Resumen rápido: Las hormonas coordinan el crecimiento, el metabolismo, la homeostasis y la reproducción al unirse a receptores específicos en los tejidos diana; el tipo químico de la hormona determina si actúa en la membrana plasmática o en el núcleo, y de ello dependen los segundos mensajeros, las cinasas y los factores de transcripción que se activan.
Concepto base: Los mecanismos de acción hormonal son los procesos moleculares mediante los cuales una hormona, al unirse a su receptor, convierte una señal extracelular en una respuesta celular concreta: metabólica, eléctrica o génica.
Cadena clave — receptor de membrana: Hormona → receptor de membrana (GPCR / tirosina cinasa / JAK) → segundo mensajero (AMPc, IP₃, Ca²⁺, fosforilación en tirosina) → cinasas intracelulares → respuesta celular
Cadena clave — receptor nuclear: Hormona lipofílica → difusión al núcleo (o citoplasma) → receptor nuclear → unión al ADN en elementos de respuesta hormonal → reclutamiento de coactivadores → transcripción génica → efecto biológico
Puntos que suelen preguntarse:
El sistema endocrino regula el crecimiento, el metabolismo, la homeostasis y la reproducción mediante señales químicas que circulan por el torrente sanguíneo y actúan sobre tejidos diana a través de receptores específicos. Esta organización permite coordinar respuestas fisiológicas a estímulos externos o internos: por ejemplo, el ciclo luz-oscuridad modula la CRH hipotalámica, que eleva la producción hipofisaria de ACTH, la cual a su vez incrementa la síntesis suprarrenal de cortisol; este cortisol activa, vía el Receptor glucocorticoide nuclear, programas genéticos que afectan el metabolismo, el sistema cardiovascular, la conducta y la inmunidad.
La comprensión de los mecanismos de acción hormonal es la base para entender las endocrinopatías, la farmacología de los análogos hormonales y los principios del diagnóstico endocrinológico, ya que las pruebas de estimulación y supresión descansan en la lógica de los circuitos de retroalimentación que aquí se describen.
Las hormonas se agrupan en cinco tipos según su naturaleza química. Esta clasificación determina su solubilidad, su forma de transporte y el tipo de receptor al que se unen:
| Tipo | Ejemplos representativos | Receptor predominante |
|---|---|---|
| Derivados de aminoácidos | Dopamina, catecolaminas, hormona tiroidea | Variable (membrana o nuclear) |
| Neuropéptidos pequeños | GnRH, TRH, somatostatina, vasopresina | Membrana |
| Proteínas grandes | Insulina, LH, PTH | Membrana |
| Esteroides (síntesis a partir de colesterol) | Cortisol, estradiol | Nuclear (también membrana) |
| Derivados de vitaminas | Retinoides (vitamina A), vitamina D | Nuclear |
Como regla general, los derivados de aminoácidos y los péptidos interactúan con receptores en la superficie celular. Los esteroides, la hormona tiroidea, la vitamina D y los retinoides son liposolubles, atraviesan la membrana plasmática y se unen a receptores nucleares intracelulares, aunque varios también interactúan con receptores de membrana o proteínas de señalización citoplasmáticas.
Las hormonas y sus receptores se agrupan en familias que reflejan similitudes estructurales y un origen evolutivo común. Esta co-evolución genera vías altamente selectivas y, al mismo tiempo, explica ciertas reactividades cruzadas con consecuencias clínicas.
Hormonas glucoproteicas. TSH, FSH, LH y hCG comparten la subunidad α; sus subunidades β son distintas y confieren especificidad biológica. Cada hormona se une a un receptor acoplado a proteína G (GPCR) diferente, todos predominantemente acoplados a la vía Gαs. La especificidad de unión es alta, aunque no absoluta: concentraciones muy elevadas de hCG durante el embarazo pueden estimular débilmente el receptor de TSH, con el consiguiente incremento transitorio de hormona tiroidea y descenso compensatorio de TSH.
