Resumen rápido. La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) actúa como neurotransmisor en el Sistema nervioso central, hormona local en el tubo digestivo y mediador en plaquetas; sus efectos los ejecuta a través de siete familias de receptores (5-HT₁ a 5-HT₇), seis de tipo metabotrópico acoplados a proteína G y uno ionotrópico (5-HT₃), cuya distribución diferencial en tejidos explica la diversidad de respuestas fisiológicas y la amplia gama de aplicaciones de los fármacos que modulan esta vía.
Concepto base. Los receptores serotoninérgicos son los transductores de la señal de 5-HT: pertenecen a dos grandes categorías estructurales (GPCR e ionotrópico) y cada familia activa una cascada intracelular distinta.
Mecanismo / cadena clave. L-triptófano → 5-HTP (triptófano hidroxilasa, paso limitante) → 5-HT (descarboxilación) → liberación → unión a receptor → respuesta intracelular (↓AMPc vía Gi, ↑IP₃ vía Gq, ↑AMPc vía Gs, o entrada de Na⁺/K⁺ por el canal 5-HT₃) → efecto tisular.
Puntos que suelen preguntarse. Qué receptor es el único ionotrópico de la familia y a qué familia de canales pertenece; qué subtipos median la vasoconstricción y cuáles el reflejo emético; por qué los triptanes son efectivos en migraña; qué es el reflejo de Bezold-Jarisch; la diferencia entre Síndrome serotoninérgico y Hipertermia maligna; y qué fármacos precipitan el síndrome serotoninérgico.
La serotonina se sintetiza a partir del aminoácido esencial L-triptófano en dos pasos secuenciales. Primero, la triptófano hidroxilasa-1 incorpora un grupo hidroxilo en el anillo indólico para generar 5-hidroxitriptófano (5-HTP); esta reacción es el paso limitante de la vía y puede bloquearse con p-clorofenilalanina (PCPA). A continuación, una descarboxilasa convierte el 5-HTP en 5-HT. En el contexto clínico, telotristat etil, inhibidor oral de la triptófano hidroxilasa, está aprobado para el tratamiento de la diarrea asociada al tumor carcinoide.
La 5-HT libre se almacena en vesículas o se inactiva rápidamente por la Monoamino oxidasa (MAO). El producto intermedio, el 5-hidroxiindolacetaldehído, es oxidado por la aldehído deshidrogenasa hasta el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), el cual se excreta en orina. Por ello, la cuantificación de 5-HIAA en orina de 24 horas sirve como marcador diagnóstico de tumores productores de serotonina, en particular el carcinoide. Algunos alimentos como los plátanos contienen serotonina o sus precursores en cantidad suficiente para interferir con esta prueba, por lo que deben suspenderse durante su realización.
En cuanto a la distribución, más del 90 % de la serotonina corporal reside en las células enterocromafines del tubo digestivo. En la sangre, las plaquetas la concentran activamente mediante el transportador de membrana SERT, el mismo que opera en las terminales de las neuronas serotoninérgicas. Una vez dentro de la célula, la 5-HT se acumula en vesículas a través de un transportador vesicular que es bloqueado por la reserpina. En el sistema nervioso central, los cuerpos celulares de las neuronas serotoninérgicas se localizan principalmente en los núcleos del rafé del tronco del encéfalo, desde donde proyectan de manera amplia hacia estructuras superiores y hacia la médula espinal. En la glándula pineal, la serotonina sirve además como precursor de la melatonina, que participa en la regulación del ciclo circadiano.
Se han caracterizado siete familias de receptores para 5-HT (5-HT₁ a 5-HT₇). Seis corresponden a receptores metabotrópicos del tipo serpentina de siete dominios transmembrana acoplados a proteína G. La excepción es el receptor 5-HT₃, que es un canal iónico activado por ligando permeable a Na⁺ y K⁺, miembro de la familia de receptores nicotínicos.
