Resumen rápido: La corteza suprarrenal produce tres clases de hormonas esteroideas (glucocorticoides, mineralocorticoides y precursores androgénicos) cuya deficiencia o exceso origina síndromes clínicos bien definidos, desde la insuficiencia suprarrenal y la hiperplasia suprarrenal congénita hasta el síndrome de Cushing, el hiperaldosteronismo primario y el carcinoma corticosuprarrenal.
Concepto base: Los trastornos corticosuprarrenales resultan del desequilibrio en la producción de cortisol, aldosterona o andrógenos suprarrenales, sea por destrucción glandular, bloqueos enzimáticos congénitos o producción autónoma de origen neoplásico.
Cadena clave del eje glucocorticoide: Estrés → CRH (hipotálamo) → ACTH (hipófisis anterior) → Cortisol (zona fasciculada) → Retroalimentación negativa sobre hipotálamo e hipófisis
Cadena clave del eje mineralocorticoide: ↓ Volumen/↓ Na⁺ → Renina (riñón) → Angiotensina II → Aldosterona (zona glomerulosa) → Retención de Na⁺ / Excreción de K⁺
Puntos que suelen preguntarse:
La corteza suprarrenal sintetiza tres clases de hormonas esteroideas con funciones fisiológicas distintas: glucocorticoides (prototipo: cortisol), mineralocorticoides (prototipo: Aldosterona) y precursores de andrógenos suprarrenales (prototipo: DHEA). Los glucocorticoides y mineralocorticoides actúan a través de receptores nucleares específicos, el Receptor glucocorticoide y el Receptor mineralocorticoide respectivamente; los precursores androgénicos se convierten en la periferia en esteroides sexuales que actúan a través de receptores de andrógenos y estrógenos.
Los trastornos corticosuprarrenales se originan por exceso o deficiencia de una o más de estas clases hormonales. La deficiencia puede deberse a destrucción glandular autoinmune, infecciosa o isquémica, a supresión hipofisaria iatrogénica por glucocorticoides exógenos o a bloqueos enzimáticos congénitos. El exceso resulta habitualmente de neoplasia con producción autónoma de ACTH (pituitaria o ectópica) o de secreción autónoma de esteroides por nódulos o hiperplasia suprarrenal. Un aspecto creciente en la práctica clínica es el hallazgo incidental de masas suprarrenales durante estudios de imagen realizados por otros motivos.
Las glándulas suprarrenales normales pesan entre 6 y 11 g cada una y se ubican sobre los polos superiores de los riñones. La corteza está organizada en tres zonas concéntricas con funciones diferenciadas: la zona glomerulosa (externa), responsable de la síntesis de mineralocorticoides; la zona fasciculada (intermedia), productora de glucocorticoides; y la zona reticulada (interna), que sintetiza precursores androgénicos suprarrenales.
Toda la esteroidogénesis parte del colesterol. Su importación a la mitocondria está mediada por la proteína StAR (proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis), que transloca el colesterol desde la membrana mitocondrial externa hacia la interna. A partir de ahí, la enzima CYP11A1 (escisión de la cadena lateral del colesterol) genera pregnenolona, el precursor común de todas las vías. Las enzimas esteroidogénicas son en su mayoría citocromos P450: mitocondriales (CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2) o del retículo endoplásmico (CYP17A1, CYP21A2). La deshidrogenasa de cadena corta HSD3B2 también tiene un papel esencial.
La síntesis de cortisol en la zona fasciculada requiere la conversión secuencial de pregnenolona a progesterona (HSD3B2), luego a 17-hidroxiprogesterona (CYP17A1), después a 11-desoxicortisol (CYP21A2) y finalmente a cortisol activo por acción de la 11β-hidroxilasa (CYP11B1). La aldosterona se produce en la zona glomerulosa en tres pasos catalizados por la aldosterona sintasa (CYP11B2). Para la síntesis de DHEA, la actividad liasa de CYP17A1 convierte la pregnenolona en el precursor androgénico universal; la mayor parte del DHEA se secreta como su éster sulfato (DHEAS).
Una vez liberado, el cortisol circula principalmente unido a la globulina transportadora de cortisol (CBG) y, en menor medida, a la albúmina; solo una fracción reducida circula libre y es biológicamente activa. En tejidos periféricos (hígado, músculo, tejido adiposo, cerebro), la enzima 11β-HSD1 convierte la cortisona inactiva en cortisol activo, actuando como regulador prerreceptorial de la acción glucocorticoide. A la inversa, la 11β-HSD2 en el riñón inactiva el cortisol a cortisona, protegiendo al Receptor mineralocorticoide del exceso de cortisol circulante, que comparte la misma afinidad por el receptor que la aldosterona pero circula a concentraciones aproximadamente 1000 veces mayores.
La producción de glucocorticoides y andrógenos suprarrenales está bajo el control del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHA). En respuesta al estrés, el hipotálamo libera CRH, que estimula a las células corticótropas hipofisarias para que procesen la proopiomelanocortina (POMC), generando ACTH. Esta es el regulador pivotal de la síntesis de cortisol suprarrenal. La secreción de ACTH sigue un ritmo circadiano controlado por el núcleo supraquiasmático hipotalámico, con niveles máximos en las primeras horas de la mañana y mínimos en la noche; el cortisol sigue el mismo patrón. El cortisol ejerce retroalimentación negativa sobre hipotálamo e hipófisis, cerrando el eje.