Familia insulina/IGF. IGF1 e IGF2 tienen similitud estructural con la Insulina, más evidente en las formas precursoras. A diferencia de las hormonas glucoproteicas, existe cierto grado de reactividad cruzada: concentraciones elevadas de un precursor de IGF2 producido por ciertos tumores (sarcomas, por ejemplo) pueden causar hipoglucemia en parte por unión a los receptores de insulina e IGF1; del mismo modo, concentraciones muy altas de insulina pueden unirse al receptor de IGF1.
PTH y PTHrP. PTH (producida por las paratiroides) y PTHrP (expresada en el desarrollo y por algunos tumores) comparten similitud en su región amino-terminal y ambas se unen al receptor PTH1R en hueso y riñón. La producción excesiva de cualquiera de las dos genera hipercalcemia e hipofosfatemia, lo que hace difícil distinguir el hiperparatiroidismo de la hipercalcemia maligna únicamente por bioquímica sérica; los ensayos específicos para PTH y PTHrP permiten diferenciarlos.
Receptores nucleares tipo 1 y tipo 2. Según su especificidad para sitios de unión al ADN, los receptores nucleares se subdividen en dos grupos:
La síntesis sigue la vía clásica: transcripción génica → ARNm → proteína → procesamiento postraduccional → clasificación intracelular y secreción. Una característica relevante es que muchas hormonas se producen como precursores inactivos que requieren procesamiento proteolítico para liberar la forma activa:
El hecho de que los precursores sean típicamente inactivos añade un nivel adicional de control sobre la producción hormonal. Durante el tránsito por el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi, las hormonas y sus receptores son objeto de modificaciones postraduccionales como glucosilación y fosforilación, que pueden alterar la semivida circulante y la actividad biológica.
La síntesis parte del colesterol como precursor. Son necesarios múltiples pasos enzimáticos regulados para producir testosterona, estradiol, cortisol y vitamina D. Este elevado número de pasos predispone a múltiples trastornos genéticos y adquiridos de la esteroidogénesis.
La activación o inactivación periférica de prohormones representa otro nivel de regulación: las desyodinasas convierten T₄ (tiroxina) en T₃ (la forma más activa) o la inactivan; la 5α-reductasa convierte la testosterona en dihidrotestosterona, con mayor afinidad por el receptor androgénico.
Los péptidos hormonales se almacenan en gránulos secretores maduros situados bajo la membrana plasmática. El estímulo para la secreción (un factor liberador o señal neural) induce cambios en la actividad de canales dependientes de voltaje o en la concentración intracelular de calcio, lo que desencadena la fusión del gránulo secretor con la membrana plasmática y la liberación del contenido al torrente sanguíneo. Los esteroides, en contraste, difunden hacia la circulación a medida que se sintetizan, de modo que sus tasas de secreción siguen de cerca las de síntesis.
La semivida circulante determina la rapidez con que decae una señal hormonal. Algunos ejemplos:
Muchas hormonas circulan unidas a proteínas transportadoras: T₄ y T₃ a la globulina fijadora de tiroxina (TBG); el cortisol a la globulina fijadora de cortisol (CBG); andrógenos y estrógenos a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG); IGF1 e IGF2 a las proteínas fijadoras de IGF (IGFBPs). Estas interacciones crean un reservorio hormonal, enlentecen la degradación y modulan los niveles de hormona libre (no unida). Como principio general, solo la fracción libre puede interactuar con los receptores y elicitar una respuesta biológica.
Las anomalías de las proteínas transportadoras raramente producen consecuencias clínicas siempre que las concentraciones de hormona libre se mantengan normales. Una excepción relevante involucra a la SHBG: cuando esta disminuye por resistencia a la insulina o exceso de andrógenos, la concentración de testosterona libre aumenta, lo que puede contribuir al hirsutismo en mujeres con síndrome de ovario poliquístico; el estrógeno (no la testosterona) es el regulador primario del eje reproductivo, de modo que el mecanismo habitual de corrección por retroalimentación no opera de forma adecuada.