Las grandes familias se diferencian por la proteína G a la que se acoplan y, en consecuencia, por el segundo mensajero que generan:
5-HT₁A. Se localiza en los núcleos del rafé y en el hipocampo. Al acoplarse a Gi, reduce el AMPc intracelular. En los núcleos del rafé funciona como autorreceptor somatodendrítico: cuando la neurona serotoninérgica libera 5-HT en exceso, la activación de 5-HT₁A retroalimenta negativamente su propia frecuencia de disparo. La buspirona, agonista parcial de este subtipo, tiene acción ansiolítica y también modifica la motilidad esofágica, aumentando la amplitud de las contracciones y la presión del esfínter esofágico inferior. En modelos experimentales de glaucoma crónico, la activación de 5-HT₁A en la retina, al inhibir la vía AMPc-PKA, facilitó la liberación presináptica de GABA y mostró efectos neuroprotectores sobre las células ganglionares de la retina.
5-HT₁B y 5-HT₁D. Distribuidos en los ganglios basales, la sustancia negra y el cerebro, respectivamente, también señalizan vía Gi y reducen el AMPc. Junto con 5-HT₁F, son los subtipos que median los efectos antimigrañosos de los triptanes: sumatriptán y eletriptán son agonistas de 5-HT₁B y 5-HT₁D, mientras que el lasmiditán actúa selectivamente sobre 5-HT₁F. Los ergóticos clásicos (ergotamina, dihidroergotamina) también actúan como agonistas sobre estos receptores, con un perfil de selectividad más amplio.
5-HT₂A. Presente en plaquetas, músculo liso vascular y corteza cerebral. Su activación vía Gq/IP₃ produce vasoconstricción en la mayor parte del árbol vascular y promueve la agregación plaquetaria. En la pared bronquial, su estimulación contribuye a la broncoconstricción directa. El ketanserina es un antagonista parcialmente selectivo de este subtipo. Cuando el endotelio vascular está intacto, la 5-HT puede producir vasodilatación en la musculatura esquelética y en el corazón; si el endotelio está dañado, esa respuesta se pierde y predomina la vasoconstricción, incluso en las arterias coronarias.
5-HT₂B. Localizado principalmente en el fundus gástrico. Estudios en modelos animales han sugerido que su activación participa en la alteración de la acomodación gástrica inducida por estrés psicológico: la administración de un antagonista 5-HT₂B revirtió esa alteración en los modelos estudiados. Modelos de ratones con deleción génica del receptor 5-HT₂B mostraron protección frente a la hipertrofia cardíaca, y estudios preliminares en animales sugieren que sus antagonistas podrían prevenir la hipertensión pulmonar, aunque estos efectos no están consolidados en la práctica clínica.
5-HT₂C. Se localiza en el plexo coroideo, el hipocampo y la sustancia negra. Señaliza vía Gq/IP₃, al igual que los otros subtipos de la familia 5-HT₂.
5-HT₃. Es el único receptor ionotrópico de toda la familia serotoninérgica. Se encuentra en el área postrema, las terminales nerviosas sensoriales y el sistema nervioso entérico. Al activarse el canal, la entrada de Na⁺ (con cierta contribución del Ca²⁺) genera una despolarización rápida. En las terminales nerviosas vagales cardíacas, la activación de 5-HT₃ desencadena el reflejo quimiorreceptor de Bezold-Jarisch: bradicardia marcada con hipotensión, mediada por flujo vagal hacia el corazón (reversible con atropina) y secundaria a la caída del Gasto cardíaco. En las terminales nerviosas entéricas y sensoriales gastrointestinales, su activación es uno de los desencadenantes del reflejo emético, lo que explica que los antagonistas 5-HT₃ (ondansetrón, granisetrón) sean los antieméticos de elección en la quimioterapia altamente emetogénica.
5-HT₄. Presente en neuronas miéntricas del sistema nervioso entérico, otras regiones del sistema nervioso central y músculo liso. Al acoplarse a Gs y elevar el AMPc, en el intestino aumenta la liberación de acetilcolina por el sistema nervioso entérico, produciendo un efecto procinético que facilita el peristaltismo. La metoclopramida y el cisaprida ejercen parte de su efecto procinético a través de este mecanismo.
5-HT₅, 5-HT₆ y 5-HT₇. Confinados principalmente al cerebro. Los subtipos 5-HT₆ y 5-HT₇ elevan el AMPc vía Gs; la clozapina, antipsicótico atípico, antagoniza el receptor 5-HT₇.
