Resumen rápido: Las neuropatías periféricas son un grupo heterogéneo de trastornos que afectan los nervios fuera del sistema nervioso central; pueden comprometer fibras sensoriales, motoras o autonómicas en cualquier combinación, y su etiología abarca causas hereditarias, metabólicas, tóxicas, infecciosas, inflamatorias y paraneoplásicas.
Concepto base: Enfermedad del nervio periférico por daño de la neurona (neuronopathy o ganglionopatía), la vaina de mielina (mielinopatía) o el axón (axonopatía), con consecuencias clínicas y electrofisiológicas distintas según la estructura afectada.
Cadena clave (axonopatía longitud-dependiente, la forma más común): Injuria metabólica/tóxica sobre el axón → pérdida anterógrada desde el extremo distal ("dying back") → denervación de pies y manos → pérdida sensorial en guante y calcetín → debilidad distal → arreflexia
Puntos que suelen preguntarse:
El nervio periférico es una estructura mixta que reúne fibras sensoriales, motoras y autonómicas. Según su calibre y grado de mielinización, estas fibras se agrupan en tres categorías: mielinizadas de gran diámetro, mielinizadas de pequeño diámetro y no mielinizadas. Las fibras motoras son predominantemente de gran calibre y conducen a velocidades cercanas a 50 m/s; las sensoriales de gran calibre transmiten propiocepción y vibración, mientras que las de pequeño calibre mielinizadas (A-delta) y las no mielinizadas (C) se encargan del dolor y la temperatura. Las fibras autonómicas también son de pequeño calibre.
Esta diversidad estructural explica por qué una neuropatía puede afectar de forma selectiva o combinada cualquier modalidad funcional, y por qué su expresión clínica es notablemente heterogénea. Las neuropatías periféricas se clasifican según la estructura primariamente dañada: la neurona (neuronopathy o ganglionopatía), la vaina de mielina (mielinopatía) o el axón (axonopatía), ya que cada categoría tiene características clínicas y electrofisiológicas propias que orientan el diagnóstico.
La diabetes mellitus es la causa más frecuente de neuropatía periférica en los países desarrollados, mientras que la lepra ocupa ese lugar en el sudeste asiático, África y América del Sur. A pesar de una evaluación exhaustiva, en aproximadamente la mitad de los pacientes no se identifica ninguna etiología: esos casos se agrupan bajo el diagnóstico de polineuropatía sensorial o sensoriomotora criptogénica (CSPN).
Las neuropatías periféricas se ordenan según tres ejes complementarios.
| Categoría | Estructura primaria | Característica distintiva |
|---|---|---|
| Neuronopathy/ganglionopatía | Cuerpo celular del ganglio de la raíz dorsal | Pérdida no longitud-dependiente; puede afectar brazos tanto como piernas o predominar en segmentos proximales |
| Mielinopatía | Vaina de mielina | Enlentecimiento de la conducción, bloqueos, dispersión temporal |
| Axonopatía | Axón | Amplitudes reducidas de los potenciales de acción, denervación activa en EMG |
| Patrón | Distribución | Ejemplos típicos |
|---|---|---|
| Polineuropatía simétrica distal | Bilateral, longitud-dependiente | Neuropatía diabética, neuropatía tóxica |
| Mononeuropatía | Un solo nervio | Síndrome del túnel carpiano, neuropatía cubital |
| Mononeuropatía múltiple | Varios nervios no contiguos | Vasculitis, lepra, crioglobulinemia |
| Polirradiculoneuropatía | Raíces y nervios periféricos | GBS, CIDP |
| Plexopatía | Plexo braquial o lumbosacro | Amiotrofia neurálgica, plexopatía diabética |
| Radiculopatía | Raíz nerviosa | Hernia discal, enfermedad de Lyme |
| Categoría | Ejemplos representativos |
|---|---|
| Metabólica/endocrina | Diabetes mellitus (más frecuente en países desarrollados), Hipotiroidismo, uremia, insuficiencia hepática crónica |
| Hereditaria | Charcot-Marie-Tooth (CMT), HNPP, HSAN, porfiria, amiloidosis familiar (FAP), CANVAS, deficiencia de SORD |
| Inflamatoria/inmune | GBS, CIDP, vasculitis, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico, Artritis reumatoide, sarcoidosis |
| Infecciosa | Lepra, enfermedad de Lyme, VIH, herpes varicela-zóster, citomegalovirus, hepatitis B y C |
