Resumen rápido. El receptor de hormona tiroidea (TR) es un factor de transcripción nuclear que, al unirse a la triiodotironina (T₃), modifica la expresión génica en prácticamente todos los tejidos del organismo; sus dos isoformas principales, TRα y TRβ, se distribuyen de forma diferencial y explican tanto la diversidad de efectos fisiológicos de la hormona como la lógica de los nuevos fármacos tiroideos selectivos.
Concepto base. Receptor nuclear de alta afinidad que, ligado a T₃, actúa como factor de transcripción inducible y altera la síntesis de proteínas en las células diana.
Mecanismo / cadena clave. T₄ y T₃ libres → entrada celular por transportadores activos (MCT8, MCT10, OATP1C1) → conversión intracelular de T₄ a T₃ por 5'-desyodasa → T₃ se une al dominio de unión al ligando del TR en el núcleo → disrupción del homodímero TR-TR → heterodimerización con el receptor X retinoide (RXR) sobre el elemento de respuesta tiroideo (TRE) → desplazamiento de correpresores y reclutamiento de coactivadores → activación de la transcripción génica → síntesis de nuevas proteínas (ej. Na⁺/K⁺-ATPasa) → efectos metabólicos y estructurales con latencia de horas a días.
Puntos que suelen preguntarse. Las dos isoformas de TR y su distribución tisular diferencial; la diferencia entre la fase inactiva (sin ligando) y la activa (con T₃); la diferencia de afinidad entre T₃ y T₄; las vías no genómicas; los síndromes de resistencia a la hormona tiroidea; y la base farmacológica de los agonistas selectivos de TRβ.
La hormona tiroidea ejerce sus efectos sobre el crecimiento, el desarrollo y el metabolismo principalmente a través de receptores nucleares que regulan la transcripción génica. A diferencia de los receptores acoplados a proteína G, cuya señal se despliega en segundos, el Receptor hormona tiroidea actúa directamente sobre el ADN: al unirse a T₃, modifica la expresión de genes específicos y la célula responde fabricando nuevas proteínas. Por eso los efectos de la hormona tiroidea son evidentes con una latencia de horas o incluso días tras su administración.
El TR pertenece a la familia de los receptores nucleares, la misma que incluye los receptores glucocorticoides y los receptores de vitaminas A y D, y que también guarda relación con el protooncogén c-erb.
Dos genes codifican el TR: el gen alpha y el gen beta. De ellos derivan cuatro isoformas con capacidad de unión a T₃: TRα1, TRβ1, TRβ2 y TRβ3. Cada isoforma posee un dominio de unión al ligando y un dominio de unión al ADN; la T₃ se une con una afinidad aproximadamente diez veces mayor que la T₄.
La distribución tisular de las isoformas no es uniforme:
Esta asimetría tisular tiene consecuencias directas en farmacología: los agonistas selectivos de TRβ buscan reproducir los efectos hepáticos deseados (reducción de triglicéridos y colesterol) mientras evitan los efectos cardiovasculares y musculoesqueléticos que dependen en mayor medida de TRα.
Las mutaciones en los genes de TRα o TRβ se asocian a resistencia generalizada a la hormona tiroidea: las células diana pierden sensibilidad a T₃. Además, el número de receptores nucleares puede modificarse en respuesta al estado nutricional: el ayuno prolongado reduce tanto los niveles circulantes de T₃ como la densidad de receptores celulares de T₃, como mecanismo de preservación de la homeostasis.
En la circulación, T₄ y T₃ viajan mayoritariamente unidas a proteínas transportadoras; solo las fracciones libres, disociadas de esas proteínas, pueden penetrar a la célula. El paso a través de la membrana plasmática no ocurre por difusión pasiva simple: requiere transportadores activos específicos, entre los que se encuentran el transportador de monocarboxilato 8 (MCT8), el MCT10 y el polipéptido transportador de aniones orgánicos OATP1C1. Las mutaciones en MCT8 impiden la entrada de hormona a los tejidos que dependen de él, especialmente el sistema nervioso, y producen el síndrome de Allan-Herndon-Dudley, caracterizado por retraso mental grave, miopatía y niveles séricos bajos de T₄.
Ya en el citoplasma, la 5'-desyodasa convierte T₄ en T₃, el paso de activación local. La T₃ así generada es la que migra al núcleo y se une al receptor.