La ACTH actúa a través del receptor MC2R, que en complejo con la proteína accesoria MRAP activa la vía AMPc/PKA. Esta vía incrementa la disponibilidad de colesterol intracelular, la actividad de la lipasa sensible a hormonas y la transcripción de enzimas esteroidogénicas mediante el factor de transcripción CREB.
La producción de mineralocorticoides depende principalmente del Sistema renina-angiotensina-aldosterona. Las células yuxtaglomerulares renales liberan renina, que escinde el angiotensinógeno hepático a angiotensina I; la ECA convierte la angiotensina I en Angiotensina II, que se une al Receptor AT1 en la zona glomerulosa, induce despolarización celular con aumento del calcio intracelular y activa la transcripción de CYP11B2, elevando la síntesis de aldosterona. La aldosterona regula la retención renal de sodio y la excreción de potasio principalmente mediante la inducción del Canal epitelial de sodio (ENaC) y de la serina/treonina kinasa SGK-1, que incrementa el tráfico de ENaC hacia la membrana apical del túbulo renal. Dado que este eje es independiente del eje HHA, el daño hipofisario no compromete de manera significativa la capacidad de síntesis de aldosterona.
El síndrome de Cushing agrupa las manifestaciones clínicas resultantes de la exposición crónica a glucocorticoides en exceso, sea cual sea su causa. Se distinguen tres categorías:
| Categoría | Mecanismo | Proporción aproximada |
|---|---|---|
| Iatrogénico (exógeno) | Administración de glucocorticoides exógenos | El más frecuente en la práctica |
| ACTH-dependiente (endógeno) | Exceso de ACTH estimula la síntesis adrenal de cortisol | ~90 % del endógeno |
| ACTH-independiente (endógeno) | Producción autónoma de cortisol por glándula suprarrenal | ~10 % del endógeno |
El Cushing iatrogénico es, con diferencia, la causa más prevalente dado que alrededor del 1 % de la población usa glucocorticoides crónicos por sus propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras. El Cushing endógeno tiene una incidencia de 1,8-3,2 por millón de personas al año.
Dentro del Cushing ACTH-dependiente, la enfermedad de Cushing (adenoma corticótropo hipofisario) representa el 75 % de los casos endógenos, y el síndrome de ACTH ectópico el 15 %. El Cushing ACTH-independiente corresponde mayoritariamente a adenomas adrenocorticales (5-10 %) y, en menor medida, al carcinoma corticosuprarrenal (1 %) y a formas raras como la hiperplasia macronodular bilateral primaria y la enfermedad nodular adrenal primaria pigmentada.
Enfermedad de Cushing: En más del 90 % de los casos, el exceso de ACTH se origina en un microadenoma corticótropo hipofisario, con frecuencia de pocos milímetros; los macroadenomas (>1 cm) constituyen solo el 5-10 % de los casos. Afecta predominantemente a mujeres (relación 4:1), excepto en casos prepuberales, donde predomina en varones. Las mutaciones somáticas en el gen USP8 (desubiquitinasa que potencia la señalización del receptor de EGF) se identifican en el 11-62 % de los adenomas corticótropos.
Síndrome de ACTH ectópico: Predomina en varones (relación 1:1) y se debe principalmente a tumores carcinoides, con mayor frecuencia en pulmón, timo o páncreas, a menudo de pequeño tamaño y difíciles de localizar. El cáncer microcítico de pulmón puede también producir ACTH ectópica. Esta forma se caracteriza por inicio más rápido, con edema, hipopotasemia e hipertensión prominentes, e hiperpigmentación cutánea por el exceso de ACTH y péptidos derivados de POMC que estimulan la melanogénesis.
Cushing ACTH-independiente: La causa más común es el adenoma adrenocortical, en el que mutaciones somáticas activadoras en PRKACA (subunidad catalítica de la PKA) se identifican en el 40 % de los casos. La hiperplasia macronodular bilateral primaria (PBMAH) es una causa rara pero notable: aunque la ACTH sérica es baja, las propias células hiperplásicas producen ACTH de forma autocrina, y los nódulos expresan de manera aberrante receptores acoplados a proteínas G que normalmente no están presentes en la glándula, como receptores de LH, vasopresina, serotonina, péptido inhibidor gástrico (GIP) o catecolaminas. Las mutaciones en el gen supresor tumoral ARMC5 son una causa prevalente de PBMAH.
La enfermedad nodular adrenal primaria pigmentada (PPNAD) es parte del complejo de Carney, una neoplasia múltiple autosómica dominante causada por mutaciones germinales en PRKAR1A. El síndrome de McCune-Albright, producido por mutaciones activadoras de GNAS, es otra causa ACTH-independiente infrecuente.
El cortisol actúa sobre prácticamente todas las células del organismo a través del Receptor glucocorticoide. Al unirse al receptor citosólico, induce la disociación de proteínas de choque térmico (HSPs), la dimerización del receptor y su translocación al núcleo, donde activa elementos de respuesta a glucocorticoides (GREs) que regulan la transcripción génica. También puede heterodimerizar con factores de transcripción como AP-1 o NF-κB, suprimiendo genes proinflamatorios, mecanismo de relevancia para la acción antiinflamatoria. El exceso sostenido de cortisol activa múltiples vías metabólicas: aumenta la gluconeogénesis hepática, la lipólisis y el catabolismo proteico muscular, produciendo las manifestaciones características del síndrome.
