas de oxígeno; estos mecanismos perpetúan una inflamación metabólica de bajo grado que retroalimenta y agrava la resistencia a la insulina.
Papel del tejido adiposo visceral: La masa adiposa en exceso libera ácidos grasos libres, adipocinas proinflamatorias (TNF-α, resistina, IL-6) y reduce la producción de adiponectina, un péptido insulinosensibilizador. Los ácidos grasos libres deterioran la captación de glucosa en músculo, estimulan la gluconeogénesis hepática y comprometen la función de las células β, mecanismo denominado "lipotoxicidad". Los macrófagos residentes en el tejido adiposo son una fuente adicional de inflamación metabólica. El drenaje venoso de los depósitos adiposos viscerales hacia la circulación portal contribuye directamente a la disfunción hepática.
Disfunción hepática: En el hígado, la resistencia a la insulina se traduce en incapacidad para suprimir la gluconeogénesis, lo que eleva la glucemia en ayunas. El exceso de ácidos grasos libres que llega al hígado se convierte en triglicéridos de VLDL, generando la dislipidemia característica de la DM tipo 2 (hipertrigliceridemia, HDL bajo, partículas de LDL pequeñas y densas). Si estos lípidos se retienen en el parénquima, puede desarrollarse esteatosis hepática metabólica (MASLD).
Defecto secretor de células β: En las fases tempranas, las células β compensan la resistencia a la insulina mediante hiperinsulinemia. El primer signo de disfunción secretora es la pérdida de la primera fase de secreción de insulina. Con la progresión, la función global de las células β se reduce hasta en un 50% en el momento del diagnóstico. La hiperglucemia crónica perpetúa este deterioro ("glucotoxicidad"), y los niveles elevados de ácidos grasos libres contribuyen con "lipotoxicidad". Los depósitos de amiloide, formados por el polipéptido amiloide de los islotes (IAPP, coproducido por las células β), son un hallazgo histológico característico en la DM tipo 2 de larga evolución, aunque su papel como causa o consecuencia del fallo de las células β no está definitivamente establecido.
Las formas monogénicas de diabetes son causadas por mutaciones en genes que codifican factores de transcripción enriquecidos en islotes, glucocinasa u otras proteínas esenciales para el desarrollo y la función de las células β. Se transmiten con herencia autosómica dominante y se presentan generalmente antes de los 25 años.
La diabetes neonatal permanente (inicio antes de los 6 meses) puede deberse a mutaciones activadoras en las subunidades del Canal de potasio sensible a ATP (Kir6.2 y ABCC8), que impiden el cierre del canal y, por tanto, la despolarización celular y la secreción de insulina. Estos pacientes pueden responder a sulfonilureas, lo que en algunos casos permite discontinuar la insulina exógena.
La destrucción del parénquima pancreático exocrino por pancreatitis crónica, fibrosis quística o cáncer de páncreas daña los islotes de forma concomitante, generando deficiencias tanto de insulina como de glucagón. Esta forma representa entre el 5 y el 10% de todos los casos de DM en poblaciones occidentales, y la pancreatitis crónica explica aproximadamente el 80% de los casos de DM tipo 3c. Su fisiopatología difiere de la DM tipo 1 y tipo 2, con un curso complicado por maldigestión y desnutrición cualitativa; la insulina es el tratamiento de elección en la mayoría de los casos.
La hiperglucemia osmótica genera la triada clásica: poliuria, polidipsia y pérdida de peso. A estas se suman fatiga, visión borrosa (por cambios en el contenido hídrico del cristalino, reversible al controlar la glucemia), infecciones superficiales frecuentes (vaginitis, infecciones fúngicas cutáneas) y cicatrización lenta de lesiones cutáneas. En la DM tipo 1 de inicio agudo los síntomas pueden ser dramáticos, con el 25-50% de los niños presentándose con cetoacidosis diabética. En la DM tipo 2, la enfermedad suele transcurrir de forma silente durante años y puede presentarse ya con complicaciones crónicas establecidas al momento del diagnóstico.
