Resumen rápido. Los diuréticos tiazídicos y de asa son los dos grupos de mayor uso clínico entre los agentes que bloquean el transporte tubular de sodio: los de asa actúan en el asa de Henle ascendente gruesa y son los más potentes disponibles; las tiazidas actúan en el Túbulo contorneado distal y constituyen la primera línea del tratamiento antihipertensivo. Ambos eliminan sodio, cloro y agua por la orina, aunque difieren en el segmento que bloquean, en su potencia y, de forma llamativa, en sus efectos opuestos sobre el calcio.
Concepto base. Inhibidores del transporte tubular renal de sodio y cloro, con sitios de acción distintos a lo largo de la nefrona.
Mecanismo / cadena clave.
Puntos que suelen preguntarse. Por qué los de asa son más potentes que las tiazidas; la diferencia opuesta en el manejo del calcio entre ambas clases; cómo se explica la alcalosis hipocalémica; la ototoxicidad de los de asa; la hiponatremia característica de las tiazidas; y el fundamento de la combinación de ambas clases en el paciente resistente.
Los diuréticos actúan directamente sobre los transportadores de membrana de las células del túbulo renal, inhibiendo la reabsorción de sodio y, con ello, la del agua que lo sigue de forma osmótica. La potencia de cada clase depende, en buena medida, de la fracción de sodio filtrado que se maneja en el segmento que bloquean: cuanto mayor sea esa carga residual, mayor es el efecto diurético potencial.
A lo largo de la nefrona, el túbulo proximal reabsorbe aproximadamente el 65 % del sodio filtrado, el asa ascendente gruesa entre el 15 y el 25 %, el túbulo contorneado distal entre el 4 y el 8 %, y el sistema colector apenas el 2-5 %. Esta distribución explica por qué los diuréticos de asa, que actúan sobre el segmento de mayor carga residual después del proximal, son los más eficaces disponibles, mientras que las tiazidas, con un segmento de menor capacidad, tienen una potencia natriurética más modesta aunque suficiente para el manejo crónico de la Hipertensión arterial.
Para comprender el mecanismo de acción de cada clase es necesario entender qué ocurre normalmente en los segmentos donde actúan.
Asa de Henle ascendente gruesa. Este segmento reabsorbe activamente sodio, potasio y cloro, pero es prácticamente impermeable al agua. Esa impermeabilidad lo convierte en el "segmento diluyente" de la nefrona: al extraer soluto sin agua, el líquido tubular que permanece en la luz se hace hipotónico (diluido), mientras que el soluto reabsorbido pasa al intersticio medular que lo rodea y contribuye a hacerlo hipertónico (concentrado): la dilución que da nombre al segmento ocurre en el líquido tubular, no en el intersticio. El transportador responsable en la membrana luminal es el cotransportador Na⁺/K⁺/2Cl⁻, conocido como NKCC2. Su funcionamiento genera un exceso de potasio intracelular que retrodifunde hacia el lumen a través de canales de K⁺. Esa retrodifusión de K⁺ hacia la luz produce un potencial eléctrico positivo en el lumen, y ese gradiente es el motor que impulsa la reabsorción paracelular de cationes divalentes como Mg²⁺ y Ca²⁺.
Túbulo contorneado distal. También es impermeable al agua y prosigue la dilución del líquido tubular, pero el transportador aquí es el cotransportador electroneutro Na⁺/Cl⁻, denominado NCC. A diferencia del asa ascendente gruesa, en este segmento no hay retrodifusión de K⁺ hacia el lumen y, por tanto, no se genera el potencial positivo luminal que impulsa la reabsorción paracelular de calcio. El Ca²⁺ se reabsorbe en el túbulo distal por una vía activa y transcelular: entra a la célula por un canal de Ca²⁺ en la membrana apical y es extruido hacia el intersticio por un intercambiador basolateral Na⁺/Ca²⁺, cuya actividad está regulada por la hormona paratiroidea.
