Resumen rápido: El feocromocitoma es un tumor neuroendocrino de las células cromafines de la médula suprarrenal que produce hipertensión potencialmente letal, crisis paroxísticas y complicaciones cardiovasculares graves; su extirpación quirúrgica es curativa en la mayoría de los casos y previene una mortalidad evitable.
Concepto base: Tumor productor de catecolaminas originado en la médula suprarrenal (o en los paraganglios extra-suprarrenales, donde se denomina paraganglioma), caracterizado por síntesis y secreción descontrolada de norepinefrina, epinefrina y dopamina.
Cadena clave: Mutación genética / proliferación cromafín tumoral → síntesis y almacenamiento excesivos de catecolaminas → liberación episódica o continua → activación masiva de receptores adrenérgicos → vasoconstricción, taquicardia, hipertensión paroxística → crisis hipertensiva → daño cardiovascular, cerebral y renal.
Puntos que suelen preguntarse:
El feocromocitoma y el paraganglioma (PPGL) conforman un grupo de tumores neuroendocrinos productores de catecolaminas que derivan del sistema nervioso simpático o parasimpático. Su relevancia clínica es doble: representan una causa de Hipertensión arterial secundaria potencialmente corregible y, si no se reconocen, pueden desencadenar crisis hipertensivas fatales. La presentación varía desde un incidentaloma suprarrenal asintomático hasta una emergencia cardiovascular aguda, lo que ha llevado a describirlo como "el gran simulador" de la medicina interna.
La incidencia oscila entre 0,04 y 0,95 casos por 100.000 habitantes al año, con incremento gradual en las últimas décadas atribuible al tamizaje genético familiar, los avances en imagen y el mayor diagnóstico incidental. Alrededor del 0,1 % de los pacientes hipertensos alberga un feocromocitoma. La edad media al diagnóstico ronda los 40 años, aunque el tumor puede detectarse desde la infancia, especialmente en las formas genéticamente determinadas. La regla histórica de los "dieces" establece que aproximadamente el 10 % de los feocromocitomas es bilateral, el 10 % es extra-suprarrenal y el 10 % es metastásico.
La médula suprarrenal está compuesta predominantemente por células cromafines que sintetizan y secretan catecolaminas: dopamina, norepinefrina y epinefrina. Este proceso es fisiológicamente controlado y responde de forma proporcional a estímulos del sistema nervioso simpático. La norepinefrina actúa principalmente sobre receptores α-adrenérgicos, promoviendo vasoconstricción, mientras que la epinefrina tiene mayor afinidad por los receptores β-adrenérgicos, con efectos cronotrópico e inotrópico positivos. En condiciones normales, la secreción catecolaminérgica se ajusta a la demanda; en el feocromocitoma, la maquinaria secretora tumoral pierde esta regulación y genera liberación autónoma, impredecible e incontrolada.
La Organización Mundial de la Salud reserva el término feocromocitoma para los tumores de la médula suprarrenal, habitualmente secretores, y emplea paraganglioma para los tumores en cualquier otra localización. El término PPGL los agrupa a ambos.
| Tipo | Célula de origen | Localización típica | Producción de catecolaminas |
|---|---|---|---|
| Feocromocitoma | Paraganglio simpático adrenal (médula suprarrenal) | Glándula suprarrenal | Habitual (norepinefrina, epinefrina) |
| Paraganglioma simpático | Paraganglio simpático extra-adrenal | Retroperitoneo, tórax, pelvis | Frecuente |
| Paraganglioma parasimpático | Paraganglio parasimpático | Cabeza y cuello (cuerpo carotídeo, glomus yugular, vagal, timpánico) | Infrecuente |
Los PPGLs pueden ser esporádicos o hereditarios. Entre el 25 y el 33 % de los pacientes presenta una mutación germinal en genes de susceptibilidad; en la población pediátrica, la proporción hereditaria es considerablemente mayor. Más allá de las mutaciones germinales, se han identificado mutaciones somáticas en más de 20 genes, agrupadas en tres clusters moleculares con implicaciones fisiopatológicas distintas:
| Cluster | Vía alterada | Genes representativos |
|---|---|---|
| 1 (pseudohipoxia) | Estabilización de HIF / cadena respiratoria mitocondrial | SDHx (A, B, C, D, AF2), FH, VHL, HIF2A |
| 2 (señalización de cinasas) | RAS/MAPK, PI3K/mTOR | RET, NF1, TMEM127, MAX, HRAS, KIF1Bβ, PDH |
| 3 (señalización Wnt) | Vía Wnt | CSDE1, MAML3 |
Neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2): causada por mutaciones activadoras del protooncogén RET, que codifica una tirosina cinasa. El feocromocitoma ocurre en aproximadamente el 50 % de los portadores; casi todos son benignos, de localización adrenal y con frecuencia bilaterales. Dado que el feocromocitoma puede ser sintomático antes del diagnóstico del carcinoma medular de tiroides, debe descartarse antes de cualquier intervención quirúrgica en pacientes con MEN 2.
Enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL): trastorno autosómico dominante que predispone a hemangioblastomas retinianos y del sistema nervioso central, carcinoma renal de células claras, tumores neuroendocrinos pancreáticos y quistes múltiples, entre otros. Entre el 20 y el 30 % de los pacientes desarrolla feocromocitoma. Las mutaciones de VHL reducen la degradación proteica mediada por ubiquitina E3 ligasa, con activación secundaria de vías de progresión del ciclo celular y de respuesta a la hipoxia.
Neurofibromatosis tipo 1 (NF1): el feocromocitoma aparece en aproximadamente el 1 % de estos pacientes, casi siempre en localización adrenal. El gen NF1 actúa como supresor tumoral al regular la cascada de señalización RAS; su pérdida favorece la proliferación celular. Las manifestaciones clásicas de neurofibromatosis (neurofibromas, manchas café con leche, efélides axilares, nódulos de Lisch) orientan al diagnóstico clínico.
Síndromes de paraganglioma (PGL1-5): causados por mutaciones en los genes que codifican subunidades de la succinato deshidrogenasa (SDH), enzima del ciclo de Krebs y de la cadena respiratoria mitocondrial. La mutación de SDHB (PGL4) conlleva el mayor riesgo de metástasis de todos los síndromes, con alrededor de un tercio de los portadores desarrollando enfermedad a distancia.
El nombre feocromocitoma refleja la coloración oscura característica que producía la oxidación de las catecolaminas con los métodos histológicos clásicos. Histológicamente, estos tumores exhiben con frecuencia el patrón en "Zellballen": nidos de células neuroendocrinas principales (inmunopositivas para cromogranina y sinaptofisina) rodeadas por células sustentaculares de tipo glial (positivas para S-100), aunque el espectro arquitectónico es amplio.
La perturbación central es la secreción autónoma y desregulada de catecolaminas. Las células cromafines tumorales presentan alteraciones de la maquinaria secretora que generan liberación sostenida o episódica de norepinefrina, epinefrina y dopamina, con independencia de los estímulos fisiológicos habituales. La mayor parte de los tumores libera de forma continua metabolitos O-metilados (metanefrinas), incluso entre crisis clínicas aparentes, lo que sustenta el fundamento diagnóstico de medirlas.
Las consecuencias cardiovasculares son las más peligrosas. La activación exagerada de los receptores adrenérgicos genera vasoconstricción intensa, taquicardia y aumento sostenido del trabajo miocárdico. Estudios de resonancia magnética cardíaca han demostrado que la afectación miocárdica en el feocromocitoma activo va más allá de lo esperable por la hipertensión aislada: incluye miocarditis (con elevación de los tiempos T1 nativos), fibrosis focal de distribución no isquémica y disfunción sistólica y diastólica, hallazgos que apoyan un papel directo de la toxicidad catecolaminérgica sobre el miocardio. Tras la cirugía curativa, la fracción de eyección suele normalizarse, pero algunas alteraciones del strain y áreas de fibrosis focal pueden persistir.
Las crisis paroxísticas, que ocurren cuando el tumor libera un bolo de catecolaminas, producen vasoconstricción coronaria, espasmo y riesgo de isquemia miocárdica aguda. La sobrecarga hemodinámica puede precipitar edema pulmonar agudo o cardiomiopatía de Takotsubo. En una serie de 135 pacientes con feocromocitoma no sospechado, el 11 % requirió ingreso en unidad de cuidados intensivos; las causas incluyeron cardiomiopatía de Takotsubo, infarto de miocardio, edema pulmonar agudo y accidente cerebrovascular, y dos pacientes fallecieron con el diagnóstico establecido en la autopsia.
La tumorigénesis varía según el cluster genético. En el cluster 1, las mutaciones de SDH bloquean la degradación del succinato, lo que estabiliza los factores inducibles por hipoxia (HIF) y activa la glucólisis aeróbica. El efecto Warburg resultante explica la captación en PET con 18F-fluorodesoxiglucosa en estos tumores y su mayor potencial de crecimiento. En el cluster 2, mutaciones como las de RET activan directamente la tirosina cinasa del receptor. Esta heterogeneidad molecular explica las diferencias en perfil catecolaminérgico, localización anatómica y riesgo metastásico entre los subtipos genéticos.
