Resumen rápido. La glándula tiroides produce dos hormonas yodadas, T4 (tiroxina) y T3 (triyodotironina), que regulan el crecimiento, el metabolismo energético y la función de prácticamente todos los tejidos; su exceso o deficiencia genera síndromes clínicos bien definidos que se tratan con sustitución hormonal o con agentes que frenan la síntesis, la liberación o los efectos periféricos de dichas hormonas.
Concepto base. Las hormonas tiroideas son agonistas de receptores nucleares que, al activarse, modifican la transcripción génica y, con ello, la síntesis de proteínas en los tejidos diana.
Mecanismo / cadena clave.
Puntos que suelen preguntarse. La diferencia entre T4 y T3 como prohormona y forma activa; qué enzima regula la síntesis y cuáles son sus dos pasos clave; por qué el propiltiouracilo se elige en el primer trimestre del embarazo y el metimazol a partir del segundo; el mecanismo del bloque de Wolff-Chaikoff; el papel de los Betabloqueadores como adyuvantes en el hipertiroidismo; el principal efecto adverso de las tioamidas que exige suspensión inmediata.
La tiroides es la única glándula endocrina que almacena su producto hormonal ya formado, dentro de los folículos, en cantidad suficiente para sostener varias semanas de secreción. Esta reserva tiene una implicación farmacológica directa: los antitiroideos que bloquean la síntesis no reducen los niveles circulantes de inmediato, porque las hormonas ya depositadas continúan liberándose con normalidad. El efecto clínico pleno de las tioamidas puede tardar tres a cuatro semanas en manifestarse, mientras se agotan esos depósitos.
Las hormonas tiroideas T4 y T3 contienen yodo como parte esencial de su estructura molecular. Aunque la glándula secreta predominantemente T4 (en proporción aproximada de 5:1 respecto a T3), la mayor parte de la T3 circulante proviene de la conversión periférica de T4 en los tejidos, no de la secreción directa. Este detalle tiene consecuencias farmacológicas: varios agentes, incluido el propiltiouracilo y los Betabloqueadores a dosis altas, reducen también esa conversión periférica, sumando un mecanismo de acción adicional al bloqueo de la síntesis intraglandular.
La biosíntesis de T4 y T3 requiere dos ingredientes: la Tiroglobulina como proteína soporte y el yoduro como sustrato. El proceso se desarrolla en etapas secuenciales.
Captación de yoduro. El yoduro circulante ingresa al tirocito a través del cotransportador sodio/yoduro (NIS), una proteína de la membrana basal del folículo. Este transportador puede ser bloqueado por aniones monovalentes como el perclorato, el pertecnetato o el tiocianato, que compiten con el yoduro por el mismo sitio. En la membrana apical, un segundo transportador llamado pendrina controla el flujo de yoduro hacia el coloide; su ausencia por mutación genética da lugar al síndrome de Pendred (bocio congénito con sordera).
Organificación del yoduro. En la membrana apical, la Tiroperoxidasa (TPO) oxida el yoduro a yodo; el yodo oxidado yoda de inmediato los residuos de tirosina en la tiroglobulina, generando monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT). Este proceso es la organificación del yoduro y constituye el principal punto de acción de las tioamidas. La actividad de la TPO está estimulada por la TSH.
Acoplamiento. La TPO cataliza también el acoplamiento de los yodotirosinos dentro de la molécula de tiroglobulina: dos moléculas de DIT forman T4, y una MIT con una DIT forman T3. Las formas no acopladas (MIT y DIT) carecen de actividad hormonal.
Liberación hormonal. Por exocitosis y proteólisis de la tiroglobulina en el borde apical, la glándula libera T4, T3, MIT y DIT. La MIT y la DIT liberadas son desyodadas dentro de la propia célula y el yoduro recuperado se recicla para nuevas síntesis. Los yoduros en dosis farmacológicas inhiben esta proteólisis, frenando la liberación hormonal con gran rapidez, de ahí su utilidad en la crisis tirotóxica.
Control por el eje hipotálamo-hipófisis. El hipotálamo secreta TRH, que estimula en la hipófisis la síntesis y liberación de TSH. La TSH, a su vez, activa la síntesis y liberación de T4 y T3 en el tirocito mediante un mecanismo dependiente de AMPc. La T3 libre ejerce retroalimentación negativa sobre la hipófisis (bloquea la acción de la TSH) y sobre el hipotálamo (inhibe la secreción de TRH), cerrando el eje regulador. En la enfermedad de Graves, linfocitos B producen anticuerpos estimulantes del receptor de TSH (TSH-R Ab) que activan la glándula de manera autónoma y sostenida, mimetizando la TSH pero con una duración de efecto mucho mayor.