Sistema nervioso central. Las neuronas del rafé proyectan de manera difusa y modulan el estado de ánimo, el sueño, el apetito, la regulación de la temperatura corporal, la percepción del dolor y el control de la presión arterial. La vía serotoninérgica descendente desde la médula ventromedial rostral (RVM) hacia el asta dorsal de la médula espinal tiene un papel complejo en la modulación nociceptiva: en condiciones de dolor persistente tras lesión tisular o nerviosa, la proyección descendente de 5-HT parece contribuir a amplificar y mantener la hipersensibilidad, más que a inhibirla. La 5-HT también participa en la génesis del vómito a través de sus receptores en el centro emético del bulbo y en las terminales nerviosas del tracto gastrointestinal.
Sistema cardiovascular. La serotonina produce vasoconstricción en la mayor parte de la vasculatura mediante receptores 5-HT₂A en el músculo liso; los vasos pulmonares y renales parecen especialmente sensibles a esta acción. La respuesta puede ser trifásica en modelos experimentales: una fase inicial de bradicardia e hipotensión mediada por el reflejo de Bezold-Jarisch, seguida de vasoconstricción y una tercera fase de vasodilatación en músculo esquelético. Sobre las plaquetas, la activación de receptores 5-HT₂A favorece la agregación. La elevación crónica de serotonina en sangre, como ocurre en el síndrome carcinoide, se asocia a fibroplasia subendocárdica con posible disfunción valvular o eléctrica.
Aparato respiratorio. La serotonina estimula directamente el músculo liso bronquiolar, probablemente a través de receptores 5-HT₂A, y facilita la liberación de acetilcolina desde terminales nerviosas vagales bronquiales. En el síndrome carcinoide, la elevación sostenida de 5-HT puede desencadenar episodios de broncoconstricción.
Tubo digestivo. La serotonina es un estimulante potente del músculo liso digestivo: aumenta el tono y facilita el peristaltismo mediante acción directa sobre receptores 5-HT₂ y mediante estimulación de células ganglionares del sistema nervioso entérico. Los receptores 5-HT₄ también contribuyen al efecto procinético al incrementar la liberación de acetilcolina entérica. La sobreproducción de serotonina en el tumor carcinoide se asocia a diarrea grave. En el ámbito de la sensibilidad visceral, variantes genéticas en el gen del receptor 5-HT₃A (HTR3A) se han asociado con mayor severidad de síntomas en pacientes con dispepsia.
Dolor y prurito. La serotonina estimula las terminales nerviosas sensitivas del dolor y el prurito. Las vías serotoninérgicas espinales y supraespinales modulan de forma bidireccional la transmisión nociceptiva, con acciones que pueden ser inhibidoras o facilitadoras según el subtipo de receptor activado y el contexto fisiopatológico. Polimorfismos en el gen del receptor 5-HTR3B se han asociado con variaciones en la catastrofización del dolor, lo que sugiere una participación de estas vías en la modulación psicológica de la experiencia dolorosa.
Cada uso farmacológico se comprende desde el subtipo de receptor implicado:
El exceso de actividad serotoninérgica en el Sistema nervioso central produce un cuadro predecible (no idiosincrásico) potencialmente mortal, que debe distinguirse del síndrome neuroléptico maligno y de la Hipertermia maligna por su mecanismo, presentación y tratamiento.
Desencadenantes. Se produce por sobredosis de un fármaco serotoninérgico o por la combinación de varios: ISRS, inhibidores de la MAO, linezolid, tramadol, meperidina, fentanilo, ondansetrón, sumatriptán, MDMA, LSD, hierba de San Juan y ginseng, entre otros.
Presentación clínica. Hipertensión, hiperreflexia, temblor, clono, hipertermia, ruidos intestinales hiperactivos, diarrea, midriasis, agitación y, en los casos graves, coma. El inicio ocurre en horas, a diferencia del síndrome neuroléptico maligno, que se desarrolla a lo largo de uno a tres días.
Tratamiento. Se suspenden de inmediato los fármacos precipitantes. La primera línea incluye sedación con benzodiazepinas; en los casos graves puede requerirse parálisis neuromuscular, intubación y ventilación mecánica. Se contempla el bloqueo de 5-HT₂ con ciproheptadina o clorpromazina. El dantroleno no tiene utilidad en el síndrome serotoninérgico, a diferencia de la hipertermia maligna, donde sí es el antídoto de elección.