A concentraciones muy altas, el cortisol supera la capacidad de la 11β-HSD2 renal para inactivarlo, lo que resulta en activación del Receptor mineralocorticoide con la consiguiente retención de sodio, hipopotasemia y edema. Además, el exceso glucocorticoide suprime el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal, generando hipogonadismo y amenorrea, y el eje tirotrópico, reduciendo la secreción de TSH.
Las manifestaciones del síndrome de Cushing afectan múltiples sistemas. Los signos con mayor valor discriminatorio son las estrías anchas (>1 cm) y violáceas, la fragilidad cutánea con equimosis espontáneas y la miopatía proximal (incapacidad para levantarse de una silla sin usar las manos o para subir escaleras).
| Sistema / compartimento | Manifestaciones |
|---|---|
| Tejido adiposo | Obesidad centrípeta, cara de luna llena, joroba de búfalo |
| Piel | Plétora facial, piel frágil y delgada, equimosis fáciles, estrías anchas y violáceas, acné, hirsutismo |
| Hueso | Osteopenia, osteoporosis con fracturas vertebrales, enlentecimiento del crecimiento lineal en niños |
| Músculo | Debilidad, miopatía proximal con atrofia de glúteos y muslos |
| Cardiovascular | Hipertensión arterial, hipopotasemia, edema, aterosclerosis acelerada |
| Metabólico | Intolerancia a la glucosa o diabetes, dislipidemia |
| Reproductivo | Amenorrea, disminución de la libido |
| Sistema nervioso central | Irritabilidad, labilidad emocional, depresión, insomnio; en casos graves, psicosis paranoide |
| Hematología / inmunidad | Mayor susceptibilidad a infecciones, leucocitosis, eosinopenia, hipercoagulabilidad con riesgo de Tromboembolismo venoso y Embolia pulmonar |
El diagnóstico requiere dos pasos secuenciales: primero confirmar el hipercortisolismo y luego establecer su causa. Comenzar con imágenes antes de confirmar bioquímicamente el hipercortisolismo es el error más frecuente, dado que nódulos hipofisarios y suprarrenales son hallazgos incidentales comunes en la población general.
Las pruebas iniciales para confirmar el hipercortisolismo son:
Una vez confirmado el hipercortisolismo, la medición de ACTH plasmática discrimina entre Cushing ACTH-dependiente (ACTH normal o elevada) e ACTH-independiente (ACTH suprimida). Para el diagnóstico diferencial entre enfermedad de Cushing y ACTH ectópica, se emplean la supresión con dexametasona en dosis altas y el test de CRH o desmopresina: los adenomas corticótropos hipofisarios generalmente conservan cierta capacidad de respuesta a estas pruebas dinámicas, mientras que las fuentes ectópicas suelen ser resistentes. Cuando los resultados son discordantes, el muestreo bilateral de los senos petrosos inferiores (IPSS), con medición del cociente ACTH central/periférico (>2 en condiciones basales y >3 a los 2-5 minutos tras CRH), tiene muy alta sensibilidad y especificidad para localizar la fuente hipofisaria.
La resonancia magnética hipofisaria es la técnica de imagen de elección en el Cushing ACTH-dependiente, aunque puede ser negativa hasta en el 40 % de los casos por el pequeño tamaño de los microadenomas. En el Cushing ACTH-independiente, la TC suprarrenal sin contraste es la técnica de elección, permitiendo evaluar la morfología adrenal y la densidad de la lesión en unidades Hounsfield (UH).
En el Cushing ACTH-independiente, el tratamiento es la extirpación quirúrgica del tumor o de la hiperplasia nodular, preferentemente por vía laparoscópica en lesiones benignas y por abordaje abierto cuando se sospecha malignidad.
En la enfermedad de Cushing, la primera opción es la resección selectiva del adenoma corticótropo mediante abordaje transesfenoidal endoscópico, con tasas de curación inicial del 60-80 % en manos expertas. Si la cirugía falla o recurre, se pueden considerar una segunda intervención, radioterapia estereotáctica, tratamiento farmacológico o adrenalectomía bilateral.
El tratamiento farmacológico del hipercortisolismo incluye:
| Fármaco | Mecanismo | Dosis de inicio |
|---|---|---|
| Osilodrostat | Inhibición de 11β-hidroxilasa (CYP11B1) | 1-2 mg dos veces al día (máx. 60 mg/día) |
| Metyrapona | Inhibición de CYP11B1 | 500 mg tres veces al día (máx. 6 g/día) |
| Ketoconazol | Inhibición de pasos tempranos de la esteroidogénesis | 200 mg tres veces al día (máx. 1200 mg/día) |
| Levoketoconazol | Estereoisómero del ketoconazol | 150 mg dos veces al día (máx. 1200 mg/día) |
| Mifepristona | Bloqueador del Receptor glucocorticoide | 300 mg al día (máx. 1200 mg/día) |
| Mitotano | Agente adrenolítico; también inhibe esteroidogénesis | 500-1000 mg/día en benignos; dosis más altas en carcinoma |
| Etomidato | Inhibición potente de CYP11B1 y aldosterona sintasa; uso intravenoso | Infusión continua en dosis no anestésicas |
Para la enfermedad de Cushing sin curación quirúrgica, el agonista de receptores de somatostatina pasireotida (subcutáneo o intramuscular) y el agonista dopaminérgico cabergolina son opciones adicionales.
