Resumen rápido. Los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptura de serotonina y norepinefrina (IRSN) son los antidepresivos más prescritos en la actualidad; comparten como mecanismo central el bloqueo alostérico de los transportadores de recaptura de monoaminas (SERT para los ISRS; SERT y NET para los IRSN), lo que eleva la concentración de serotonina y norepinefrina en la hendidura sináptica y pone en marcha una cascada de adaptaciones que, a lo largo de semanas, sustenta su beneficio clínico.
Concepto base. Inhibidores alostéricos de los transportadores SERT (ISRS) o SERT y NET (IRSN) que incrementan la disponibilidad sináptica de serotonina y, en el caso de los IRSN, también de norepinefrina.
Mecanismo / cadena clave. Bloqueo alostérico de SERT o SERT+NET → ↑ serotonina (y norepinefrina) en hendidura sináptica → activación de receptores postsinápticos → cambios en señalización intracelular (↑ AMPc y cascadas de quinasas) → ↑ BDNF y otros mediadores de plasticidad → neuroplasticidad y neurogénesis en hipocampo → beneficio clínico tras varias semanas de tratamiento.
Puntos que suelen preguntarse. Por qué el efecto clínico tarda semanas si los transportadores se bloquean en horas; qué es la inhibición alostérica del SERT y por qué el 80 % de ocupancia es el umbral relevante; qué añade el bloqueo del NET a los IRSN y por qué los hace útiles en el dolor crónico; la diferencia farmacocinética decisiva entre la fluoxetina y los demás ISRS; las interacciones mediadas por CYP450; y el Síndrome serotoninérgico como complicación grave.
Para entender por qué los ISRS e IRSN funcionan, es necesario conocer primero qué alteraciones se proponen en la depresión mayor. Dos hipótesis orientan la farmacología moderna de los antidepresivos.
Hipótesis monoaminérgica. Plantea que la depresión resulta de un déficit en la cantidad o la función de la serotonina, la norepinefrina y la dopamina en regiones corticales y límbicas del Sistema nervioso central. El respaldo indirecto proviene de varias observaciones: la reserpina, que depleta monoaminas, se asocia con depresión en un subgrupo de pacientes; los pacientes que responden a antidepresivos serotoninérgicos recaen al recibir dietas libres de triptófano (precursor de la serotonina); y quienes responden a fármacos noradrenérgicos recaen al deplecionar las catecolaminas. Un polimorfismo funcional del promotor del gen del SERT también parece influir en la vulnerabilidad a la depresión y en la respuesta al tratamiento. Sin embargo, la hipótesis monoaminérgica es incompleta: los transportadores se bloquean en horas tras la primera dosis, pero el beneficio clínico puede tardar semanas en aparecer, lo que indica que el aumento inmediato de monoaminas no explica por sí solo el efecto antidepresivo.
Hipótesis neurotrófica. Complementa la anterior al proponer que la depresión se asocia con pérdida de soporte neurotrófico. El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) regula la supervivencia neuronal, la plasticidad sináptica y la neurogénesis. Estudios en modelos animales y en humanos muestran que el estrés y la depresión se asocian con reducción de los niveles de BDNF y con cambios estructurales en el hipocampo y otras regiones. En contrapartida, la administración crónica de antidepresivos aumenta los niveles de BDNF en modelos animales, efecto que no se observa con la administración aguda. Este aumento de BDNF coincide en tiempo con el inicio del beneficio clínico: la síntesis apreciable de proteínas como el BDNF requiere dos semanas o más, un intervalo que se corresponde con el curso clínico habitual del tratamiento antidepresivo.
La integración de ambas hipótesis sugiere que el bloqueo de los transportadores actúa como desencadenante proximal, pero los cambios adaptativos en señalización intracelular, expresión génica y síntesis de factores neurotróficos son los que determinan el beneficio sostenido.
Los transportadores de monoaminas son las dianas moleculares de los ISRS e IRSN. Conocer su estructura y función es el primer paso para comprender cómo actúan estos fármacos.
El transportador de serotonina (SERT). Es una glucoproteína con 12 dominios transmembrana anclada en la membrana de la terminal axónica y el cuerpo celular de las neuronas serotoninérgicas. Fisiológicamente, recapta la serotonina liberada desde la hendidura sináptica. Cuando la serotonina extracelular se une al transportador, ocurren cambios conformacionales que permiten el cotransporte de serotonina junto con iones Na⁺ y Cl⁻ hacia el interior de la célula; la unión posterior de K⁺ intracelular desencadena la liberación de serotonina dentro de la neurona y devuelve al transportador a su conformación original. Este ciclo retira serotonina de la hendidura y limita la duración de la señal sináptica. Existen polimorfismos funcionales del gen del SERT que determinan cuánta proteína transportadora está disponible, con implicaciones en la vulnerabilidad a la depresión y en la respuesta a los antidepresivos serotoninérgicos.