La tríada clásica, presente en aproximadamente un tercio de los pacientes, consiste en cefalea, diaforesis profusa y palpitaciones. La presencia de los tres síntomas junto con hipertensión hace probable el diagnóstico. Sin embargo, el tumor puede mantenerse asintomático durante años o presentarse como un incidentaloma suprarrenal detectado en imagen solicitada por otro motivo.
El signo dominante es la Hipertensión arterial, que puede ser sostenida o paroxística. Los episodios de liberación hormonal, que ocurren a intervalos muy variables, producen palidez, ansiedad, taquicardia y palpitaciones; suelen durar menos de una hora. Pueden desencadenarse por cirugía, cambios posturales, ejercicio, embarazo, micción (especialmente en feocromocitomas vesicales), y distintos fármacos: antidepresivos tricíclicos, opiáceos o metoclopramida. Otros hallazgos descritos incluyen pérdida de peso, náuseas, dolor abdominal, hipotensión ortostática y elevación de la glucemia. Algunos pacientes se presentan con crisis de pánico que se atribuyen erróneamente a enfermedad psiquiátrica; la respuesta paradójica a antihipertensivos también puede orientar al diagnóstico.
La documentación bioquímica del exceso catecolaminérgico es el primer paso diagnóstico. Los PPGLs sintetizan y almacenan catecolaminas que se metabolizan intratumoralmente a metanefrinas (metabolitos O-metilados). Dado que la mayoría de los tumores libera metabolitos de forma continua, su medición es más estable y fiable que la de las catecolaminas libres, cuyas concentraciones fluctúan considerablemente entre episodios.
| Prueba diagnóstica | Sensibilidad | Especificidad |
|---|---|---|
| Metanefrinas fraccionadas en orina de 24 h | ++++ (>95 %) | ++ (<85 %) |
| Metanefrinas totales en orina de 24 h | +++ (85-95 %) | ++++ (>95 %) |
| Catecolaminas en orina de 24 h | +++ | +++ |
| Metanefrinas libres en plasma | ++++ (>95 %) | +++ (85-95 %) |
| Catecolaminas en plasma | +++ | ++ |
Las metanefrinas libres en plasma ofrecen la mayor sensibilidad disponible y son menos susceptibles a elevaciones falsas positivas por estrés, incluyendo la venopunción. Cuando los valores superan tres veces el límite superior de la normalidad, el diagnóstico es altamente probable con independencia de la prueba utilizada. En elevaciones limítrofes, deben excluirse factores confundentes: levodopa, simpaticomiméticos, diuréticos, antidepresivos tricíclicos, alfabloqueadores y Betabloqueadores.
Una vez documentado el exceso bioquímico, se requiere localización por imagen. La tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) presentan sensibilidad comparable y ambas deben realizarse con contraste. La RM con gadolinio en secuencias ponderadas en T2 es particularmente útil para los tumores extra-suprarrenales. Un valor de atenuación inferior a 10 unidades Hounsfield en TC sin contraste hace improbable el diagnóstico. Las técnicas de medicina nuclear amplían las opciones, especialmente en la enfermedad hereditaria y metastásica.
| Modalidad de imagen | Sensibilidad | Especificidad |
|---|---|---|
| TC | ++++ | +++ |
| RM | ++++ | +++ |
| Gammagrafía con MIBG | ++ | ++++ |
| PET/TC con 18F-DOPA | ++++ | ++++ |
| PET/TC con 68Ga-DOTATATE o DOTATOC | ++++ | ++++ |
El PET/TC con 68Ga-DOTATATE y con 18F-DOPA alcanza sensibilidad y especificidad superiores al 95 %, y resulta especialmente valioso para documentar síndromes hereditarios y evaluar metástasis. Alrededor del 5 % de los incidentalomas suprarrenales detectados por TC o RM corresponde a feocromocitomas tras la evaluación endocrinológica.
Ante la sospecha de feocromocitoma, el diagnóstico diferencial debe incluir hipertensión esencial, crisis de ansiedad o pánico, uso de cocaína o anfetaminas, mastocitosis, síndrome carcinoide, lesiones intracraneales, abstinencia de clonidina, epilepsia autonómica y crisis facticia por simpaticomiméticos. Cuando se identifica una masa suprarrenal asintomática, las alternativas más frecuentes son el adenoma no funcionante, el aldosteronoma y el adenoma productor de cortisol (síndrome de Cushing), todos ellos parte de los Trastornos de la corteza suprarrenal.