Tras la cirugía exitosa, el eje HHA permanece suprimido y requiere reposición con hidrocortisona con reducción gradual hasta permitir la recuperación del eje. El tiempo de recuperación varía: en el Cushing adrenal (recuperación en el 40 %, mediana de 30 meses), en la enfermedad de Cushing (60 %, mediana de 17 meses) y en el síndrome de ACTH ectópico (80 %, mediana de 7 meses).
El hiperaldosteronismo primario, que refleja exceso de producción de aldosterona por la zona glomerulosa adrenal, es una causa frecuente de Hipertensión arterial, presente en el 5-12 % de los pacientes hipertensos. Su prevalencia aumenta en pacientes con hipertensión resistente a fármacos o con hipopotasemia.
Las dos formas principales son la hiperplasia suprarrenal bilateral micronodular (la causa más frecuente, 60-70 % de los casos) y el adenoma productor de aldosterona unilateral, conocido como síndrome de Conn (30-40 %). Esta distinción tiene importancia práctica: las formas unilaterales son potencialmente curables con cirugía, mientras que las bilaterales se tratan con antagonistas del Receptor mineralocorticoide.
| Causa | Mecanismo | Proporción |
|---|---|---|
| Hiperplasia bilateral (esporádica) | Exceso autónomo difuso o multinodular de aldosterona | 60-70 % |
| Adenoma de Conn (esporádico) | Mutaciones somáticas en KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3, CACNA1D, CACNA1H o CLCN2; todas elevan CYP11B2 | 30-40 % |
| Formas familiares (tipos 1-4, PASNA) | Mutaciones germinales; inicio precoz (<20 años en tipos 1, 3 y 4) | 1-6 % |
| Otras causas (SAME, síndrome de Liddle, carcinoma adrenocortical, HAC) | Diversas (ver texto) | <1 % |
Las formas familiares merecen reconocimiento por su inicio temprano y alto riesgo cardiovascular. El hiperaldosteronismo remediable con glucocorticoides (tipo 1) resulta de un gen quimérico entre CYP11B1 y CYP11B2 que coloca la síntesis de aldosterona bajo control de ACTH; se suprime con dexametasona y se asocia a hipertensión grave y riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico por ruptura de aneurismas intracraneales a edad temprana. El tipo 2 (mutaciones germinales en CLCN2) es la forma familiar más prevalente en adultos.
Entre las causas no relacionadas con exceso de aldosterona, el síndrome de mineralocorticoides aparentes (SAME) resulta de mutaciones inactivadoras de HSD11B2 que impiden la inactivación renal del cortisol, permitiendo que este active el Receptor mineralocorticoide; la ingesta excesiva de regaliz produce un efecto similar por inhibición de la 11β-HSD2. El síndrome de Liddle se produce por mutaciones en las subunidades β o γ del Canal epitelial de sodio que lo mantienen constitutivamente activo, generando hipertensión hipopotasémica que no responde a antagonistas del receptor mineralocorticoide pero sí a amilorida.
La activación excesiva del Receptor mineralocorticoide en el túbulo renal produce retención de sodio y expansión del volumen extracelular, con la consiguiente Hipertensión arterial. La excreción aumentada de potasio a través del canal ROMK y de hidrógeno lleva a hipopotasemia y alcalosis metabólica. La aldosterona ejerce además efectos directos sobre el sistema cardiovascular, promoviendo remodelado cardíaco, disminuyendo la distensibilidad vascular y causando daño directo al miocardio y al glomérulo renal.
El sello clínico es la hipertensión hipopotasémica; sin embargo, solo el 10-40 % de los pacientes con hiperaldosteronismo primario presentan hipopotasemia. La hiponatremia es infrecuente porque la retención hídrica compensa el sodio plasmático. La hipomagnesemia es un hallazgo común. La hipopotasemia grave puede asociarse a poliuria, intolerancia a la glucosa, debilidad muscular, miopatía proximal y arritmias. Las tiazidas pueden exacerbar la hipopotasemia al aumentar la entrega de sodio al túbulo distal, impulsando la excreción de potasio. Una proporción significativa de pacientes con hiperaldosteronismo primario presenta también tasas aumentadas de osteoporosis, diabetes tipo 2 y disfunción cognitiva.
El cribado se recomienda en hipertensos con resistencia a fármacos, hipopotasemia, masa suprarrenal, inicio antes de los 40 años o antecedente familiar de hiperaldosteronismo. La prueba de cribado es la determinación concurrente de renina plasmática y aldosterona, con cálculo del cociente aldosterona/renina (CAR); un resultado positivo se define como CAR >750 pmol/L por ng/mL/hora con aldosterona concurrentemente en el límite superior normal o elevada. Los antagonistas del Receptor mineralocorticoide deben suspenderse al menos 4-6 semanas antes de la determinación. Otros fármacos también afectan el resultado: los Betabloqueadores pueden producir resultados falsos positivos (por reducción de la renina), mientras que inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de angiotensina II pueden producir falsos negativos en casos leves.
La confirmación del exceso mineralocorticoide autónomo en pacientes con CAR positivo se realiza preferentemente con la prueba de infusión salina (2 L de solución salina fisiológica en 4 horas): el fracaso en suprimir la aldosterona por debajo de 170 pmol/L (6 ng/dL) en posición sentada indica exceso autónomo. En pacientes con hipertensión hipopotasémica manifiesta, CAR marcadamente positivo y aldosterona elevada, la confirmación puede omitirse.
