Resumen rápido. Los agonistas colinérgicos reproducen o amplifican los efectos de la acetilcolina sobre sus receptores; se dividen en directos (se unen y activan receptores muscarínicos o nicotínicos) e indirectos (inhiben la acetilcolinesterasa y elevan la acetilcolina endógena en la sinapsis), y sus aplicaciones abarcan el glaucoma, el íleo paralítico, la miastenia grave y la enfermedad de Alzheimer.
Concepto base. Fármacos que imitan o potencian la señal colinérgica al activar receptores muscarínicos o receptores nicotínicos, o al inhibir la hidrólisis de la Acetilcolina en la hendidura sináptica.
Mecanismo / cadena clave.
Puntos que suelen preguntarse. La distinción entre muscarínico y nicotínico; la señalización diferencial de los subtipos M1-M5 (Gq vs. Gi); la diferencia entre carbamatos (reversibles) y organofosforados (irreversibles); el concepto de envejecimiento ("aging") y el papel de la pralidoxima; el uso de anticolinesterásicos en miastenia grave y Alzheimer; y el toxidrome colinérgico.
La Acetilcolina actúa sobre dos familias de receptores con estructuras y mecanismos de señalización muy distintos: los receptores muscarínicos, acoplados a proteínas G, y los receptores nicotínicos, que forman canales iónicos. Esta dualidad hace que los agonistas colinérgicos sean útiles en escenarios aparentemente dispares: desde reducir la presión intraocular en el Glaucoma hasta reforzar la contracción muscular en la miastenia grave o preservar la acetilcolina disponible en el cerebro de pacientes con Alzheimer.
Los agonistas colinérgicos se clasifican en dos categorías según su mecanismo:
La distribución y la señalización de los receptores determinan tanto los efectos buscados como los adversos de cada fármaco. Los receptores muscarínicos (M1-M5) tienen siete dominios transmembrana y se acoplan a proteínas G; los receptores nicotínicos (NM y NN) son canales iónicos pentaméricos selectivos para cationes (Na+ y K+).
| Receptor | Proteína G / tipo | Localización principal | Efecto del agonismo |
|---|---|---|---|
| M1 | Gq | SNC (corteza, hipocampo), células parietales gástricas | ↑ excitabilidad neuronal; ↑ secreción gástrica |
| M2 | Gi | Nodo SA y AV, SNC, nervios periféricos | Bradicardia (↓ FC), ↓ contractilidad auricular, inhibición presináptica de neurotransmisores |
| M3 | Gq | Músculo liso (bronquios, vejiga, tracto GI), glándulas exocrinas, endotelio vascular | Contracción del músculo liso, secreción glandular, vasodilatación mediada por Óxido nítrico |
| M4 | Gi | SNC (ganglios basales, médula espinal) | Inhibición de la liberación de neurotransmisores, modulación del control motor |
| M5 | Gq | SNC (sustancia negra, mesencéfalo), endotelio vascular | Modulación dopaminérgica central, vasodilatación |
| NM (nicotínico muscular) | Canal catiónico (Na+/K+) | Unión neuromuscular del músculo esquelético | Despolarización de la placa motora → potencial de acción → contracción |
| NN (nicotínico neuronal) | Canal catiónico (Na+/K+) | Ganglios autónomos (cuerpos postganglionares), SNC | Despolarización de la neurona postganglionar |
La vía Gq (M1, M3, M5) activa la fosfolipasa C (IP3/DAG → ↑Ca²+); la vía Gi (M2, M4) inhibe la adenilil ciclasa (↓AMPc) y, en el caso de M2, abre canales de K+ en el corazón. La vasodilatación muscarínica es endotelio-dependiente: los receptores M3 endoteliales liberan Óxido nítrico, que relaja el músculo liso vascular adyacente; a dosis altas, los agonistas pueden producir vasoconstricción directa sobre el músculo liso.
El receptor NM es un pentámero con dos subunidades α1 y una de cada una de β1, δ y γ (o ε en el músculo adulto). Para abrir el canal de forma eficiente, el agonista debe ocupar ambos sitios de unión situados en las interfaces de las dos subunidades α: ocupar un solo sitio apenas aumenta la probabilidad de apertura, mientras que ocupar ambos la eleva de forma marcada.
Los agonistas directos se unen al receptor colinérgico y lo activan; la señalización resultante depende del subtipo al que se dirija el fármaco.
Por vía Gq (M1, M3, M5). El agonista activa la fosfolipasa C, que escinde el fosfatidil inositol 4,5-bifosfato en IP3 y DAG. El IP3 libera calcio del retículo endoplásmico; el calcio liberado activa la calmodulina y desencadena la contracción del músculo liso. Esta cascada explica la broncoconstricción (M3 en bronquios), la contracción del detrusor vesical y el aumento de la motilidad gastrointestinal.