La T4 y la T3 circulan unidas principalmente a la globulina fijadora de tiroxina (TBG). Solo las fracciones libres son biológicamente activas y pueden entrar a las células.
El ingreso al citoplasma no es pasivo: ocurre mediante transportadores activos específicos, entre ellos el transportador de monocarboxilatos 8 (MCT8). Dentro del citoplasma, la T4 es convertida a T3 por las 5'-desyodasas. La enzima D1 contribuye a la T3 circulante; la D2 genera T3 principalmente en el cerebro y la hipófisis; la D3 produce T3 inversa (rT3), que es metabólicamente inactiva. Varios fármacos (amiodarona, betabloqueadores, corticosteroides) y situaciones como el ayuno prolongado o la enfermedad grave inhiben las 5'-desyodasas, reduciendo la T3 disponible y elevando la rT3.
Una vez en el núcleo, la T3 se une al receptor tiroideo (TR), que existe en dos isoformas, TR-α y TR-β, con distribución tisular diferente (el TR-α predomina en el cerebro; el TR-β, en el hígado). El receptor tiroideo pertenece a la misma superfamilia que los receptores de hormonas esteroideas y los receptores de vitaminas A y D.
En ausencia de ligando, el TR forma homodímeros unidos a los elementos de respuesta a hormona tiroidea (TRE) del ADN junto con correpresores, y en esa configuración suprime activamente la transcripción de los genes diana. Cuando la T3 se une al receptor, el homodímero se disocia: el TR heterodimeriza con el receptor X retinoide (RXR), los correpresores son desplazados y se reclutan coactivadores. El complejo TR-coactivador resultante activa la transcripción, aumenta la formación de ARN mensajero y promueve la síntesis de proteínas específicas, como la Na+/K+-ATPasa. Este mecanismo genómico explica el retraso de horas o días entre la administración de hormona tiroidea y sus efectos observables en el organismo.
La T3 tiene una afinidad aproximadamente diez veces mayor que la T4 por el receptor nuclear, lo que explica su mayor potencia biológica. Mutaciones en los genes TR-α o TR-β se asocian a resistencia generalizada a la hormona tiroidea.
Las hormonas tiroideas son necesarias para el crecimiento y la maduración normal del sistema nervioso, el esqueleto y el aparato reproductor. Su carencia durante el período neonatal produce daño neurológico irreversible y retraso del crecimiento. En el adulto, sus efectos abarcan prácticamente todos los sistemas:
Las tioamidas son el pilar del tratamiento médico del hipertiroidismo. Los dos fármacos disponibles son el metimazol y el propiltiouracilo (PTU); en el Reino Unido también se emplea la carbimazol, que se convierte en metimazol in vivo.
Ambos comparten un mecanismo principal: inhiben la Tiroperoxidasa y bloquean la organificación del yoduro, impidiendo la yodación de los residuos de tirosina en la tiroglobulina y el acoplamiento posterior para formar T4 y T3. No bloquean la captación de yoduro por la glándula. Dado que actúan sobre la síntesis y no sobre la liberación de hormonas ya formadas, el efecto clínico pleno tarda tres a cuatro semanas mientras se agotan los depósitos existentes.
El propiltiouracilo posee una acción adicional: inhibe la conversión periférica de T4 a T3 por las 5'-desyodasas, de modo que reduce los niveles de la forma activa con mayor rapidez, lo que puede ser ventajoso en situaciones de urgencia como la crisis tirotóxica.
Las diferencias prácticas entre ambos:
Toxicidad. La reacción adversa más grave es la agranulocitosis (recuento de granulocitos inferior a 500 células/mm³), que ocurre en el 0,1-0,5 % de los pacientes. Por su riesgo potencialmente letal, la aparición de fiebre y faringoamigdalitis en un paciente bajo tratamiento con tioamidas obliga a suspender el fármaco de inmediato y solicitar hemograma urgente. Los factores estimulantes de colonias (G-CSF) pueden acelerar la recuperación de granulocitos. La hepatotoxicidad grave, con advertencia de caja negra, es un riesgo particular del propiltiouracilo; la ictericia colestásica se ha descrito con mayor frecuencia con el metimazol.