| Tóxica/farmacológica | Agentes quimioterapéuticos (taxanos, platinos, alcaloides de vinca, bortezomib, talidomida), isoniazida, amiodarona, metronidazol, metales pesados (plomo, arsénico, talio, mercurio) |
| Nutricional/carencial | Deficiencia de cobalamina (B₁₂), tiamina (B₁), vitamina E, cobre, niacina; toxicidad por piridoxina (B₆) |
| Paraneoplásica | Carcinoma pulmonar de células pequeñas (anti-Hu), linfoma, mieloma múltiple |
| Criptogénica (CSPN) | Sin etiología identificable tras evaluación completa; predominantemente sensorial |
La axonopatía con patrón longitud-dependiente es la forma más frecuente de neuropatía periférica. Los axones más largos, que inervan los pies, son los más vulnerables: cualquier alteración del transporte axoplasmático, del suministro energético mitocondrial o del soporte trófico se manifiesta primero en el extremo distal. El proceso patológico avanza de distal a proximal ("dying back"), y produce la distribución en guante y calcetín característica de estas neuropatías.
En la axonopatía, los estudios de conducción nerviosa muestran amplitudes reducidas de los potenciales de acción con latencias distales y velocidades de conducción relativamente preservadas. La electromiografía de aguja revela fibrilaciones y ondas positivas que indican denervación activa; si hubo reinervación, los potenciales de unidad motora son polifásicos, de mayor amplitud y mayor duración.
Cuando el daño primario recae sobre la vaina de mielina, la conducción se enlentece. Los estudios electrofisiológicos muestran velocidades de conducción reducidas, latencias distales y de onda F prolongadas y, en las formas adquiridas, bloqueos de conducción y dispersión temporal. El enlentecimiento no uniforme, el bloqueo y la dispersión temporal orientan hacia neuropatías desmielinizantes adquiridas como el GBS o la CIDP, en contraste con las formas hereditarias como la CMT tipo 1, donde el enlentecimiento es uniforme y difuso sin bloqueos.
En las ganglionopatías, la lesión asienta en el cuerpo celular del ganglio de la raíz dorsal. La pérdida sensitiva no sigue un gradiente de longitud: puede afectar extremidades superiores tanto como inferiores, o incluso predominar en segmentos proximales o en el tronco. La propiocepción se pierde de forma marcada, generando ataxia sensitiva. Esta distribución atípica obliga a considerar causas paraneoplásicas (anticuerpos anti-Hu en el carcinoma pulmonar de células pequeñas), síndrome de Sjögren, cisplatino u otras noxas que afectan de forma preferencial el ganglio sensitivo.
La hiperglucemia sostenida desencadena una cascada metabólica convergente que daña el nervio periférico: aumento del flujo por la vía del poliol, formación excesiva de productos de glucosilación avanzada (AGEs), activación de la proteína cinasa C, liberación de citocinas proinflamatorias y estrés oxidativo. A ello se suma una microangiopatía endoneurial con engrosamiento de la membrana basal capilar, hiperplasia endotelial y reducción del área luminal, que genera hipoxia adicional. Los axones extremadamente largos que nacen de cuerpos neuronales pequeños resultan especialmente vulnerables a la privación nutricional y al daño acumulado, lo que explica la predominancia distal de esta neuropatía.
La neuropatía inducida por quimioterapia (CIPN) es uno de los efectos adversos más frecuentes y limitantes de los agentes antineoplásicos, con una prevalencia que oscila entre el 19% y más del 85% según el agente. Clínicamente se expresa como una neuropatía predominantemente sensitiva, con distribución en guante y calcetín, a veces acompañada de cambios motores y autonómicos.
Los mecanismos varían según el agente, aunque la degeneración axonal distal es el sustrato patológico común. Los platinos (cisplatino, oxaliplatino) se acumulan de forma preferente en los ganglios de la raíz dorsal, donde dañan el ADN mitocondrial e inhiben la síntesis proteica, produciendo una ganglionopatía sensitiva. Los taxanos estabilizan los microtúbulos e interrumpen el transporte axonal, lo que genera déficit energético y estrés oxidativo en el axón distal. Los alcaloides de la vinca interfieren con el ensamblaje de los microtúbulos mediante el mecanismo inverso. El bortezomib y la talidomida producen predominantemente axonopatía sensitiva.