Existe también una excepción al principio de "solo la hormona libre actúa": la megalina, miembro de la familia del receptor LDL, puede endocitar complejos transportador-hormona y liberar el ligando intracelularmente tras la degradación lisosomal del transportador.
La degradación hormonal puede regular las concentraciones de forma local. La 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa inactiva los glucocorticoides en las células del túbulo renal, lo que permite respuestas selectivas a la Aldosterona a través del Receptor mineralocorticoide. Sin embargo, en estados de hipercortisolismo (como el síndrome de Cushing), esta vía se satura y el cortisol en exceso puede ocupar el receptor mineralocorticoide, produciendo retención de sodio y pérdida de potasio. Las desyodinasas también pueden inactivar la T₃; durante el desarrollo, la degradación del ácido retinoico por la Cyp26b1 previene que las células germinales primordiales masculinas entren en meiosis prematuramente.
Los receptores se dividen en dos grandes clases: de membrana y nucleares. Ciertos principios son comunes a ambas:
Esta familia reconoce una gran variedad de ligandos: proteínas grandes (LH, PTH), péptidos pequeños (TRH, somatostatina), catecolaminas (epinefrina, dopamina) e incluso minerales (calcio). Estructuralmente, poseen siete dominios transmembrana hidrofóbicos que formarían un bolsillo en el que encajan ciertos ligandos pequeños. La unión del ligando induce cambios conformacionales que se transducen al dominio intracelular, sitio de acoplamiento de las proteínas G.
Ciclo de las proteínas G. Las proteínas G son heterotriméricas, compuestas por subunidades α y βγ. La subunidad α contiene el sitio de unión a nucleótidos de guanina y una GTPasa intrínseca que hidroliza GTP → GDP. La unión del ligando al receptor induce la disociación del GDP, lo que permite que Gα se una al GTP y se disocie del complejo βγ. En estado activo (Gα-GTP), la subunidad señaliza a través de enzimas efectoras como la adenilato ciclasa o la fosfolipasa C. La hidrólisis de GTP a GDP restablece el estado inactivo y la reasociación con βγ.
Las vías de señalización principales son:
| Proteína G | Efector | Resultado |
|---|---|---|
| Gαs (estimuladora) | Adenilato ciclasa activada → ↑ AMPc → PKA | Ejemplos: LH, FSH, TSH, receptores β-adrenérgicos, PTH, ACTH, GHRH |
| Gαi (inhibidora) | Adenilato ciclasa inhibida → ↓ AMPc; activación de canales K⁺/Ca²⁺ | Ejemplos: somatostatina, receptores α-adrenérgicos |
| Gq/11 | Fosfolipasa C → DAG + IP₃ → PKC + ↑ Ca²⁺ intracelular | Ejemplos: TRH, GnRH, Gq |
Mutaciones en GPCR y en Gαs. Las mutaciones de pérdida de función suelen ser recesivas e imitan síndromes de falla glandular. Las mutaciones de ganancia de función (GOF) inducen en el receptor conformaciones que mimetizan el estado activado, produciendo señalización constitutiva independiente del ligando.
Las mutaciones en el receptor de TSH ilustran la amplitud de las consecuencias clínicas posibles: las mutaciones recesivas inactivantes causan hipotiroidismo congénito con hipoplasia tiroidea y resistencia a TSH; las mutaciones germinales activantes causan hipertiroidismo familiar no autoinmune (herencia autosómica dominante, porque una copia activada basta para inducir hiperfunción en cada célula tiroidea). Si la mutación activante ocurre de forma somática en etapas posteriores de la vida, el resultado es la expansión clonal de la tirocita afectada y la formación de un nódulo tiroideo hiperfuncionante autónomo. Una condición similar puede deberse a mutaciones somáticas en Gαs: cuando la GTPasa de Gαs está inactivada, el GTP no puede convertirse en GDP y la vía Gαs permanece constitutivamente activa, mimetizando la estimulación crónica por TSH. Aproximadamente un tercio de los nódulos tiroideos "calientes" porta mutaciones somáticas en el receptor de TSH o en Gαs.