Aniones monovalentes como el perclorato, el pertecnetato y el tiocianato bloquean la captación de yoduro por el NIS mediante inhibición competitiva. Su eficacia es limitada porque dosis altas de yoduro la revierten. El perclorato potásico tiene su uso principal en el bloqueo del reingreso de yoduro en pacientes con hipertiroidismo inducido por yodo (por ejemplo, el inducido por amiodarona), aunque apenas se emplea en la práctica clínica por el riesgo de anemia aplásica.
En dosis farmacológicas, los yoduros ejercen varias acciones sobre la tiroides. Su efecto predominante es inhibir la liberación de hormonas tiroideas, posiblemente mediante el bloqueo de la proteólisis de la tiroglobulina. Este efecto es rápido: la mejoría clínica puede observarse en dos a siete días, lo que explica su utilidad en la crisis tirotóxica. Además, reducen la vascularización y el tamaño de la glándula hiperplásica, haciéndolos valiosos como preparación preoperatoria a la tiroidectomía.
A dosis altas, los yoduros bloquean transitoriamente la organificación (bloque de Wolff-Chaikoff); sin embargo, la glándula puede escapar de ese bloqueo en dos a ocho semanas, con riesgo de exacerbación grave del hipertiroidismo en una glándula con depósitos de yodo enriquecidos. Dos advertencias relevantes: no deben administrarse sin haber iniciado antes las tioamidas, y deben evitarse si se planea tratamiento próximo con yodo radiactivo, porque enriquecen los depósitos intraglandulares y reducen la captación del radioisótopo. Tampoco se recomienda su uso crónico durante el embarazo por el riesgo de bocio fetal.
El ¹³¹I administrado por vía oral es absorbido, captado y concentrado por la glándula tiroides, donde se incorpora a los folículos de almacenamiento. Su efecto terapéutico depende de la emisión de partículas beta, que destruyen el parénquima tiroideo circundante en un radio de 400 a 2000 µm. En las semanas siguientes a su administración, se evidencia necrosis epitelial, disrupción folicular y edema con infiltración leucocitaria. El hipotiroidismo es una consecuencia frecuente del tratamiento y requiere sustitución con levotiroxina de por vida. Está contraindicado en el embarazo (atraviesa la placenta y puede destruir el tiroides fetal) y en madres en período de lactancia, dado que se excreta en la leche materna.
Los Betabloqueadores sin actividad simpaticomimética intrínseca (metoprolol, propranolol, atenolol) se emplean como tratamiento adyuvante en el hipertiroidismo para controlar los síntomas mediados por la hiperactividad adrenérgica: taquicardia, temblor, hipertensión y ansiedad. Actúan bloqueando los receptores β-adrenérgicos sin modificar de forma relevante los niveles de hormona tiroidea. El propranolol a dosis superiores a 160 mg/día puede reducir los niveles de T3 aproximadamente un 20 % al inhibir también la conversión periférica de T4 a T3. Los betabloqueadores se retiran de forma progresiva conforme se normalizan los niveles de tiroxina con el tratamiento antitiroideo definitivo.
El hipotiroidismo se trata con sustitución hormonal. La levotiroxina sódica (T4 sintética) es el preparado de elección por su estabilidad, su vida media prolongada de 7 días (que permite la administración una vez al día) y la facilidad de monitorización mediante TSH sérica. Dentro del organismo, la T4 administrada se convierte en T3 por las desyodasas tisulares, de modo que la administración de T4 sola genera ambas hormonas en los tejidos diana sin necesidad de suministrar T3 externamente, salvo en casos específicos.
La absorción de levotiroxina en el intestino se ve afectada por alimentos (soja, salvado, café) y por varios fármacos como la colestiramina, el carbonato de calcio o los inhibidores de la bomba de protones, que reducen su biodisponibilidad. Por ello, se recomienda administrarla en ayunas. Los niveles plasmáticos en estado estacionario no se alcanzan hasta seis a ocho semanas después de un cambio de dosis, lo que obliga a ajustes lentos y monitorización diferida antes de realizar nuevas modificaciones.