Un mecanismo convergente central en la CIPN es la activación de la vía de degeneración axonal mediada por SARM1 (proteína que contiene los dominios alfa estéril y TIR). SARM1 posee actividad NADasa intrínseca: al activarse, degrada NAD⁺, privando al axón de su fuente energética y desencadenando una degeneración de tipo Walleriana. La deleción genética de SARM1 en modelos murinos previene la pérdida de fibras nerviosas intraepidérmicas, la hiperalgesia mecánica y térmica, y la caída de la amplitud de los potenciales de acción inducidos tanto por vincristina como por bortezomib y paclitaxel. La inhibición farmacológica de SARM1 también protege los axones en modelos de CIPN, lo que posiciona esta vía como un blanco terapéutico en investigación activa.
La disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo actúan de forma transversal: los platinos alteran la función de la cadena respiratoria mitocondrial en los ganglios; el paclitaxel induce apertura del poro de transición mitocondrial con pérdida del potencial de membrana y liberación de calcio; la vincristina altera la homeostasis del calcio mitocondrial. La neuroinflamación contribuye especialmente en la CIPN por taxanos: se observa activación de astrocitos en el asta dorsal medular y aumento de citocinas como TNF-α e IL-1β en los ganglios sensitivos y en la médula, lo que amplifica la señalización nociceptiva.
En las neuropatías vasculíticas, la isquemia focal del nervio por inflamación y oclusión de los vasa nervorum produce infartos fasciculares que se expresan como mononeuropatía múltiple. La biopsia nerviosa revela inflamación perivascular o necrotizante con necrosis fibrinoide de la pared vascular.
La presentación clínica depende de las fibras afectadas. Las neuropatías de fibra gruesa producen pérdida de propiocepción y vibración, debilidad y arreflexia. Las neuropatías de fibra fina afectan la sensación de dolor y temperatura, y pueden cursar con ardor, dolor lacerante o parestesias, con estudios de conducción convencionales a menudo normales. La disfunción autonómica se manifiesta como hipotensión ortostática, intolerancia al calor, alteraciones sudomotoras, disfunción eréctil y trastornos vesicales o intestinales.
El dolor neuropático puede adoptar dos patrones: protopático, transmitido por fibras C polimodales (quemante, difuso, mal localizado), o epicrítico, transmitido por fibras A-delta (agudo, lacerante, bien localizado).
Para orientar el diagnóstico etiológico, se responden siete preguntas:
La debilidad proximal y distal simétrica es el sello de las polineuropatías desmielinizantes adquiridas (GBS agudo, CIDP crónica) y reviste especial importancia porque identifica a pacientes con un trastorno tratable que no debe pasarse por alto.
Los estudios de conducción nerviosa (NCS) y la electromiografía de aguja (EMG) permiten confirmar el tipo de trastorno (mononeuropatía, mononeuropatía múltiple, radiculopatía, plexopatía o polineuropatía generalizada), identificar las fibras afectadas y distinguir axonopatía de mielinopatía:
| Parámetro | Axonopatía | Mielinopatía |
|---|---|---|
| Amplitud CMAP/SNAP | Reducida | Normal (salvo bloqueo o dispersión distal) |
| Latencia distal | Normal | Prolongada |
| Velocidad de conducción | Normal | Reducida |
| Bloqueo de conducción | Ausente | Presente (adquirida) |
| Dispersión temporal | Ausente | Presente (adquirida) |
| Onda F / reflejo H | Normal o ausente | Prolongado o ausente |
| Fibrilaciones en EMG | Presentes | Ausentes |
| Morfología de potenciales de unidad motora | Larga duración, gran amplitud, polifásicos (si reinervación) | Normal |
Los estudios de función autonómica (respuesta de frecuencia cardíaca a la respiración profunda, maniobra de Valsalva, prueba de inclinación y cuantificación del reflejo axónico sudomotor) evalúan fibras de pequeño calibre mielinizadas (A-delta) y no mielinizadas (C), y son particularmente útiles cuando los NCS convencionales son normales y se sospecha neuropatía de fibra fina pura o neuropatía autonómica.