| Subtipo | Mecanismo | Localización principal | Agonistas (clínicos o de referencia) | Antagonistas clínicos |
|---|---|---|---|---|
| 5-HT₁A | Gi, ↓AMPc | Núcleos del rafé, hipocampo | Buspirona (parcial), 8-OH-DPAT | WAY-100635 |
| 5-HT₁B | Gi, ↓AMPc | Sustancia negra, ganglios basales | Sumatriptán | — |
| 5-HT₁D | Gi, ↓AMPc | Cerebro | Sumatriptán, eletriptán | — |
| 5-HT₁F | Gi, ↓AMPc | Corteza, hipocampo | Lasmiditán | — |
| 5-HT₂A | Gq, ↑IP₃ | Plaquetas, músculo liso vascular, corteza cerebral | — | Ketanserina, ciproheptadina |
| 5-HT₂B | Gq, ↑IP₃ | Fundus gástrico | — | — |
| 5-HT₂C | Gq, ↑IP₃ | Plexo coroideo, hipocampo, sustancia negra | — | Mesulergina |
| 5-HT₃ | Canal Na⁺/K⁺ (ionotrópico) | Área postrema, nervios sensoriales y entéricos | 2-metil-5-HT | Ondansetrón, granisetrón |
| 5-HT₄ | Gs, ↑AMPc | Neuronas miéntricas, músculo liso | Metoclopramida, cisaprida | — |
| 5-HT₅A/B | ↓AMPc | Cerebro | — | — |
| 5-HT₆ | Gs, ↑AMPc | Cerebro | — | — |
| 5-HT₇ | Gs, ↑AMPc | Cerebro | — | Clozapina |
Vanderah TW, ed. Katzung's Basic & Clinical Pharmacology. 16th ed. McGraw Hill; 2024.
Guzel T, Mirowska-Guzeł D. The Role of Serotonin Neurotransmission in Gastrointestinal Tract and Pharmacotherapy (2022). DOI: 10.3390/molecules27051680
Balakrishna P, et al. Serotonin Pathway in Cancer (2021). DOI: 10.3390/ijms22031268
Wei F, et al. Molecular Depletion of Descending Serotonin Unmasks Its Novel Facilitatory Role in the Development of Persistent Pain (2010). DOI: 10.1523/jneurosci.5389-09.2010
Zhong W, et al. Serotonin 5-HT3 Receptor-Mediated Vomiting Occurs via the Activation of Ca2+/CaMKII-Dependent ERK1/2 Signaling in the Least Shrew (2014). DOI: 10.1371/journal.pone.0104718
Tian B, et al. Peripheral and spinal 5-HT receptors participate in cholestatic itch and antinociception induced by bile duct ligation in rats (2016). DOI: 10.1038/srep36286
Zhou X, et al. Activation of 5-HT1A Receptors Promotes Retinal Ganglion Cell Function by Inhibiting the cAMP-PKA Pathway to Modulate Presynaptic GABA Release in Chronic Glaucoma (2018). DOI: 10.1523/jneurosci.1685-18.2018
Hao S, et al. Multiple modulatory roles of serotonin in chronic pain and injury-related anxiety (2023). DOI: 10.3389/fnsyn.2023.1122381
Di Stefano M, et al. Effect of buspirone, a 5-HT1A receptor agonist, on esophageal motility in healthy volunteers (2011). DOI: 10.1111/j.1442-2050.2011.01275.x
Horjales-Araújo E, et al. Polymorphism in Serotonin Receptor 3B Is Associated with Pain Catastrophizing (2013). DOI: 10.1371/journal.pone.0078889
Mujakovic S, et al. Serotonin receptor 3A polymorphism c.-42C > T is associated with severe dyspepsia (2011). DOI: 10.1186/1471-2350-12-140
Miwa H, et al. Impairment of gastric accommodation induced by water-avoidance stress is mediated by 5-HT2B receptors (2016). DOI: 10.1111/nmo.12775
González-Hernández A, et al. Serotonergic Modulation of Neurovascular Transmission: A Focus on Prejunctional 5-HT Receptors/Mechanisms (2023). DOI: 10.3390/biomedicines11071864
Perwitasari DA, et al. Anti-emetic drugs in oncology: pharmacology and individualization by pharmacogenetics (2011). DOI: 10.1007/s11096-010-9454-1
Dahlöf C, MaassenVanDenBrink A. Dihydroergotamine, Ergotamine, Methysergide and Sumatriptan: Basic Science in Relation to Migraine Treatment (2012). DOI: 10.1111/j.1526-4610.2012.02124.x