En ausencia de T₃, el TR forma homodímeros sobre las secuencias promotoras de sus genes diana, denominadas elementos de respuesta tiroideo (TRE). En esa configuración, el receptor está asociado a correpresores que suprimen activamente la transcripción basal. El receptor sin ligando no es neutro: silencia de forma activa los genes que, con T₃, pasaría a activar.
Cuando T₃ entra al núcleo y ocupa el dominio de unión al ligando del TR, se produce una reorganización estructural en cadena. El homodímero TR-TR se disocia y el TR forma un heterodímero con el receptor X retinoide (RXR) sobre el TRE. Esta nueva configuración desplaza a los correpresores y recluta coactivadores que facilitan la maquinaria de transcripción. El complejo TR-coactivador activa la transcripción génica, lo que conduce a la síntesis de nuevas proteínas y, en última instancia, al cambio del fenotipo celular.
La Na⁺/K⁺-ATPasa es un ejemplo bien documentado de proteína inducida por este mecanismo: su incremento de síntesis contribuye al aumento del consumo de oxígeno y a los efectos calorigénicos de la hormona. La latencia entre la administración y el efecto clínico refleja el tiempo necesario para transcribir, traducir y acumular estas proteínas.
La actividad transcripcional del TR está modulada en varios niveles: la concentración de T₃, el tipo de TRE en el promotor del gen diana, la expresión diferencial de las isoformas según el tejido y el estadio del desarrollo, y la disponibilidad de proteínas correguladoras nucleares.
No todas las acciones de la hormona tiroidea pasan por el núcleo. Se han descrito mecanismos no genómicos iniciados en la membrana plasmática, en el citoplasma y en la mitocondria. En la membrana, un sitio de unión en la integrina αvβ3 puede ser activado por T₄ sin necesidad de conversión previa a T₃, con consecuencias que incluyen la activación de quinasas como ERK1/2, efectos sobre transportadores iónicos y, en ciertos contextos, proliferación celular. En la mitocondria, la hormona tiroidea modula la fuga de protones en la membrana interna, mecanismo que contribuye a la producción de calor y a una porción sustancial del consumo de oxígeno celular.
Los tejidos más sensibles a la hormona tiroidea (hipófisis, hígado, riñón, corazón, músculo esquelético, pulmón e intestino) concentran la mayor densidad de receptores nucleares. Los tejidos poco sensibles, como el bazo y los testículos, tienen escasos sitios de unión. El cerebro ocupa una posición intermedia: posee receptores pero carece de la respuesta anabólica plena a T₃, aunque la hormona es indispensable para su desarrollo normal. La deprivación tiroidea en etapas tempranas de la vida produce retraso mental irreversible y enanismo, el cuadro del cretinismo congénito.
La hormona tiroidea también incrementa el número de receptores β-adrenérgicos y amplifica la señalización mediada por ellos. Esto explica por qué muchas manifestaciones del hipertiroidismo (taquicardia, temblor, sudoración, ansiedad) remedan clínicamente la hiperactividad del Sistema nervioso simpático aunque los niveles de catecolaminas no estén elevados, y por qué los Betabloqueadores alivian parcialmente esos síntomas al antagonizar la vía β-adrenérgica amplificada.
Los efectos de la hormona tiroidea dependen de la síntesis de nuevas proteínas y son amplios. Dado que T₃ y T₄ son cualitativamente similares (la diferencia es de afinidad y potencia, no de tipo de acción), pueden considerarse como una sola hormona en términos de sus efectos:
Las mutaciones en los genes de TRα o TRβ producen síndromes en los que los tejidos diana no responden adecuadamente a T₃. La presentación clínica varía según la isoforma afectada y la distribución tisular de cada una. Las mutaciones en TRβ, las mejor caracterizadas, se asocian a resistencia generalizada con niveles elevados de hormona tiroidea circulante y ausencia del cuadro clínico esperado de hipertiroidismo.
Las mutaciones del transportador MCT8 impiden la entrada de hormona tiroidea a las células que dependen de él, con especial repercusión en el sistema nervioso. El resultado es un síndrome de retraso mental grave, miopatía y alteraciones características en los niveles circulantes de T₄.