El transportador de norepinefrina (NET). Es estructuralmente muy similar al SERT: también posee 12 dominios transmembrana y se une a sus inhibidores de forma alostérica. Además de transportar norepinefrina, el NET tiene afinidad moderada por la dopamina.
Los ISRS se unen al SERT en un sitio distinto al de unión de la serotonina, de modo que bloquean alostéricamente el ciclo de recaptura sin actuar como competidores directos de la serotonina. A dosis terapéuticas habituales, estudios de neuroimagen con PET muestran que la ocupancia del SERT sigue una relación hiperbólica con la dosis: aumenta con rapidez a concentraciones bajas del fármaco y alcanza un plateau de aproximadamente el 80 % en torno a la dosis mínima terapéutica recomendada. Esta curva de saturación ofrece una explicación mecanística al beneficio clínico limitado que se observa al escalar la dosis más allá de cierto umbral.
Al bloquear el SERT, los ISRS aumentan la serotonina disponible en la hendidura sináptica y potencian la transmisión serotoninérgica en el cerebro y en todo el organismo. Con la administración crónica, este incremento sostenido de serotonina activa receptores postsinápticos y genera cambios en la señalización intracelular, incluyendo modificaciones en el AMPc y en cascadas de quinasas, que culminan en el aumento de la expresión de BDNF y otros mediadores de neuroplasticidad. Es a través de estas adaptaciones tardías que se comprende la latencia de semanas del efecto antidepresivo.
Los ISRS presentan efecto mínimo sobre el NET y no tienen afinidad relevante por receptores histaminérgicos, muscarínicos ni receptores adrenérgicos alfa, lo que los distingue de los antidepresivos tricíclicos y explica su perfil de tolerabilidad más favorable.
La inhibición del SERT en las plaquetas, que también expresan este transportador, reduce el almacenamiento de serotonina en los gránulos plaquetarios y puede afectar la agregación plaquetaria, con el consiguiente aumento del riesgo de sangrado, especialmente en el tracto gastrointestinal superior.
Los IRSN comparten con los ISRS el bloqueo alostérico del SERT, pero añaden la inhibición del NET, incorporando así la vía noradrenérgica al mecanismo de acción. El NET, al igual que el SERT, es un complejo de 12 dominios transmembrana que se une alostéricamente a sus inhibidores.
La selectividad relativa entre SERT y NET varía entre los distintos IRSN. La venlafaxina es un inhibidor débil del NET, mientras que la desvenlafaxina, la duloxetina, el milnacipran y el levomilnacipran son inhibidores más equilibrados de ambos transportadores; aun así, la afinidad de la mayoría de los IRSN tiende a ser mayor por el SERT que por el NET.
Al incrementar tanto la serotonina como la norepinefrina en la hendidura sináptica, los IRSN activan en paralelo las vías serotoninérgica y noradrenérgica. La vía noradrenérgica participa de forma relevante en el alerta, la atención y en las vías descendentes de modulación del dolor, lo que explica en parte la utilidad de los IRSN en condiciones de dolor crónico y fibromialgia. A diferencia de los antidepresivos tricíclicos, que también bloquean SERT y NET, los IRSN carecen de afinidad significativa por receptores histaminérgicos H₁, muscarínicos ni alfa-adrenérgicos, de ahí su mejor tolerabilidad.
La tabla resume el bloqueo de transportadores y receptores de los ISRS e IRSN incluidos en la Tabla 30-2 de Katzung. El patrón clave es la alta afinidad por el SERT con afinidad nula o mínima por los demás (a diferencia de los tricíclicos).
| Fármaco | ACh-M | α1 | H1 | 5-HT2 | NET | SERT |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Citalopram/escitalopram | 0 | 0 | 0 | 0 | — | +++ |
| Fluoxetina | 0 | 0 | 0 | 0/+ | 0 | +++ |
| Fluvoxamina | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | +++ |
| Paroxetina | + | 0 | 0 | 0 | + | +++ |
| Sertralina | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | +++ |
| Venlafaxina | 0 | 0 | 0 | 0 | + | ++ |
Afinidad: 0 nula/mínima · + leve · ++ moderada · +++ alta. «—» = celda sin dato en la fuente. Solo se incluye la venlafaxina entre los IRSN porque es el único de su grupo presente en la Tabla 30-2; duloxetina, desvenlafaxina, milnacipran y levomilnacipran no figuran en ella. Fuente: Katzung, Tabla 30-2.