Una vez confirmado el hiperaldosteronismo, la TC suprarrenal de corte fino evalúa la morfología. La diferenciación entre hiperplasia bilateral y adenoma unilateral es relevante solo en candidatos quirúrgicos; en pacientes con lesión dudosa en la TC o con lesión unilateral pero mayores de 35 años, se indica el muestreo venoso adrenal selectivo (AVS) para lateralizar la fuente. La lateralización se confirma cuando el cociente aldosterona/cortisol es al menos el doble en un lado respecto al otro. Recientemente, la PET-TC con [¹¹C]-metomidato con pretratamiento de dexametasona ha demostrado un rendimiento comparable al AVS como alternativa no invasiva.
Los pacientes con lateralización confirmada son candidatos a adrenalectomía laparoscópica, potencialmente curativa. Los que no son candidatos quirúrgicos o presentan hiperplasia bilateral se tratan médicamente con el antagonista del Receptor mineralocorticoide espironolactona (12,5-50 mg/día, titulando hasta 400 mg/día) o con el antagonista más selectivo eplerenona (25 mg dos veces al día, hasta 200 mg/día). El amilorida (5-10 mg dos veces al día), un diurético ahorrador de potasio, es una alternativa útil que actúa directamente sobre el Canal epitelial de sodio. En el hiperaldosteronismo remediable con glucocorticoides, se administra dexametasona en la dosis mínima eficaz para controlar la presión arterial, con adición de antagonistas del receptor mineralocorticoide según necesidad.
La insuficiencia suprarrenal se clasifica según su origen en primaria y secundaria.
Insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison): Resulta de la destrucción o disfunción de las propias glándulas suprarrenales, con deficiencia combinada de glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos suprarrenales. La causa más frecuente en países desarrollados es la adrenalitis autoinmune, que puede presentarse como forma aislada (30-40 %) o en el contexto de síndromes poliglandulares autoinmunes (SPA1 o SPA2) (60-70 %). El SPA2 es de herencia poligénica (asociaciones con HLA-DR3, CTLA-4, PTPN22) e incluye con frecuencia tiroiditis autoinmune y diabetes mellitus tipo 1. El SPA1, causado por mutaciones en AIRE con herencia autosómica recesiva, se asocia de manera invariable a candidiasis mucocutánea crónica, hipoparatiroidismo autoinmune y otras endocrinopatías.
Otras causas primarias incluyen infecciones (Tuberculosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, CMV en inmunodeprimidos), hemorragia bilateral (síndrome de Waterhouse-Friderichsen por sepsis meningocócica, síndrome antifosfolípido primario), infiltración bilateral (metástasis, linfoma, sarcoidosis, hemocromatosis) y causas genéticas (hiperplasia suprarrenal congénita; adrenoleucodistrofia ligada al X por mutaciones en ABCD1, con acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga).
Insuficiencia suprarrenal secundaria (o central): Se debe a disfunción del eje hipotálamo-hipofisario, con deficiencia glucocorticoide pero con función mineralocorticoide preservada (ya que la aldosterona sigue regulada por el eje renina-angiotensina). Las causas más frecuentes, excluida la iatrogénica, son tumores hipofisarios o hipotalámicos y su tratamiento quirúrgico o radioterápico. Otras causas incluyen apoplejía hipofisaria, síndrome de Sheehan (infarto isquémico hipofisario postparto), hipofisitis autoinmune, infiltración hipofisaria e inhibidores de puntos de control inmunitario. La causa más común en la práctica, sin embargo, es la supresión iatrogénica del eje HHA por glucocorticoides exógenos.
Insuficiencia suprarrenal inducida por glucocorticoides: La supresión del eje HHA puede ocurrir con cualquier vía de administración (oral, tópica, inhalada, intranasal, intraarticular). El riesgo es mayor con dosis suprafisiológicas durante más de 3-4 semanas, y puede afectar hasta a la mitad de los usuarios crónicos de glucocorticoides orales (0,5-2 % de la población en países desarrollados). El uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4, como ritonavir, antifúngicos o ciertos antibióticos, amplifica sustancialmente el riesgo.
En la insuficiencia primaria, la pérdida de glucocorticoides elimina la retroalimentación negativa sobre el eje HHA, con la consiguiente elevación compensatoria de ACTH y péptidos derivados de POMC que estimulan la melanogénesis, produciendo hiperpigmentación característica en áreas de roce y pliegues. La deficiencia de mineralocorticoides causa depleción de volumen con hiperpotasemia e hiponatremia. La hiponatremia también puede ocurrir en la insuficiencia secundaria, donde la deficiencia de cortisol reduce la inhibición de la secreción de vasopresina (AVP), generando un estado similar al síndrome de secreción inadecuada de ADH. La deficiencia de glucocorticoides produce además una leve elevación de la TSH que se normaliza con el tratamiento sustitutivo.