Las mutaciones activadoras de Gαs en otros tejidos también producen endocrinopatías: en somatotropos hipofisarios, mimetizan la activación del GHRH y generan adenomas productores de GH con acromegalia. Las mutaciones de Gαs que ocurren temprano en el desarrollo embrionario (de forma mosaica) causan el síndrome de McCune-Albright, en el que la vía activada mimetiza la acción de diversas hormonas (PTH, MSH, TSH, GHRH) en distintos tejidos.
Las mutaciones inactivadoras de Gαs, cuya transmisión y expresión son complejas por impronta genómica, causan un espectro que incluye osteodistrofia hereditaria de Albright, pseudohipoparatiroidismo y pseudopseudohipoparatiroidismo.
Transducen señales para la Insulina, IGF1, EGF, PDGF y FGF. Tras la unión del ligando, el receptor sufre autofosforilación en residuos de tirosina, lo que induce interacciones con proteínas adaptadoras intracelulares (Shc, sustratos del receptor de insulina). Para el Receptor de insulina se activan múltiples cinasas, entre ellas las vías Raf-Ras-MAPK y Akt/proteína cinasa B, con efectos sobre el crecimiento, la diferenciación y el metabolismo intermediario. Las mutaciones de pérdida de función en el receptor de insulina causan resistencia insulínica extrema. Las mutaciones activadoras del receptor tirosina cinasa RET causan NEM tipo 2, un trastorno autosómico dominante; en contraste, las mutaciones activadoras son infrecuentes en los receptores tirosina cinasa en el contexto endocrinológico clásico.
Los receptores de GH y PRL pertenecen a esta familia. La unión del ligando induce la interacción del receptor con cinasas intracelulares, las cinasas Janus (JAK), que fosforilan a miembros de la familia STAT (transductores de señal y activadores de la transcripción). Las proteínas STAT activadas se translocan al núcleo y estimulan la expresión de genes diana. Vías paralelas como Ras, PI3K y MAPK también se activan. Las mutaciones de pérdida de función del receptor de GH causan enanismo tipo Laron, caracterizado por IGF1 bajo y GH elevada; la falla es en la señalización posterior al receptor, no en la producción de GH.
Median las acciones de activinas, TGF-β, hormona antimülleriana (AMH) y proteínas morfogenéticas óseas (BMP). Señalizan a través de proteínas denominadas Smads, que cumplen un doble papel como transductores de la señal del receptor y como factores de transcripción una vez en el núcleo. Las acciones pleiotrópicas de estos factores de crecimiento imponen que actúen principalmente de modo local (paracrino o autocrino). Las mutaciones del receptor de AMH causan síndrome de persistencia de conductos müllerianos.
La familia de receptores nucleares comprende casi 100 miembros; muchos aún se clasifican como receptores huérfanos porque no se ha identificado su ligando.
Estructura. El dominio de unión al ADN contiene dos dedos de zinc que contactan secuencias de reconocimiento específicas en los genes diana. Cada monómero reconoce un semisitio de ADN. Los receptores esteroideos tipo 1 se unen como homodímeros en semisitios palindrómicos; los tipo 2 se unen preferentemente como heterodímeros con RXR en semisitios organizados como repeticiones directas.
Mecanismo de los receptores tipo 2 (TR, RAR). En ausencia de ligando, co-represores se unen al receptor y silencian activamente la transcripción génica de los genes diana. La unión del ligando induce cambios conformacionales que desencadenan la liberación de co-represores y el reclutamiento de coactivadores que estimulan la transcripción. Los coactivadores actúan por tres mecanismos: reclutamiento de histona acetiltransferasas que modifican la cromatina hacia un estado permisivo, interacciones con factores de transcripción adicionales en el gen diana, e interacciones directas con el aparato de transcripción general que aumentan la tasa de actividad de la ARN polimerasa II. Esta capacidad de pasar de represión activa a activación activa confiere a los receptores tipo 2 un rango dinámico especialmente amplio de regulación génica.