Los diuréticos de asa bloquean el NKCC2 desde el lado luminal del túbulo. Para llegar ahí, se secretan activamente desde la sangre hacia la luz tubular a través del sistema de secreción de ácidos orgánicos del túbulo proximal. Al fijarse al cotransportador, actúan como aniones orgánicos que ocupan el sitio de unión al cloro y, por ser de mayor tamaño, no son transportados a través del bolsillo de translocación, con lo que inhiben el funcionamiento del NKCC2. El resultado inmediato es que el sodio, el potasio y el cloro permanecen en la luz tubular y arrastran agua consigo hacia la orina.
La consecuencia electrofisiológica es igualmente relevante: al no funcionar el NKCC2, el potasio no se acumula en la célula ni retrodifunde hacia el lumen. El potencial positivo luminal desaparece, y con él, la fuerza que impulsaba la reabsorción de calcio y magnesio por el espacio entre las células (vía paracelular). El efecto neto es un aumento de la excreción urinaria de Mg²⁺ y Ca²⁺: los diuréticos de asa son calciúricos y magnesiúricos. El uso crónico puede producir hipomagnesemia clínicamente significativa en algunos pacientes.
Además del efecto sobre el transporte iónico, los diuréticos de asa inducen la expresión de la ciclooxigenasa COX-2, que participa en la síntesis de prostaglandinas a partir del ácido araquidónico. Al menos una de ellas, la PGE₂, inhibe el transporte de sal en el asa ascendente gruesa y contribuye al efecto diurético renal. Por eso los antiinflamatorios no esteroideos, al bloquear la ciclooxigenasa, pueden atenuar la respuesta a los diuréticos de asa, sobre todo en pacientes con síndrome nefrótico o cirrosis hepática. Adicionalmente, la furosemida y el ácido etacrínico reducen la congestión pulmonar y las presiones de llenado ventricular izquierdo en la Insuficiencia cardíaca antes de que se produzca un aumento medible del volumen urinario, efecto que también se atribuye a la liberación de prostaglandinas renales inducida por estos fármacos.
Las tiazidas bloquean el NCC en la membrana luminal del túbulo contorneado distal, igualmente desde el lado de la luz tubular. Al igual que los de asa, llegan al lumen por secreción a través del sistema de ácidos orgánicos del túbulo proximal. Al inhibir el NCC, impiden la entrada simultánea de Na⁺ y Cl⁻ a la célula, de modo que ambos iones quedan en la luz y se excretan por la orina junto con agua.
El efecto sobre el calcio es el opuesto al de los de asa: las tiazidas favorecen su reabsorción. Este fenómeno se explica por mecanismos que operan en dos segmentos distintos. En el túbulo proximal, la depleción de volumen inducida por la tiazida estimula la reabsorción de Na⁺ con arrastre pasivo de Ca²⁺ por vía paracelular. En el propio túbulo distal, al bloquear la entrada de Na⁺ por el NCC, la concentración intracelular de sodio disminuye; ello activa el intercambiador basolateral Na⁺/Ca²⁺ (que extruye Ca²⁺ al intersticio a cambio de Na⁺ que entra a la célula), incrementando la reabsorción neta de calcio. Esta propiedad tiene consecuencias clínicas directas: las tiazidas reducen la calciuria y se emplean en la prevención de la nefrolitiasis por hipercalciuria, aunque también pueden desenmascarar hipercalcemias preexistentes de otras causas.
La acción de las tiazidas depende en parte de la producción renal de prostaglandinas y, al igual que los de asa, puede ser atenuada por los antiinflamatorios no esteroideos en ciertas condiciones.
Los fármacos de este grupo se dividen en dos familias químicas:
Las diferencias farmacocinéticas entre los derivados de sulfonamida son relevantes en la práctica. La furosemida tiene biodisponibilidad oral variable, absorción más lenta (2-3 horas hasta la concentración pico) y una duración de efecto de unas 2-3 horas; se elimina principalmente por el riñón. La torsemida y la bumetanida poseen biodisponibilidad superior y más consistente, absorción más rápida y, para la torsemida, una duración de efecto de 4-6 horas; la bumetanida se elimina mitad por el riñón y mitad por el hígado, mientras que la torsemida se elimina predominantemente por vía hepática.