La homeostasis de la glucosa se clasifica en tres categorías: normal, prediabetes y DM. Las cuatro formas de diagnóstico son:
| Prueba | Normal | Prediabetes | Diabetes mellitus |
|---|---|---|---|
| HbA1c | <5.7% | 5.7-6.4% | ≥6.5% |
| Glucosa en ayunas (≥8 horas sin ingesta calórica) | <100 mg/dL (<5.6 mmol/L) | 100-125 mg/dL (5.6-6.9 mmol/L) | ≥126 mg/dL (≥7.0 mmol/L) |
| Glucosa 2 h post-PTOG (75 g de glucosa) | <140 mg/dL (<7.8 mmol/L) | 140-199 mg/dL (7.8-11 mmol/L) | ≥200 mg/dL (≥11.1 mmol/L) |
| Glucosa aleatoria con síntomas clásicos | — | — | ≥200 mg/dL (≥11.1 mmol/L) |
En ausencia de descompensación metabólica aguda o hiperglucemia marcadamente elevada, un resultado anormal debe confirmarse en una segunda determinación antes de establecer el diagnóstico definitivo. La HbA1c y la glucemia en ayunas son los métodos preferidos para el tamizaje en individuos asintomáticos. La prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) se reserva principalmente para el tamizaje de diabetes gestacional, diabetes relacionada con fibrosis quística y posrasplante.
La ADA recomienda tamizaje universal en todos los adultos mayores de 35 años cada 3 años. En individuos más jóvenes, se indica tamizaje si tienen sobrepeso u obesidad (IMC ≥25 kg/m² o ≥23 kg/m² en asiáticos) más al menos un factor de riesgo adicional: historia familiar, pertenencia a etnia de alto riesgo, Hipertensión arterial, dislipidemia (HDL <35 mg/dL o triglicéridos >250 mg/dL), síndrome de ovario poliquístico, acantosis nigricans, enfermedad cardiovascular previa, sedentarismo o prediabetes previa.
La clasificación del tipo de DM orienta el tratamiento. Para diferenciar tipo 1 de tipo 2:
La hiperglucemia crónica genera alteraciones fisiopatológicas que afectan múltiples órganos, agrupadas en complicaciones microvasculares y macrovasculares.
Complicaciones microvasculares:
Complicaciones macrovasculares:
Complicaciones agudas:
Otras complicaciones:
La modificación del estilo de vida es el pilar de mayor evidencia tanto en la prevención como en el tratamiento de la DM tipo 2. El programa Diabetes Prevention Program (DPP) demostró que cambios intensivos en la dieta y el ejercicio (30 min/día, cinco días por semana) en individuos con intolerancia a la glucosa redujeron la progresión a DM tipo 2 en un 58% frente a placebo. Los participantes perdieron entre el 5 y el 7% de su peso corporal en los 3 años del estudio, y los efectos persistieron al menos 15 años. Este beneficio fue consistente independientemente del sexo, la edad y la etnia.
Prevención en prediabetes:
DM tipo 1: la insulinoterapia es indispensable e irremplazable. La pérdida de masa de células β es progresiva e irreversible. Teplizumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD3, retrasó la progresión de estadio 2 a estadio 3 de la DM tipo 1 en una mediana de 32.5 meses en individuos de alto riesgo con múltiples autoantibodies y disglucemia; ha recibido aprobación de la FDA para su uso en estadio 2.
DM tipo 2: el abordaje combina medidas de estilo de vida con agentes farmacológicos que actúan sobre distintos mecanismos fisiopatológicos, individualizando la elección según el perfil metabólico y clínico del paciente:
Formas monogénicas:
DM tipo 3c: la insulina es el tratamiento de elección en la mayoría de los casos; el manejo integral incluye tratar la insuficiencia exocrina pancreática y corregir las deficiencias de vitaminas liposolubles.