El enfoque terapéutico depende de la causa del trastorno y del contexto del paciente:
Hipertiroidismo (enfermedad de Graves y otras causas). Las tres opciones principales son las tioamidas, el yodo radiactivo y la tiroidectomía; ninguna modifica la patogenia autoinmune subyacente. Las tioamidas se prefieren en pacientes jóvenes con glándulas pequeñas y enfermedad leve a moderada; el tratamiento suele prolongarse 12 a 18 meses, y la tasa de recidiva tras suspenderlas oscila entre el 50 y el 60 %. El yodo radiactivo es el tratamiento preferido en adultos mayores de 21 años sin contraindicaciones, aunque se ha asociado a mayor riesgo de desarrollo o empeoramiento de la oftalmopatía de Graves en comparación con el metimazol. La tiroidectomía subtotal está indicada en bocios muy grandes o multinodulares.
Crisis tirotóxica. Es una urgencia endocrinológica que requiere enfoque multifarmacológico: tioamidas (preferiblemente PTU por su efecto adicional sobre la conversión periférica), yoduros para frenar la liberación hormonal con rapidez, betabloqueadores para controlar los síntomas cardiovasculares y, en algunos casos, glucocorticoides. En situaciones de contraindicación o fracaso de las tioamidas, se han empleado estrategias como la plasmaféresis (intercambio plasmático terapéutico) para eliminar la hormona circulante, o la tiroidectomía de urgencia con preparación multimodal previa.
Embarazo. El hipertiroidismo mal controlado durante el embarazo se asocia a complicaciones maternas y fetales. El PTU es de elección en el primer trimestre por su menor paso placentario y la ausencia de las malformaciones raramente asociadas al metimazol; a partir del segundo trimestre puede retomarse el metimazol. Ambos fármacos cruzan la placenta y pueden inducir hipotiroidismo o bocio fetal, por lo que la monitorización de TSH y T4 libre maternos es indispensable a lo largo de toda la gestación.
Hipotiroidismo. La sustitución con levotiroxina oral es el tratamiento estándar. En el coma mixedematoso, la vía intravenosa es la de elección por la absorción errática de la vía oral en ese estado. En pacientes de edad avanzada o con cardiopatía, el inicio debe ser con dosis bajas que se incrementan de forma gradual, dado que el miocardio es muy sensible a los cambios en los niveles de tiroxina.
Interacciones con otros fármacos. El estado tiroideo modifica la respuesta a varios medicamentos: en el hipertiroidismo se requieren dosis mayores de digoxina y el metabolismo de la warfarina se acelera (mayor riesgo de subóptima anticoagulación); en el hipotiroidismo ocurre lo contrario, y los sedantes y opioides producen una depresión respiratoria exagerada.
| Fármaco | Clase | Mecanismo | Uso destacado |
|---|---|---|---|
| Metimazol | Tioamida | Inhibe la TPO (organificación y acoplamiento) | Hipertiroidismo en adultos y niños; de elección a partir del segundo trimestre del embarazo |
| Propiltiouracilo (PTU) | Tioamida | Inhibe la TPO + inhibe la conversión periférica T4 → T3 | Primer trimestre del embarazo; crisis tirotóxica |
| Perclorato potásico | Inhibidor aniónico | Inhibición competitiva del NIS (bloquea captación de yoduro) | Hipertiroidismo inducido por yodo (p. ej., por amiodarona); uso infrecuente por riesgo de anemia aplásica |
| Yoduro de potasio | Yoduro inorgánico | Inhibe la liberación hormonal (proteólisis de tiroglobulina); reduce vascularización glandular | Preparación preoperatoria; crisis tirotóxica (siempre asociado a tioamidas previas) |
| ¹³¹I (yodo radiactivo) | Radioisótopo | Destrucción del parénquima tiroideo por emisión de partículas beta | Hipertiroidismo en adultos sin contraindicaciones; bocio tóxico multinodular |
| Levotiroxina (T4) | Hormona tiroidea sintética | Sustitución hormonal; se convierte periféricamente en T3 por 5'-desyodasas | Hipotiroidismo de cualquier causa; supresión de TSH en cáncer tiroideo diferenciado |
| Propranolol | Betabloqueador no selectivo | Bloqueo β-adrenérgico; a dosis altas (>160 mg/día) inhibe también la conversión periférica T4 → T3 | Control sintomático del hipertiroidismo (taquicardia, temblor, ansiedad) |
| Metoprolol | Betabloqueador cardioselectivo (β1) | Bloqueo β1-adrenérgico | Control sintomático del hipertiroidismo, especialmente en pacientes con patología respiratoria |
| Atenolol | Betabloqueador cardioselectivo (β1) | Bloqueo β1-adrenérgico | Control sintomático del hipertiroidismo |
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