La biopsia de piel con cuantificación de la densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas (IENF) mediante inmunohistoquímica es una técnica confiable y con nivel de recomendación A (guías EFNS/PNS) para el diagnóstico de neuropatía de fibra fina. Una densidad de IENF reducida en el tercio distal de la pierna, comparada con valores normativos ajustados por edad, confirma la neuropatía de fibra fina en pacientes con NCS normales. Además, una densidad de IENF reducida se asocia con mayor riesgo de desarrollar dolor neuropático.
La biopsia de nervio sural (nervio puramente sensitivo) se reserva para la sospecha de amiloidosis o vasculitis, cuando los NCS son anormales y el diagnóstico permanece incierto. En las neuropatías vasculíticas, la combinación de biopsia del nervio peroneo superficial y del músculo peroneo corto subyacente aumenta el rendimiento diagnóstico. La biopsia no debe realizarse si los NCS son normales.
La evaluación estándar de una polineuropatía simétrica generalizada incluye: hemograma completo, química básica con pruebas de función renal y hepática, glucemia en ayunas y HbA₁c, prueba de tolerancia oral a la glucosa (en neuropatías sensitivas dolorosas con glucemia e HbA₁c normales, ya que resulta anormal en aproximadamente un tercio de estos pacientes), TSH, cobalamina, folato, VSG, factor reumatoide, ANA, electroforesis e inmunofijación de proteínas séricas y cadenas ligeras libres.
En el patrón de mononeuropatía múltiple se agrega: ANCA, crioglobulinas, serología para hepatitis B y C, Western blot para enfermedad de Lyme, VIH y citomegalovirus.
Ante sospecha de ganglionopatía paraneoplásica, se solicitan anticuerpos antineuronales (anti-Hu), más frecuentes en el carcinoma pulmonar de células pequeñas pero presentes también en tumores de mama, ovario y linfoma. La neuropatía paraneoplásica puede preceder a la detección del tumor.
En el GBS y la CIDP, la punción lumbar suele mostrar proteína del LCR elevada sin pleocitosis. La presencia de células en el LCR obliga a descartar VIH, enfermedad de Lyme, sarcoidosis o infiltración linfomatosa.
La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth es la neuropatía hereditaria más frecuente: no es una entidad única sino un síndrome genéticamente heterogéneo, clasificado según las velocidades de conducción, el patrón de herencia y el gen mutado.
CMT tipo 1 (desmielinizante): Es la forma más común. Se inicia en la primera a tercera décadas con debilidad distal en piernas (pie caído) y atrofia por debajo de la rodilla (imagen de "piernas en botella de champán invertida"). A diferencia de las neuropatías adquiridas, los pacientes con CMT no suelen quejarse de entumecimiento o parestesias, aunque en la exploración sí hay reducción de todas las modalidades sensitivas. Los reflejos miotáticos están ausentes o disminuidos de forma difusa. Las velocidades de conducción motoras son habitualmente de 20 a 25 m/s. CMT1A, causada por una duplicación de 1,5 megabases en el cromosoma 17p11.2 que genera tres copias del gen PMP-22, representa el 70% de los casos de CMT1.
CMT tipo 2 (axonal): Las velocidades de conducción son normales o levemente reducidas. Se manifiesta algo más tarde que el tipo 1. La causa más frecuente es la mutación en el gen de la mitofusina 2 (MFN2), una proteína de la membrana mitocondrial externa que participa en la fusión mitocondrial; esta mutación representa el 20-30% de los casos de CMT2.
HNPP (neuropatía hereditaria con predisposición a parálisis por presión): Es el trastorno recíproco del CMT1A. La HNPP resulta de la deleción del segmento 17p11.2 correspondiente, con una sola copia funcional de PMP-22. Los pacientes desarrollan mononeuropatías dolorosas precipitadas por compresiones banales (cruzar las piernas, apoyarse en los codos, cargar una mochila). Estas parálisis pueden tardar semanas o meses en recuperarse.