Las tiazidas clásicas son derivados de benzotiadiazina; entre ellas, la hidroclorotiazida (HCTZ) es el prototipo del grupo, y la clorotiazida es el fármaco original del que derivan las demás. La bendroflumetiazida, aunque pertenece al grupo, es uno de los menos prescritos. Los fármacos tiazida-like (metolazona, indapamida, clortalidona) son derivados de sulfonamida que no pertenecen estructuralmente a las benzotiadiazinas pero comparten el mecanismo de inhibición del NCC y se comportan cualitativamente igual.
La clortalidona se absorbe lentamente y tiene una duración de acción prolongada. La indapamida se excreta principalmente por la vía biliar, aunque la fracción depurada por el riñón es suficiente para ejercer efecto en el túbulo distal. La clorotiazida es el único integrante del grupo disponible para administración parenteral. Todos los representantes de ambas subfamilias llegan al lumen tubular a través del sistema de secreción de ácidos orgánicos del túbulo proximal y, al competir con la secreción de ácido úrico por ese sistema, pueden elevar los niveles séricos de urato.
Diuréticos de asa:
Tiazidas:
Ambas clases:
Diuréticos de asa:
Tiazidas:
Combinación de diuréticos de asa y tiazidas: Cuando un paciente es refractario al diurético de asa solo, la adición de una tiazida puede producir una respuesta sinérgica. El fundamento es doble: la reabsorción de sal en el asa ascendente o en el túbulo distal puede aumentar de forma compensatoria cuando el otro segmento está bloqueado; inhibir ambos simultáneamente suprime esa compensación. Además, las tiazidas ejercen un efecto natriurético discreto en el túbulo proximal que habitualmente queda enmascarado por la mayor reabsorción en el asa, pero que se suma cuando ambos segmentos están bloqueados. La metolazona es el fármaco tiazida-like empleado con mayor frecuencia en esta situación. Esta combinación puede movilizar grandes volúmenes de líquido incluso en pacientes que no han respondido a los agentes individuales, por lo que exige monitorización hemodinámica estrecha y control riguroso de electrólitos, en especial del potasio.
Compartidas por ambas clases:
Propias de los diuréticos de asa:
Propias de las tiazidas:
| Fármaco | Clase | Sitio de acción | Rasgo distintivo | Uso destacado |
|---|---|---|---|---|
| Furosemida | De asa (sulfonamida) | NKCC2 / asa ascendente gruesa | Biodisponibilidad oral variable; eliminación predominantemente renal; duración 2-3 h | Estados edematosos, hipertensión con insuficiencia renal |
| Bumetanida | De asa (sulfonamida) | NKCC2 / asa ascendente gruesa | Alta potencia; eliminación mitad renal, mitad hepática | Estados edematosos |
| Torsemida | De asa (sulfonamida) | NKCC2 / asa ascendente gruesa | Biodisponibilidad consistente; eliminación hepática; duración 4-6 h | Estados edematosos |
| Ácido etacrínico | De asa (ác. fenoxiacético) | NKCC2 / asa ascendente gruesa | No sulfonamida; menor riesgo de reactividad cruzada alérgica | Edema en pacientes alérgicos a sulfonamidas |
| Hidroclorotiazida | Tiazida | NCC / túbulo distal | Prototipo del grupo; más potente que la clorotiazida | Hipertensión |
| Clorotiazida | Tiazida | NCC / túbulo distal | Fármaco original del grupo; único disponible por vía parenteral | Hipertensión |
| Clortalidona | Tiazida-like | NCC / túbulo distal | Absorción lenta; duración de acción prolongada | Hipertensión, incluyendo ERC avanzada |
| Indapamida | Tiazida-like | NCC / túbulo distal | Excreción biliar predominante | Hipertensión |
| Metolazona | Tiazida-like | NCC / túbulo distal | Usada en combinación con de asa en resistencia diurética | Resistencia a diuréticos de asa, hipertensión |
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