La distribución tisular diferencial de las isoformas ha motivado el desarrollo de agonistas selectivos de TRβ (tiromimétricos). El objetivo es reproducir los efectos hepáticos beneficiosos de la hormona tiroidea (reducción de triglicéridos, colesterol y grasa hepática) sin activar TRα en el corazón, el músculo y el hueso, donde reside el riesgo de efectos adversos cardiovasculares y musculoesqueléticos.
El sobetirome (GC-1) fue el primer tiromimético selectivo; se diferencia estructuralmente de las tiroxinas por la ausencia de halógenos, oxígeno de éter biarílico y cadena aminoacídica. El eprotirome (KB2115) fue el segundo representante. Ambos mostraron efectos alentadores sobre la hipercolesterolemia y la esteatohepatitis, pero los ensayos clínicos se detuvieron en fases I y II-III respectivamente. El resmetirom (MGL-3196), de administración oral y distribución preferentemente hepática, demostró en un ensayo de fase III reducir la grasa hepática, mejorar la dislipidemia aterogénica y producir mejoría histológica en pacientes con esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH), obteniendo aprobación acelerada para esa indicación. Estos compuestos presentan menor afinidad por TRα y perfiles de distribución tisular distintos a los de la hormona endógena, lo que reduce los efectos cardiovasculares no deseados. La asociación entre hipofunción tiroidea y el síndrome metabólico y la enfermedad hepática grasa ha impulsado la investigación en esta dirección.
| Isoforma / Compuesto | Tipo | Distribución o característica destacada | Relevancia clínica |
|---|---|---|---|
| TRα1 | Isoforma endógena | Predomina en cerebro y corazón | Mediadora de efectos cardiovasculares y neurológicos de la hormona tiroidea |
| TRβ1 | Isoforma endógena | Predomina en hígado, riñón y pulmón | Mediadora de los efectos metabólicos hepáticos sobre lípidos |
| TRβ2 | Isoforma endógena | Expresión regulada por el estadio de desarrollo y el tejido | Isoforma de unión a T₃ del gen beta |
| TRβ3 | Isoforma endógena | Distribución tisular diferencial, menos estudiada | Isoforma de unión a T₃ del gen beta |
| Sobetirome (GC-1) | Agonista selectivo de TRβ | Diferencia estructural de las tiroxinas: sin halógenos, sin éter biarílico, sin cadena aminoacídica | Primer tiromimético selectivo; ensayos clínicos detenidos en fase I-II |
| Eprotirome (KB2115) | Agonista selectivo de TRβ | Segundo tiromimético selectivo | Ensayos clínicos detenidos en fase II-III |
| Resmetirom (MGL-3196) | Agonista selectivo de TRβ | Oral; distribución preferentemente hepática; menor afinidad por TRα | Aprobación acelerada para MASH con fibrosis activa (fase III); reduce grasa hepática y dislipidemia aterogénica |
Vanderah TW, ed. Katzung's Basic & Clinical Pharmacology. 16th ed. McGraw Hill; 2024.
Brent GA. Mechanisms of thyroid hormone action (2012). DOI: 10.1172/jci60047
Cheng S-Y, Leonard JL, Davis PJ. Molecular Aspects of Thyroid Hormone Actions (2010). DOI: 10.1210/er.2009-0007
McAninch EA, Bianco AC. Thyroid hormone signaling in energy homeostasis and energy metabolism (2014). DOI: 10.1111/nyas.12374
Saponaro F, Sestito S, Runfola M, Rapposelli S, Chiellini G. Selective Thyroid Hormone Receptor-Beta (TRβ) Agonists: New Perspectives for the Treatment of Metabolic and Neurodegenerative Disorders (2020). DOI: 10.3389/fmed.2020.00331
Sinha RA, Bruinstroop E, Singh BK, Yen PM. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Hypercholesterolemia: Roles of Thyroid Hormones, Metabolites, and Agonists (2019). DOI: 10.1089/thy.2018.0664
Brtko J. Thyroid hormone and thyroid hormone nuclear receptors: History and present state of art (2021). DOI: 10.2478/enr-2021-0012
Moran C, Schoenmakers N, Visser WE, et al. Genetic disorders of thyroid development, hormone biosynthesis and signalling (2022). DOI: 10.1111/cen.14817
Ratziu V, Scanlan TS, Bruinstroop E. Thyroid hormone receptor-β analogues for the treatment of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) (2024). DOI: 10.1016/j.jhep.2024.10.018