Mecanismo de los receptores tipo 1 (esteroideos). Los receptores esteroideos como el Receptor glucocorticoide residen predominantemente en el citoplasma en ausencia de ligando. Tras la unión de la hormona, se translocan al núcleo. Interactúan más débilmente con co-represores que los tipo 2, pero la unión del ligando también induce interacciones con coactivadores que estimulan la transcripción.
Acciones no genómicas. Hay evidencia creciente de que ciertos ligandos y sus receptores nucleares, como los glucocorticoides y los estrógenos, también pueden actuar en la membrana o el citoplasma para modular vías de señalización, lo que proporciona un mecanismo de diálogo cruzado entre receptores de membrana y nucleares. En el caso de la hormona tiroidea, se han descrito acciones no genómicas iniciadas en la integrina αvβ3 de la membrana plasmática, que activa vías como ERK1/2 y PI3K con efectos sobre el transporte iónico, la proliferación celular y la angiogénesis.
Especificidad y excepciones relevantes. Con pocas excepciones, la unión hormonal es altamente específica para un solo tipo de receptor nuclear. Una excepción importante involucra al Receptor mineralocorticoide, que también une glucocorticoides con alta afinidad; la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa renal protege este receptor al inactivar el cortisol localmente. En el síndrome de Cushing esta protección se satura, y el cortisol en exceso produce efectos mineralocorticoides con retención de sodio y pérdida de potasio, fenómeno particularmente pronunciado en los síndromes de ACTH ectópica.
El receptor estrogénico puede unir una amplia gama de compuestos, incluyendo "estrógenos ambientales" como el resveratrol y diversos hidrocarburos aromáticos. Esta promiscuidad también permite sintetizar antagonistas clínicamente útiles (tamoxifeno) y moduladores selectivos del receptor estrogénico (SERMs, como el raloxifeno), cuyas conformaciones específicas alteran las interacciones del receptor con los coactivadores del aparato de transcripción, confiriendo respuestas tisulares diferenciales en mama, hueso y útero.
Enfermedades por mutaciones en receptores nucleares. El síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA) resulta de mutaciones en el receptor androgénico, ligado al cromosoma X; los individuos XY afectados presentan un fenotipo femenino con testículos retenidos y niveles de testosterona en rango masculino, con ausencia de estructuras müllerianas (porque las células de Sertoli producen AMH durante el desarrollo). Las mutaciones del TRβ actúan mediante un mecanismo dominante negativo para causar resistencia a la hormona tiroidea: el receptor mutante conserva la capacidad de heterodimerizar con RXR, unirse a co-represores y al ADN, pero antagoniza al receptor TRβ normal del alelo sano. Los pacientes afectados presentan T₄ y T₃ elevadas con TSH inapropiadamente no suprimida, lo que refleja una regulación defectuosa de la retroalimentación del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides.
Las funciones de las hormonas pueden clasificarse en tres categorías generales:
El crecimiento es un fenómeno complejo mediado por múltiples hormonas y factores nutricionales. GH, IGF1 y hormona tiroidea lo estimulan; los esteroides sexuales conducen al cierre epifisario. La talla baja puede deberse a deficiencia de GH, hipotiroidismo, síndrome de Cushing, pubertad precoz, desnutrición o anomalías genéticas de las placas de crecimiento.
Las principales hormonas homeostáticas son:
La defensa contra la hipoglucemia ilustra la acción hormonal integrada: ante la glucemia descendente, la secreción de insulina se suprime, lo que reduce la captación de glucosa y favorece la glucogenólisis, la lipolisis, la proteólisis y la gluconeogénesis. Si se desarrolla hipoglucemia, el Glucagón y la epinefrina estimulan con rapidez la glucogenólisis y la gluconeogénesis, mientras que GH y cortisol actúan en horas para elevar la glucemia y antagonizar la acción insulínica.