Existen seis ISRS disponibles: fluoxetina, citalopram, escitalopram, paroxetina, sertralina y fluvoxamina. Todos inhiben el SERT de forma selectiva, pero difieren en propiedades farmacocinéticas y en sus interacciones con el sistema CYP450.
La fluoxetina es el prototipo del grupo y se distingue por su metabolito activo, la norfluoxetina, con una vida media aproximadamente tres veces más larga que la de la fluoxetina y que determina la semivida efectiva más prolongada de todos los ISRS. Esta característica obliga a un intervalo mínimo de cuatro semanas entre la suspensión de la fluoxetina y el inicio de un inhibidor de la MAO. La fluoxetina y la paroxetina son los inhibidores más potentes de CYP2D6 entre los ISRS y pueden elevar las concentraciones de otros fármacos metabolizados por esta isoenzima. La fluvoxamina inhibe principalmente CYP3A4. El citalopram, el escitalopram y la sertralina presentan interacciones enzimáticas más modestas. El escitalopram es el enantiómero S activo del citalopram.
La paroxetina tiene la vida media más corta entre los ISRS de uso habitual (20-23 horas); su suspensión abrupta, al igual que la de la sertralina, se asocia con un síndrome de discontinuación caracterizado por mareos, parestesias y otros síntomas que aparecen uno o dos días después de interrumpir el fármaco y pueden persistir una semana o más. La fluoxetina, por su vida media prolongada, presenta menor incidencia de este síndrome.
Los IRSN incluyen la venlafaxina, su metabolito activo la desvenlafaxina, la duloxetina, el milnacipran y el levomilnacipran (enantiómero activo del milnacipran racémico). Son químicamente heterogéneos entre sí y no presentan la estructura tricíclica de los antidepresivos más antiguos.
La venlafaxina se metaboliza en el hígado, principalmente por CYP2D6, para generar desvenlafaxina. Ambas tienen vidas medias similares de 8-11 horas, y aunque son relativamente cortas, existen formulaciones de liberación prolongada que permiten la administración una vez al día. La venlafaxina y la desvenlafaxina presentan la unión a proteínas plasmáticas más baja de todos los antidepresivos (27-30 %). La desvenlafaxina se conjuga por metabolismo de fase II en lugar de sufrir oxidación extensiva por CYP, y al menos el 45 % se excreta sin modificar en la orina.
La duloxetina se une intensamente a las proteínas plasmáticas (97 %) y se metaboliza de forma extensiva por CYP2D6 y CYP1A2; es un inhibidor moderado de CYP2D6 y puede elevar las concentraciones de otros sustratos de esta isoenzima. El deterioro hepático altera significativamente sus niveles. El milnacipran y el levomilnacipran se excretan mayoritariamente sin modificar en la orina, lo que minimiza las interacciones mediadas por CYP450; el levomilnacipran es sustrato de CYP3A4 y su dosis debe reducirse al combinarse con inhibidores potentes de esta enzima. En EE. UU., el milnacipran está aprobado únicamente para la fibromialgia.
Serotoninérgicos (comunes a ISRS e IRSN). El aumento de la actividad serotoninérgica explica tanto los beneficios terapéuticos como buena parte de los efectos indeseables. En el tracto gastrointestinal, el incremento de serotonina produce con frecuencia náuseas, molestias abdominales y diarrea, sobre todo en las primeras semanas de tratamiento. A nivel espinal y supraespinal, la potenciación serotoninérgica se asocia con disfunción sexual en al menos el 30-40 % de los pacientes: disminución de la libido, retraso del orgasmo o disminución de la excitación, efectos que a menudo persisten durante todo el tiempo de tratamiento. Otros efectos incluyen cefalea, insomnio o hipersomnia. A dosis altas o en combinación con otros agentes serotoninérgicos o con inhibidores de la MAO, puede presentarse el Síndrome serotoninérgico, una complicación grave con hipertermia, clonus e hiperreflexia, cuyo antídoto es la ciproheptadina. La inhibición del SERT en las plaquetas también puede reducir la agregación plaquetaria y aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal, riesgo que se potencia con el uso concomitante de antiinflamatorios no esteroideos.
Noradrenérgicos (propios de los IRSN). La inhibición del NET añade efectos adrenérgicos que no se observan con los ISRS: aumento de la frecuencia cardíaca, elevación de la presión arterial y activación del Sistema nervioso central (insomnio, ansiedad, agitación). El aumento de presión arterial es más frecuente con la formulación de liberación inmediata de la venlafaxina que con los demás IRSN. En la mayoría de los pacientes estos efectos hemodinámicos no son clínicamente problemáticos, pero requieren vigilancia en pacientes con Hipertensión arterial preexistente. Los ISRS, al carecer de efecto noradrenérgico significativo, se consideran la clase con menor impacto sobre la presión arterial entre los antidepresivos.
