Resumen rápido. Los receptores nicotínicos son canales iónicos intrínsecos de membrana activados por Acetilcolina que se encuentran en la unión neuromuscular y en los ganglios autónomos; cuando la acetilcolina se une, el canal se abre y permite el flujo simultáneo de Na⁺ y K⁺, lo que despolariza la membrana postsináptica y desencadena la contracción muscular o un potencial excitador postsináptico según la localización.
Concepto base. Canal catiónico pentamérico controlado por ligando (acetilcolina).
Mecanismo / cadena clave. ACh (×2) → se une a los dos bolsillos del receptor nicotínico → apertura del canal → entrada de Na⁺ / salida de K⁺ → despolarización → potencial de placa motora o EPSP rápido → contracción muscular (NM) o propagación ganglionar (NN).
Puntos que suelen preguntarse. Cuántas subunidades tiene el receptor y en qué interfaces se unen las dos moléculas de ACh; la diferencia de composición entre NM y NN; los dos mecanismos de bloqueo (no despolarizante frente a despolarizante); la proliferación de receptores extrajuncionales tras la denervación; y qué familia química corresponde a cada relajante muscular.
Los receptores colinérgicos se clasifican en dos familias según el ligando que permitió identificarlos originalmente: la muscarina y la nicotina. Mientras que los receptores muscarínicos pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G y actúan a través de segundos mensajeros, los receptores nicotínicos son canales iónicos intrínsecos de membrana: el receptor y el canal forman una sola proteína, de modo que la unión de la acetilcolina abre el poro en milisegundos, sin intermediarios.
Esta diferencia estructural explica la rapidez de la señal nicotínica frente a la muscarínica y, desde el punto de vista clínico, es la base sobre la que se diseñan los relajantes musculares que interfieren con la transmisión en la Unión neuromuscular.
El receptor nicotínico es un pentámero: cinco subunidades proteínicas dispuestas alrededor de un poro central que actúa como canal. Cada subunidad contiene cuatro dominios helicoidales transmembrana (M1-M4), y los dominios M2 de las cinco subunidades son los que tapizan la pared interior del canal. El poro es catiónico y no selectivo: al abrirse, permite el flujo de Na⁺ hacia adentro y de K⁺ hacia afuera de la célula.
Existen dos grandes subtipos, con composiciones de subunidades distintas según su localización:
NM (tipo muscular, placa motora). La composición del pentámero en el músculo adulto es (α1)₂β1δε; en el músculo fetal (y en el órgano eléctrico de Torpedo) la subunidad ε está reemplazada por γ, dando (α1)₂β1δγ. Las dos subunidades α1 cooperan para formar los dos bolsillos de unión a la acetilcolina, ubicados en las interfaces α-β y δ-α. La unión de la primera molécula de ACh aumenta la afinidad del receptor por la segunda, una cooperatividad que garantiza que la apertura del canal requiera dos moléculas del transmisor.
NN (tipo neuronal, ganglionar y del Sistema nervioso central). El pentámero contiene solo subunidades α y β, sin δ ni γ. La composición más frecuente en el Sistema nervioso central es (α4)₂(β2)₃; en los ganglios autónomos se encuentran combinaciones como α3α5(β2)₃. En total se conocen 12 subtipos de receptores nicotínicos neuronales, constituidos por nueve variedades de subunidades α (α2 a α10) y tres de subunidades β (β2 a β4). Esta diversidad de composición es la razón de que ciertos agonistas o antagonistas puedan mostrar preferencia entre el subtipo muscular y el neuronal.
La llegada de un potencial de acción al terminal motor provoca la entrada de calcio y la liberación de Acetilcolina hacia la hendidura sináptica. La acetilcolina difunde y se une a los receptores NM de la placa motora, presentes a una densidad de 10 000 receptores por micrómetro cuadrado en algunas especies. Al ocuparse los dos bolsillos de unión en las subunidades α, el canal se abre: el flujo resultante de Na⁺ y K⁺ genera el potencial de placa motora, cuya magnitud es directamente proporcional a la cantidad de acetilcolina liberada. Si ese potencial supera el umbral, se propaga un potencial de acción por toda la fibra muscular y se inicia la contracción mediante el acoplamiento excitación-contracción. Una vez cumplida su función, la Acetilcolinesterasa local hidroliza la acetilcolina en la hendidura; el resto se elimina por difusión.