Las complicaciones del feocromocitoma no reconocido o no tratado son principalmente cardiovasculares y pueden comprometer la vida:
El riesgo de un desenlace catastrófico es real: en series de casos diagnosticados en el contexto de una emergencia, los tumores de mayor diámetro y con niveles más elevados de catecolaminas se asociaron a mayor frecuencia de complicaciones letales.
La extirpación quirúrgica completa del tumor es el objetivo terapéutico definitivo. Sin embargo, la manipulación anestésica y quirúrgica puede desencadenar liberación masiva de catecolaminas, por lo que la preparación farmacológica preoperatoria es obligatoria. La presión arterial debe mantenerse consistentemente por debajo de 160/90 mmHg antes de la intervención.
El control tensional se logra clásicamente con alfabloqueadores: la fenoxibenzamina oral, a dosis de 0,5-4 mg/kg de peso corporal, es el agente de referencia. La contracción de volumen que acompaña a la hipercatecolaminemia crónica exige una expansión activa de la volemia con aporte abundante de sodio y líquidos, ya que sin ello el bloqueo alfa precipita hipotensión ortostática severa. El prazosin oral o la fentolamina intravenosa pueden emplearse para el manejo de paroxismos agudos mientras se consolida el bloqueo alfa.
Los Betabloqueadores (por ejemplo, propranolol 10 mg tres o cuatro veces al día) no deben usarse como primer escalón terapéutico. Al bloquear los receptores β2 vasodilatadores sin contrarrestar el tono α-adrenérgico, su uso previo al bloqueo alfa puede agravar paradójicamente la hipertensión. Solo se indican una vez establecido el bloqueo alfa adecuado, cuando es necesario controlar la taquicardia refleja. Los Bloqueadores de los canales de calcio y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina también se han empleado con eficacia como alternativas o complementos.
La intervención debe realizarse en centros con equipos quirúrgicos y anestesiológicos con experiencia específica en el manejo de PPGLs. Las técnicas mínimamente invasivas (laparoscopia o retroperitoneoscopia) constituyen el abordaje estándar, con menor morbilidad y recuperación más rápida que la cirugía abierta. La mayoría de los feocromocitomas abdominales extra-suprarrenales y torácicos también puede extirparse endoscópicamente.
La preservación de la corteza suprarrenal normal es prioritaria para prevenir la insuficiencia suprarrenal primaria (ver Trastornos de la corteza suprarrenal), en especial en las formas hereditarias donde los feocromocitomas bilaterales son frecuentes. Tras la cirugía bilateral con conservación cortical, se recomienda una prueba de ACTH para descartar déficit de cortisol. Postoperatoriamente, debe documentarse la normalización de los niveles de catecolaminas.
Durante la cirugía, la presión arterial puede ser lábil, especialmente durante la intubación y la manipulación del tumor. La infusión de nitroprusiato es útil para las crisis hipertensivas intraoperatorias; la hipotensión tras la resección tumoral generalmente responde a la reposición de volumen.
Los paragangliomas de cabeza y cuello presentan mayor complejidad quirúrgica por la proximidad a vasos mayores y nervios craneales (II, VII, IX, X, XI y XII). La radioterapia puede considerarse como alternativa, en particular para lesiones grandes. Los paragangliomas timpánicos suelen diagnosticarse temprano por síntomas auditivos y generalmente son accesibles a la resección completa.
El tratamiento de la enfermedad metastásica es complejo y requiere un enfoque multimodal. Las opciones disponibles incluyen:
El pronóstico de la enfermedad metastásica es variable, con tasas de supervivencia a 5 años del 30-60 %.
El panel germinal universal es actualmente el estándar para caracterizar la base genética del PPGL, con rendimiento diagnóstico de hasta el 30 % en la población general y mayor en presencia de inicio precoz, localización extra-suprarrenal, tumores múltiples, metástasis o historia familiar. Identificar la mutación del probando permite extender el tamizaje a familiares en riesgo.
Dado que alrededor del 15 % de los PPGLs esporádicos presenta recurrencia, incluso más de 10 años tras el tratamiento inicial, el seguimiento postoperatorio con medición de metanefrinas en plasma u orina debe mantenerse durante al menos 10 años. Los pacientes con mayor riesgo (paraganglioma, edad joven, tumores grandes o múltiples, mutación de SDHB) requieren vigilancia de por vida.