Síndrome de discontinuación. Los ISRS de vida media corta (paroxetina, sertralina) y todos los IRSN pueden producir este síndrome al suspenderse de forma abrupta. La retirada debe realizarse de forma gradual.
Depresión mayor. Son la primera línea de tratamiento. La remisión completa se alcanza en aproximadamente el 30-40 % de los pacientes en un ensayo individual de 8-12 semanas; si la respuesta es insuficiente, se puede cambiar de fármaco o añadir un segundo agente. El beneficio máximo puede no manifestarse hasta las 4-8 semanas o más, por lo que los ensayos terapéuticos deben prolongarse el tiempo suficiente antes de concluir la falta de eficacia. Una vez alcanzada la remisión, se recomienda continuar el tratamiento al menos 6-12 meses para reducir el riesgo de recaída.
Trastornos de ansiedad. Varios ISRS e IRSN tienen indicación en los principales trastornos de ansiedad: trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizada y fobia social. En el trastorno obsesivo-compulsivo, los pacientes suelen requerir dosis más altas que las empleadas en la depresión.
Dolor crónico. Los IRSN presentan propiedades analgésicas independientes de su efecto sobre el estado de ánimo, relacionadas con la activación de las vías descendentes de modulación del dolor en las que las monoaminas desempeñan un papel importante. La duloxetina está aprobada para el dolor articular y muscular crónico; el milnacipran, para la fibromialgia en EE. UU.
Trastorno disfórico premenstrual. La fluoxetina y la sertralina están aprobadas específicamente para esta indicación. Administrar el fármaco solo durante las dos semanas de la fase lútea puede ser tan eficaz como el tratamiento continuo.
Bulimia nerviosa. La fluoxetina está aprobada para esta indicación y es útil para reducir los episodios de atracón y purga.
Consideraciones especiales. Los ISRS e IRSN están contraindicados en combinación con inhibidores de la MAO por el riesgo de Síndrome serotoninérgico. Los antidepresivos noradrenérgicos requieren precaución en pacientes con Glaucoma de ángulo estrecho. La paroxetina es categoría D en el embarazo por asociación con defectos del tabique cardíaco en exposiciones durante el primer trimestre.
Advertencia de suicidalidad (FDA, toda la clase). Una advertencia de la FDA aplicable a todos los antidepresivos señala un aumento del riesgo de ideación y gestos suicidas —no de suicidios consumados— en pacientes menores de 25 años: hasta el 4 % en ensayos clínicos, aproximadamente el doble que con placebo. En mayores de 25 años no hay aumento del riesgo (o es menor, en especial después de los 65). La falta de tratamiento del episodio depresivo es, en sí misma, un factor de riesgo importante de suicidio consumado.
| Fármaco | Clase | Rasgo distintivo | Uso destacado |
|---|---|---|---|
| Fluoxetina | ISRS | Metabolito activo norfluoxetina (t½ ~180 h); inhibidor potente CYP2D6; menor riesgo de síndrome de discontinuación | Depresión mayor, trastornos de ansiedad, bulimia nerviosa, TDPM |
| Escitalopram | ISRS | Enantiómero S activo del citalopram; mínimas interacciones CYP450 | Depresión mayor, trastornos de ansiedad |
| Citalopram | ISRS | Mínimas interacciones CYP450 | Depresión mayor |
| Paroxetina | ISRS | Vida media corta (20-23 h); inhibidor potente CYP2D6; mayor riesgo de síndrome de discontinuación; categoría D en embarazo | Depresión mayor, trastorno de pánico |
| Sertralina | ISRS | Riesgo de síndrome de discontinuación; aprobada para TDPM | Depresión mayor, TDPM, trastornos de ansiedad |
| Fluvoxamina | ISRS | Inhibidor de CYP3A4; aprobada solo para TOC | TOC |
| Venlafaxina | IRSN | Inhibidor débil de NET; formulación de liberación prolongada disponible; riesgo de hipertensión especialmente con liberación inmediata | Depresión mayor, trastornos de ansiedad |
| Desvenlafaxina | IRSN | Metabolito activo de venlafaxina; metabolismo de fase II, no oxidativo extenso; baja unión a proteínas plasmáticas | Depresión mayor |
| Duloxetina | IRSN | Inhibidor moderado CYP2D6; aprobada para dolor musculoesquelético crónico; cautela en hepatopatía | Depresión mayor, dolor crónico |
| Milnacipran | IRSN | Mayor selectividad por NET que SERT; excreción renal sin cambios; aprobado solo para fibromialgia en EE. UU. | Fibromialgia |
| Levomilnacipran | IRSN | Enantiómero activo del milnacipran; sustrato de CYP3A4 | Depresión mayor |
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