La insuficiencia crónica se manifiesta con síntomas inespecíficos que con frecuencia llevan a diagnósticos erróneos (depresión, anorexia).
| Origen de la deficiencia | Manifestaciones |
|---|---|
| Glucocorticoide | Fatiga, pérdida de peso, anorexia, mialgia, artralgia, fiebre, anemia normocrómica, hipoglucemia (más frecuente en niños), hiponatremia, hipotensión postural, TSH levemente elevada |
| Mineralocorticoide (solo insuficiencia primaria) | Dolor abdominal, náuseas, vómitos, mareo, deseo de sal, hiperpotasemia, hiponatremia, creatinina elevada por depleción de volumen |
| Andrógenos suprarrenales | Fatiga, prurito, pérdida de vello axilar y púbico y de libido (en mujeres) |
| Signo diferencial de insuficiencia primaria | Hiperpigmentación (por exceso de péptidos derivados de POMC que estimulan los melanocitos), especialmente en pliegues palmares, nudillos, cicatrices y mucosa oral |
| Signo diferencial de insuficiencia secundaria | Palidez alabastrina (por deficiencia de péptidos POMC) |
La crisis suprarrenal aguda se presenta con hipotensión que puede progresar a choque hipovolémico, dolor abdominal, náuseas y vómitos que pueden simular un abdomen agudo, fiebre y, en casos graves, alteración del nivel de consciencia. Ocurre habitualmente en el contexto de estrés intercurrente (infección, cirugía, trauma) en un paciente con insuficiencia crónica no reconocida o con tratamiento sustitutivo insuficiente. Se estiman 8,3 crisis suprarrenales y 0,5 muertes relacionadas con crisis por cada 100 pacientes-año.
El diagnóstico se establece con la prueba de estimulación con cosintropina (ACTH 1-24, 250 μg IM o IV): una respuesta normal se define como un cortisol >400-550 nmol/L (15-20 μg/dL) a los 30-60 minutos; el umbral exacto depende del ensayo disponible. La medición del ACTH plasmático diferencia la forma primaria (ACTH elevada) de la secundaria (ACTH inapropiadamente baja). En la insuficiencia primaria, la renina plasmática elevada confirma el déficit mineralocorticoide; el cribado de autoanticuerpos contra 21-hidroxilasa (marcador de adrenalitis autoinmune) debe realizarse al diagnóstico. Si los autoanticuerpos son negativos, la TC suprarrenal investiga hemorragia, infiltración o masas. En varones con anticuerpos negativos, deben medirse los ácidos grasos de cadena muy larga para descartar adrenoleucodistrofia ligada al X.
Crisis suprarrenal: Requiere rehidratación inmediata con solución salina (hasta 1 L/hora inicial con monitorización cardíaca continua) y reposición glucocorticoide con bolo de 100 mg de hidrocortisona IV seguido de 200 mg en infusión continua durante 24 horas (o en bolos IV o IM). La reposición mineralocorticoide puede iniciarse una vez que la dosis de hidrocortisona se reduce por debajo de 50 mg diarios, ya que a dosis más altas la hidrocortisona proporciona suficiente activación del receptor mineralocorticoide. El diagnóstico no debe retrasar el tratamiento: en la sospecha de crisis, se extraen muestras basales y se inicia la reposición de inmediato.
Insuficiencia crónica: La reposición glucocorticoide con hidrocortisona oral 15-25 mg al día en dos o tres dosis (al menos la mitad en la mañana al despertar) reproduce de forma aproximada el ritmo circadiano fisiológico. Se prefiere la hidrocortisona sobre preparados de larga acción como prednisolona o dexametasona, porque estos exponen al receptor durante períodos de cortisol fisiológicamente bajo. Como referencia de equipotencia: 1 mg de hidrocortisona equivale a aproximadamente 1,6 mg de acetato de cortisona, 0,2 mg de prednisolona o 0,025 mg de dexametasona.
En la insuficiencia primaria, la reposición mineralocorticoide se realiza con fludrocortisona 100-150 μg al día. La adecuación del tratamiento se monitorea con presión arterial en decúbito y bipedestación (detección de hipotensión postural indicativa de hipovolemia), sodio, potasio y renina plasmática, que debe mantenerse en el rango normal-alto. La dexametasona no tiene actividad mineralocorticoide y la prednisolona tiene actividad reducida, lo que debe considerarse al cambiar de preparado.
Todos los pacientes deben recibir educación sobre el ajuste de dosis en situaciones de estrés: duplicar la dosis oral ante enfermedad febril con reposo, e inyectarse 100 mg IM o IV de hidrocortisona inmediatamente ante vómitos prolongados, cirugía o trauma, seguido de infusión de 200 mg en 24 horas. Los pacientes, especialmente quienes viajan o residen en zonas con acceso limitado a atención urgente, deben portar un kit de hidrocortisona de emergencia, tarjeta de alerta esteroídea y pulsera identificadora.
La reposición androgénica con DHEA (25-50 mg al día) puede considerarse en pacientes con fatiga persistente pese a reposición glucocorticoide y mineralocorticoide optimizada, especialmente en mujeres con signos de deficiencia androgénica como pérdida de libido o vello axilopúbico.
Insuficiencia inducida por glucocorticoides: Si el tratamiento con glucocorticoides es aún necesario para controlar la enfermedad subyacente, se reduce gradualmente hasta dosis fisiológicas. Si ya no es necesario y la duración fue menor de 3-4 semanas, puede suspenderse de forma abrupta. Con tratamientos prolongados, la reducción debe ser paulatina. Una vez alcanzada la dosis fisiológica, el cortisol matutino temprano orienta sobre la recuperación del eje: valores <150 nmol/L son muy sugerentes de insuficiencia persistente; valores >300 nmol/L indican recuperación.