No existe tratamiento farmacológico para ninguna de las formas de CMT; la fisioterapia, las ortesis y los dispositivos ortopédicos constituyen el pilar del manejo.
La diabetes mellitus es la causa más frecuente de neuropatía periférica en los países desarrollados. Entre el 10 y el 15% de los pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticados ya presentan neuropatía distal simétrica, y la prevalencia puede superar el 50% en pacientes con más de diez años de evolución de la enfermedad (ver Complicaciones crónicas de la diabetes).
La polineuropatía distal simétrica (DSPN) es la forma más frecuente: comienza con pérdida sensitiva en los dedos de los pies que progresa gradualmente hacia arriba y puede eventualmente afectar los dedos de las manos. Se acompaña de parestesias, ardor y dolor profundo. Los NCS muestran amplitudes reducidas y enlentecimiento leve a moderado de las velocidades de conducción.
La neuropatía autonómica diabética incluye alteraciones de la sudoración, disfunción termorreguladora, gastroparesia, diarrea crónica o constipación, hipotensión postural, disfunción eréctil y trastornos de la micción.
La neuropatía radiculoplexual diabética (amiotrofia diabética o síndrome de Bruns-Garland) se inicia con dolor intenso en región lumbar, cadera y muslo unilateral, seguido de atrofia y debilidad en los músculos proximales y distales del miembro afectado. Puede ser la manifestación inicial de la diabetes en aproximadamente un tercio de los casos. La progresión puede continuar hasta 18 meses, con recuperación posterior lenta y frecuentes secuelas.
El control glucémico estricto puede reducir el riesgo de desarrollar neuropatía o mejorar la neuropatía subyacente.
Las seis clases principales de agentes que producen CIPN son: platinos, alcaloides de la vinca, epotilonas (ixabepilona), taxanos, inhibidores del proteasoma (bortezomib) y fármacos inmunomoduladores (talidomida). Los agentes más neurotóxicos son los platinos, los taxanos, la ixabepilona y la talidomida; el bortezomib y los alcaloides de la vinca son menos neurotóxicos aunque igualmente frecuentes en la práctica clínica. La CIPN puede progresar incluso después de suspender el agente causal ("efecto de deriva"), y en algunos casos persiste durante años. No existe actualmente ningún agente preventivo recomendado con evidencia sólida.
Las mutaciones en el gen de la transtirretina (TTR) producen el cuadro más frecuente de amiloidosis familiar. El cuadro se inicia en la tercera a cuarta décadas con parestesias dolorosas en los miembros inferiores distales. El síndrome del túnel carpiano es común. La afectación autonómica puede ser grave: hipotensión postural, diarrea persistente o constipación, disfunción eréctil y alteraciones de la sudoración. Los pacientes suelen fallecer 10 a 15 años tras el inicio de los síntomas, habitualmente por insuficiencia cardíaca o complicaciones de la desnutrición.
El tafamidis meglumine (20 mg/día) y el diflunisal (250 mg dos veces al día), que estabilizan la proteína TTR e impiden su plegamiento anómalo, parecen enlentecer la progresión. Se han desarrollado dos clases de terapia de silenciamiento génico: los ARN de interferencia pequeños (siRNA) —patisiran 0,3 mg/kg intravenoso cada 3 semanas y vutrisiran 25 mg subcutáneo cada 3 meses— y los oligonucleótidos antisentido —eplontersen 45 mg subcutáneo cada 4 semanas e inotersen 300 mg subcutáneo semanal—. Ambas clases bloquean la expresión de la TTR mutante y silvestre, reduciendo la síntesis de la proteína precursora del amiloide. (El texto de referencia agrupa estos fármacos de otro modo; la asignación por clase que se recoge aquí es la aceptada.)
Tres formas de porfiria se asocian con neuropatía periférica: la porfiria intermitente aguda (PIA), la coproporfiria hereditaria y la porfiria variegata. Un ataque agudo puede comenzar con dolor abdominal intenso, seguido de agitación y, días después, de debilidad en extremidades que puede simular un GBS. La disfunción autonómica (taquicardia, hipertensión, pupilodilación) es frecuente. Los ataques pueden ser precipitados por fármacos metabolizados por el sistema P450, cambios hormonales o restricción dietética. El tratamiento durante el ataque incluye glucosa intravenosa (10-20 g/h) seguida, si no hay mejoría, de hematina intravenosa (2-5 mg/kg/día por 3 a 14 días). Givosiran, un ARN de interferencia pequeño que neutraliza el ARNm del ácido aminolevulínico en los hepatocitos, ha demostrado reducir la frecuencia de ataques recurrentes de PIA.