Dentro del aparato neuromuscular coexisten al menos dos poblaciones adicionales de receptores nicotínicos con funciones distintas. Una se localiza en el terminal presináptico del axón motor: su activación moviliza vesículas de acetilcolina hacia la membrana presináptica, preparando el siguiente ciclo de liberación. La otra se encuentra en las células extrajuncionales, fuera de la zona de la placa, y en condiciones normales no interviene en la transmisión. Sin embargo, bajo ciertas circunstancias como la inmovilización prolongada o las quemaduras térmicas, estos receptores pueden proliferar hasta concentraciones suficientes para modificar la respuesta a los fármacos relajantes musculares; esa proliferación puede ser clínicamente relevante tanto con despolarizantes como con no despolarizantes.
Un fenómeno análogo ocurre con la denervación: cuando se interrumpe la inervación somática por vía quirúrgica o traumática, los receptores nicotínicos, normalmente confinados a la placa motora, proliferan sobre toda la superficie de la fibra muscular, incluyendo zonas sin contacto previo con ninguna terminación nerviosa. El músculo denervado se vuelve así hipersensible a la acetilcolina y a los agentes nicotínicos.
En los ganglios del Sistema nervioso simpático y del Sistema nervioso parasimpático, la fibra preganglionar libera acetilcolina que se une al receptor NN de la neurona postganglionar. La apertura del canal produce un potencial excitador postsináptico (EPSP) rápido que, si alcanza el umbral, genera un potencial de acción y propaga el impulso hacia los órganos efectores. Este EPSP rápido constituye la señal ganglionar principal.
El EPSP rápido va seguido de potenciales más lentos mediados por receptores muscarínicos y, en ocasiones, por péptidos liberados por otras fibras; esos potenciales más tardíos modulan la excitabilidad del ganglio sin intervenir en la transmisión rápida. Para el receptor nicotínico, el protagonismo es ese EPSP inicial de milisegundos.
El bloqueo de los receptores NM puede lograrse por dos mecanismos opuestos:
Actúan como antagonistas competitivos: se unen a los bolsillos de unión de la acetilcolina en las subunidades α y, al ocupar el receptor sin activarlo, impiden la despolarización. El prototipo histórico es la d-tubocurarina. Ninguno produce fasciculaciones, a diferencia de los despolarizantes. Los agentes actuales se agrupan en dos familias:
Esteroideos:
Isoquinolinas:
Actúan como agonistas persistentes: se unen al receptor nicotínico y lo activan, pero permanecen en el bolsillo de unión más tiempo del que la acetilcolina permanecería si no fuera hidrolizada. La despolarización inicial se manifiesta como fasciculaciones musculares breves; a continuación se instala una parálisis flácida porque la membrana no puede repolarizarse mientras el agonista mantiene el receptor abierto.
El prototipo clínico es la succinilcolina, el único despolarizante de uso rutinario. Una concentración suficientemente alta de acetilcolina endógena, por ejemplo en la intoxicación por inhibidores de la acetilcolinesterasa, puede producir un bloqueo de características similares.
| Fármaco | Familia | Mecanismo | Duración | Característica diferencial |
|---|---|---|---|---|
| Succinilcolina | Despolarizante | Agonista persistente del nAChR | Ultracorta | Único despolarizante de uso rutinario; produce fasciculaciones |
| Vecuronio | Esteroideo (no despolarizante) | Antagonismo competitivo | Intermedia | Sin histamina ni efecto muscarínico; de elección en insuficiencia renal |
| Rocuronio | Esteroideo (no despolarizante) | Antagonismo competitivo | Rápida | Sin histamina; bloqueo muscarínico leve; alternativa a succinilcolina cuando está contraindicada |
| Pancuronio | Esteroideo (no despolarizante) | Antagonismo competitivo | Prolongada | Bloqueo muscarínico moderado → taquicardia por bloqueo vagal; evitar en insuficiencia renal |
| Atracurio | Isoquinolina (no despolarizante) | Antagonismo competitivo | Intermedia | Eliminación de Hofmann; puede liberar histamina (broncoconstricción, taquicardia leve); sin efecto muscarínico |
| Cisatracurio | Isoquinolina (no despolarizante) | Antagonismo competitivo | Intermedia a prolongada | Eliminación de Hofmann (menor que atracurio); sin liberación de histamina ni efecto muscarínico; indicado en insuficiencia renal |
| Mivacurio | Isoquinolina (no despolarizante) | Antagonismo competitivo | Ultrarápida | Duración comparable a succinilcolina; libera histamina en grado similar a atracurio; sin efecto muscarínico |