La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) agrupa enfermedades causadas por mutaciones en genes que codifican enzimas esteroidogénicas (CYP21A2, CYP11B1, CYP17A1, HSD3B2) o su cofactor POR. Invariablemente, todos los tipos cursan con deficiencia glucocorticoide; la afectación de mineralocorticoides y andrógenos varía según el bloqueo enzimático.
| Variante | Gen | Impacto esteroideo | Marcador diagnóstico en suero |
|---|---|---|---|
| Deficiencia de 21-hidroxilasa | CYP21A2 | ↓ glucocorticoides, ↓ mineralocorticoides, ↑ andrógenos | 17-Hidroxiprogesterona, 21-desoxicortisol |
| Deficiencia de 11β-hidroxilasa | CYP11B1 | ↓ glucocorticoides, ↑ mineralocorticoides (DOC), ↑ andrógenos | 11-desoxicortisol, 11-desoxicorticosterona |
| Deficiencia de 17α-hidroxilasa | CYP17A1 | (↓ glucocorticoides), ↑ mineralocorticoides, ↓ andrógenos | 11-desoxicorticosterona, corticosterona |
| Deficiencia de 3β-HSD | HSD3B2 | ↓ glucocorticoides, (↓ mineralocorticoides), ↑ precursores (↓ andrógenos en varones) | 17-Hidroxipregnanolona |
| Deficiencia de POR | POR | ↓ glucocorticoides, (↑ mineralocorticoides), exceso androgénico prenatal / déficit postnatal, malformaciones esqueléticas | Pregnenolona, progesterona, 17-OHP |
La deficiencia de 21-hidroxilasa (CYP21A2) es la variante más prevalente, responsable del 90-95 % de los casos. Al bloquearse la síntesis de cortisol y aldosterona, cesa la retroalimentación negativa sobre el eje HHA; la ACTH aumenta y desvía los precursores acumulados, en particular la 17-hidroxiprogesterona, hacia la síntesis de andrógenos suprarrenales. La gravedad clínica depende del grado de pérdida de función enzimática: las mutaciones de mayor impacto producen HSC clásica con pérdida salina neonatal; las intermedias ocasionan HSC virilizante simple (con preservación de la síntesis de mineralocorticoides); y las más leves dan lugar a la HSC no clásica, de presentación en la adolescencia o adultez temprana.
El exceso androgénico en la HSC clásica produce virilización prenatal de los genitales externos en neonatas 46,XX, con clítoris hipertrófico y fusión labioescrotal de grado variable (trastorno del desarrollo sexual). Los varones con HSC clásica tienen genitales externos normales al nacer y en ausencia de diagnóstico pueden presentar crisis con pérdida salina, potencialmente letal, en las primeras semanas de vida. La seudopubertad precoz y la aceleración de la edad ósea caracterizan la HSC virilizante simple en la infancia. La HSC no clásica se presenta en adolescentes o adultos jóvenes con hirsutismo, oligomenorrea o infertilidad, con un fenotipo similar al del síndrome de ovario poliquístico.
En el largo plazo, el control inadecuado con ACTH sostenidamente elevada puede producir hiperplasia o macronodularidad suprarrenal, incluso con áreas de producción androgénica autónoma no respondedora al tratamiento glucocorticoide. Los tejidos de resto suprarrenal testicular (TART) se forman en la rete testis de varones con HSC, pudiendo comprometer la espermatogénesis y producir fibrosis testicular de carácter potencialmente irreversible.
La hidrocortisona es la base del tratamiento en niños (10-13 mg/m² al día en dosis divididas), con el doble objetivo de reponer el déficit de cortisol y suprimir el exceso de ACTH que impulsa la producción androgénica. En adultos donde la hidrocortisona no suprime adecuadamente el exceso androgénico, puede añadirse prednisolona con la dosis mínima necesaria; la dexametasona puede requerirse para lograr fertilidad pero debe usarse por el menor tiempo posible dado su perfil metabólico desfavorable. Formulaciones de hidrocortisona de liberación modificada que reproducen el ritmo circadiano de cortisol han mostrado resultados prometedores en el control de precursores esteroídeos con dosis más bajas. El antagonista oral del receptor de CRH crinecerfont ha demostrado eficacia para reducir las dosis de glucocorticoides necesarias para suprimir los andrógenos suprarrenales.
El monitoreo bioquímico incluye androstenediona y testosterona, buscando el rango de referencia específico por sexo. La 17-OHP es útil para detectar sobretratamiento: niveles en el rango normal de controles sanos sugieren supresión excesiva. Los glucocorticoides a dosis de estrés (dobles o triples de la dosis habitual) deben indicarse ante cirugía, enfermedad aguda o trauma severo. La reposición mineralocorticoide con fludrocortisona, junto con suplemento de sal en lactantes, es necesaria en los casos clásicos con pérdida salina; la renina plasmática debe mantenerse en la mitad superior del rango normal.
El carcinoma corticosuprarrenal (CCS) es una neoplasia maligna infrecuente con una incidencia anual de 1-2 por millón de personas. Se presenta con amplia variabilidad en cuanto a comportamiento biológico y pronóstico. Las mutaciones somáticas en TP53 se encuentran en el 25 % de los casos esporádicos; las mutaciones germinales en TP53 (síndrome de Li-Fraumeni) se identifican en el 25 % de los casos pediátricos, y la mutación R337H en TP53 es característica de casi todos los CCS pediátricos en Brasil. La sobreexpresión de IGF2 está presente en el 90 % de los CCS. Otras alteraciones incluyen activación de la vía Wnt/β-catenina y defectos en genes de reparación del ADN (síndrome de Lynch, complejo de Carney, MEN1, poliposis adenomatosa familiar).