La deficiencia de cobalamina (vitamina B₁₂), cuya causa más frecuente es la anemia perniciosa, produce pérdida sensitiva de fibra gruesa con déficit de propiocepción y vibración, ataxia sensitiva y, en el cuadro completo, degeneración subaguda combinada con signos simultáneos de compromiso de neurona motora superior e inferior. En hasta el 40% de los pacientes no hay anemia ni macrocitosis.
La deficiencia de cobre, frecuentemente causada por exceso de zinc (suplementos dietéticos o adhesivos para dentaduras), produce una mielopatía con neuropatía periférica superimpuesta que puede confundirse con deficiencia de cobalamina. El mecanismo es que el zinc regula al alza la metalotioneína en los enterocitos, lo que reduce la absorción intestinal de cobre.
La toxicidad por piridoxina (vitamina B₆) a dosis altas (a partir de aproximadamente 116 mg/día) puede generar una neuropatía sensitiva grave con disestesias y ataxia sensitiva por degeneración del ganglio de la raíz dorsal.
La isoniazida, usada en el tratamiento de la Tuberculosis, produce neuropatía al inhibir la piridoxal fosfoquinasa y generar así deficiencia funcional de piridoxina. La incidencia de neuropatía con dosis estándar (3-5 mg/kg/día) es del 2%, pero asciende a al menos el 17% con dosis superiores a 6 mg/kg/día. La administración profiláctica de piridoxina 50-100 mg/día previene esta complicación.
Aproximadamente el 60% de los pacientes con insuficiencia renal desarrollan una polineuropatía longitud-dependiente con entumecimiento, parestesias, alodinia y debilidad distal leve. La polineuropatía puede estabilizarse con hemodiálisis y mejorar con el trasplante renal exitoso (ver Enfermedad renal crónica).
En los pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos por sepsis y fallo multiorgánico, puede desarrollarse una polineuropatía de la enfermedad crítica (CIP) o una miopatía de la enfermedad crítica (CIM), que se manifiestan como imposibilidad de desconectar al paciente del ventilador. Las NCS revelan amplitudes marcadamente reducidas de los estudios motores y sensitivos en la CIP, mientras que los estudios sensitivos se preservan relativamente en la CIM.
Mycobacterium leprae afecta los nervios cutáneos superficiales de las orejas y los miembros distales, produciendo mononeuropatías, mononeuropatía múltiple o una polineuropatía sensoriomotora simétrica lentamente progresiva. El tratamiento combina dapsona, rifampicina y clofazimina durante al menos dos años. La reacción de reversión durante el tratamiento puede exacerbar la neuropatía y el exantema; los glucocorticoides a dosis altas atenúan esta reacción adversa.
Las neuropatías periféricas no tratadas o en progresión pueden conducir a:
El primer principio es tratar la etiología cuando es identificable y modificable: control glucémico en la neuropatía diabética, reemplazo de cobalamina o cobre en las neuropatías carenciales, suspensión del agente neurotóxico, antibióticos en la lepra y la enfermedad de Lyme, inmunosupresión en las neuropatías vasculíticas e inflamatorias, y tratamiento de la neoplasia subyacente cuando sea factible.
Cuando el dolor neuropático es el síntoma predominante, se adopta un esquema escalonado. Estos fármacos no están indicados cuando el paciente solo presenta entumecimiento y parestesias sin dolor.
Primera línea:
Un estudio comparativo de efectividad en CSPN demostró que nortriptilina y duloxetina superaron en eficacia a pregabalina y mexiletina.
Segunda línea:
Tercera línea:
Tópicos:
La fisioterapia, la terapia ocupacional y las ortesis (como el soporte tobillo-pie para el pie caído) mejoran la funcionalidad en las neuropatías hereditarias y otras formas crónicas. En la HSAN, la prevención y el tratamiento de las lesiones cutáneas y óseas mutilantes son la piedra angular del manejo.