Los estadios reproductivos (determinación sexual fetal, maduración puberal, concepción, embarazo, lactancia y menopausia) involucran interacciones orquestadas entre múltiples hormonas. Durante el ciclo menstrual, la secreción pulsátil de LH y FSH estimula la maduración folicular progresiva; el aumento gradual de estradiol y progesterona incrementa la sensibilidad hipofisaria al GnRH, lo que, combinado con la aceleración de los pulsos de GnRH, desencadena el pico de LH y la ruptura del folículo maduro.
La retroalimentación negativa es una característica fundamental de los sistemas endocrinos y mantiene los niveles hormonales dentro de un rango estrecho. Los principales ejes hipotálamo-hipófisis-periferia son:
La retroalimentación también opera sin participación hipofisaria: el calcio frena la secreción de PTH; la glucemia inhibe la secreción de insulina; la leptina actúa sobre el hipotálamo.
La retroalimentación positiva ocurre con menor frecuencia. El principal ejemplo es el pico de LH a mitad del ciclo mediado por el estradiol: niveles progresivamente crecientes de estradiol estimulan (en vez de inhibir) la secreción de LH, activando el generador de pulsos de GnRH hipotalámico y amplificando la liberación de LH en gonadotropos sensibilizados.
El conocimiento de los circuitos de retroalimentación tiene aplicación directa en el diagnóstico: una T₄ y T₃ bajas con TSH elevada señala falla tiroidea primaria (retroalimentación negativa reducida sobre la hipófisis); en contraste, T₄ y T₃ bajas con TSH también baja o inapropiadamente normal sugiere hipotiroidismo secundario por falla hipofisaria. De forma análoga, la PTH debe interpretarse siempre junto con la calcemia.
La regulación endocrina clásica implica que una glándula secreta al torrente sanguíneo y actúa sobre un tejido distante. Los sistemas locales también son importantes:
Las relaciones anatómicas también amplifican o condicionan la exposición hormonal: el sistema portal hipotálamo-hipofisario expone la adenohipófisis a concentraciones muy elevadas de factores liberadores; el páncreas recibe exposición local a péptidos del tubo digestivo (incretinas como GLP-1); el hígado es el objetivo proximal de la insulina por el drenaje portal pancreático.
Los sistemas de retroalimentación se superponen a ritmos hormonales que sirven para la adaptación al ambiente. El ciclo circadiano, el sueño, las comidas y el estrés modulan estos ritmos. Prácticamente todos los ritmos hipofisarios están sincronizados al sueño y al ciclo circadiano. El eje HPA muestra picos de ACTH y cortisol en las primeras horas de la mañana, con un nadir nocturno. Los pacientes con síndrome de Cushing presentan niveles de cortisol elevados a medianoche (a diferencia de los individuos sanos, en quienes el cortisol es mínimo a esa hora); en cambio, los niveles matutinos pueden ser normales en ambos grupos porque el cortisol es fisiológicamente alto a esa hora. El eje HPA es más susceptible a la supresión por glucocorticoides administrados de noche, porque bloquean el aumento matutino de ACTH.
Muchas hormonas peptídicas se secretan en pulsos discretos cada pocas horas. La sensibilidad de LH y FSH a la frecuencia de los pulsos de GnRH es un ejemplo con aplicación clínica directa: los pulsos intermitentes de GnRH son necesarios para mantener la sensibilidad de los gonadotropos hipofisarios, mientras que la exposición continua induce desensibilización. Esta propiedad es la base farmacológica del uso de agonistas de GnRH de acción prolongada para tratar la pubertad precoz central (al producir exposición continua y, con ello, supresión del eje) y para reducir la testosterona en el cáncer de próstata.