El 60-70 % de los CCS muestran evidencia bioquímica de sobreproducción esteroidea, aunque en muchos pacientes no resulta clínicamente evidente por la relativa ineficiencia productiva de las células tumorales. El exceso de glucocorticoides y precursores androgénicos es el patrón más frecuente.
La biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF) no está indicada ante la sospecha de CCS: la citología y la histopatología de una biopsia de núcleo no permiten diferenciar con fiabilidad entre lesiones adrenocorticales benignas y malignas, y la BAAF viola la cápsula tumoral con riesgo de metástasis en el trayecto de la aguja.
El sistema de estadificación de la Red Europea para el Estudio de los Tumores Suprarrenales (ENSAT) clasifica el CCS en cuatro estadios:
| Estadio ENSAT | Definición TNM |
|---|---|
| I | T1 (≤5 cm), N0, M0 |
| II | T2 (>5 cm), N0, M0 |
| III | T1-T2, N1, M0 o T3-T4, N0-N1, M0 (invasión local u órganos adyacentes) |
| IV | Cualquier T, cualquier N, M1 (metástasis a distancia) |
El índice de proliferación Ki67 es el parámetro histopatológico pronóstico más importante: Ki67 <10 % indica crecimiento lento a moderado, mientras que Ki67 ≥10 % se asocia a alto riesgo de recurrencia y progresión rápida. El score de Weiss (que incluye grado nuclear, tasa mitótica, presencia de mitosis atípicas, necrosis e invasión vascular) orienta hacia la malignidad cuando tres o más elementos están presentes, aunque no tiene valor pronóstico.
La metabolómica urinaria de esteroides ha mostrado un valor predictivo positivo para CCS aproximadamente el doble del obtenido con la imagen, al detectar una huella esteroídea maligna con acumulación de metabolitos precursores en orina de 24 horas.
La resección quirúrgica completa es el único tratamiento potencialmente curativo. Se prefiere el abordaje abierto para minimizar el riesgo de ruptura capsular. En caso de invasión de órganos adyacentes, se considera la resección en bloque de riñón y bazo para reducir el riesgo de recurrencia. Tras la resección radical, se recomienda tratamiento adyuvante con mitotano, especialmente en pacientes con estadio ENSAT III/IV o Ki67 ≥10 %, durante al menos 2 años si la tolerancia lo permite. Los niveles plasmáticos de mitotano deben monitorizarse de forma regular (rango terapéutico 14-20 mg/L; complicaciones neurotóxicas más frecuentes por encima de 20 mg/L). El mitotano altera la síntesis de cortisol y además induce la actividad del CYP3A4 hepático, acelerando la inactivación de los glucocorticoides exógenos; por ello, la dosis de reposición glucocorticoide debe ser al menos el doble de la habitual en insuficiencia suprarrenal (40-60 mg de hidrocortisona al día en dos o tres dosis).
En caso de recurrencia o progresión durante el tratamiento con mitotano, la quimioterapia citotóxica de primera línea es la combinación de cisplatino, etopósido y doxorrubicina junto con la continuación del mitotano. La supervivencia global sigue siendo desfavorable, con tasas de supervivencia a 5 años del 30-40 % y una mediana de supervivencia de 15 meses en la enfermedad metastásica.
Los incidentalomas suprarrenales son masas detectadas de forma casual en estudios de imagen realizados por otras razones; su prevalencia en la población general es del 2-5 %, con aumento progresivo con la edad (1 % a los 40 años, 7 % a los 70 años). Hasta el 50 % pueden ser hormonalmente activos.
La evaluación de toda masa suprarrenal >1 cm debe responder dos preguntas clave: ¿secreta hormonas de forma autónoma? ¿Es benigna o maligna?
Evaluación hormonal: La exclusión de exceso de catecolaminas por Feocromocitoma (mediante metanefrinas en plasma u orina) es obligatoria antes de cualquier procedimiento invasivo, ya que la BAAF de un feocromocitoma puede desencadenar una crisis hipertensiva potencialmente letal. En hipertensos, se descarta hiperaldosteronismo primario. La prueba de supresión con 1 mg de dexametasona nocturna, con un cortisol postsupresión >50 nmol/L (1,8 μg/dL) como umbral diagnóstico, identifica a los pacientes con secreción autónoma leve de cortisol (MACS). Los pacientes con MACS pueden presentar componentes del Síndrome metabólico, osteoporosis, mayor riesgo cardiovascular, fragilidad y mortalidad aumentada; la decisión entre adrenalectomía y seguimiento conservador con tratamiento de las comorbilidades debe individualizarse.
Evaluación radiológica: La TC suprarrenal sin contraste es la técnica de elección. Lesiones homogéneas con atenuación ≤10 UH en la TC sin contraste corresponden a adenomas ricos en lípidos; si la bioquímica es normal, no requieren seguimiento adicional (riesgo de malignidad <0,5 %). Lesiones >4 cm con atenuación >20 UH tienen un riesgo de malignidad del 50 % y requieren evaluación urgente. Para masas <4 cm con atenuación 10-20 UH o >4 cm con atenuación 10-20 UH, el riesgo de malignidad es bajo (<5 %) y puede manejarse con seguimiento por imagen en intervalos definidos. En lesiones indeterminadas, la RM con análisis de desplazamiento químico puede aportar información complementaria. El PET-TC con FDG es altamente sensible para malignidad (el CCS siempre capta FDG), aunque con especificidad limitada; su papel es mayor en la detección de metástasis pequeñas o recurrencia local.