Por vía Gi (M2, M4). La activación de M2 en el Nodo sinoauricular reduce el AMPc intracelular y abre canales de K+, hiperpolarizando la membrana del marcapasos: la pendiente de la despolarización espontánea se aplana, la frecuencia de disparo disminuye y la conducción hacia el nodo auriculoventricular se enlentece. Este es el sustrato molecular de la bradicardia y del efecto dromotrópico negativo de los agonistas muscarínicos.
Por activación nicotínica. La apertura del canal pentamérico permite la entrada rápida de Na+ y la salida de K+, despolarizando la membrana postsináptica. En el músculo esquelético, esa despolarización inicia un potencial de acción que se propaga por la fibra y desencadena la contracción. En los ganglios autónomos, activa la neurona postganglionar. Sin embargo, la ocupación mantenida del receptor nicotínico produce desensibilización: el receptor queda refractario aunque siga ocupado por el agonista, estableciéndose un bloqueo despolarizante que inicialmente provoca fasciculaciones y después parálisis.
La Acetilcolinesterasa hidroliza la Acetilcolina en colina y ácido acético en aproximadamente 150 microsegundos, lo que limita la duración de la señal colinérgica en condiciones normales. Los inhibidores de AChE bloquean ese sitio activo, acumulan acetilcolina en la hendidura sináptica y amplifican la señal en todos los tejidos donde se libera fisiológicamente. Son amplificadores de la señal endógena, no agonistas directos.
Según su química y duración de acción, se distinguen tres subgrupos:
1. Alcoholes cuaternarios (edrofonio). Se unen de forma electrostática y mediante puentes de hidrógeno al sitio activo de la enzima, sin establecer enlace covalente. El complejo es de corta duración (2 a 10 minutos) y la inhibición es completamente reversible.
2. Carbamatos (neostigmina, fisostigmina, piridostigmina, rivastigmina). Carbamoilan el sitio activo de la AChE de forma análoga a la hidrólisis normal de la acetilcolina, pero el enlace carbamil-enzima es mucho más estable: la regeneración espontánea tarda entre 30 minutos y 6 horas. Se comportan como inhibidores reversibles de duración intermedia.
3. Organofosforados (ecotiofato, paratión, sarín, VX). Fosforilan covalentemente el sitio activo con un enlace muy estable que se hidroliza de forma espontánea en cientos de horas. Si no se interviene a tiempo, el complejo puede sufrir envejecimiento ("aging"): una ruptura adicional de uno de los enlaces oxígeno-fósforo que consolida todavía más la unión y la hace prácticamente irreversible. La pralidoxima (PAM), un nucleófilo potente, puede regenerar la enzima inhibida si se administra antes de que ocurra el envejecimiento; una vez producido, la reactivación es mucho más difícil.
Los ésteres de colina (acetilcolina, metacolina, carbacol y betanecol) poseen un grupo amonio cuaternario que los hace hidrófilos: se absorben mal por vía oral y no penetran al Sistema nervioso central. Sus diferencias farmacológicas radican en la susceptibilidad a la hidrólisis y en la selectividad de receptor. La acetilcolina es hidrolizada con gran rapidez; la metacolina es más resistente; carbacol y betanecol, como ésteres del ácido carbámico, son muy resistentes a la colinesterasa y tienen duración de acción prolongada. El grupo β-metilo presente en metacolina y betanecol reduce su potencia sobre receptores nicotínicos, confiriéndoles práctica selectividad muscarínica.
Los alcaloides colinomiméticos incluyen la pilocarpina y la muscarina. La pilocarpina es una amina terciaria liposoluble, bien absorbida en la conjuntiva, y es el agonista muscarínico de mayor uso clínico. La muscarina, alcaloide cuaternario presente en hongos del género Inocybe, no tiene uso terapéutico; su ingesta causa el síndrome de exceso muscarínico en 15 a 30 minutos.
La nicotina y la lobelina activan receptores nicotínicos gangliónicos y de la placa motora. La nicotina, por ser un líquido liposoluble, se absorbe incluso a través de la piel.
Los tres subgrupos se describieron en la sección de mecanismo. En cuanto a distribución: los carbamatos cuaternarios (neostigmina, piridostigmina) no penetran al Sistema nervioso central; los carbamatos terciarios (fisostigmina, rivastigmina) y los organofosforados lipófilos sí lo hacen, lo que amplía su espectro de acción pero también su toxicidad central.
Los efectos de los agonistas colinérgicos se deducen de la localización de los receptores que activan:
Ojo: miosis por contracción del músculo esfínter del iris (M3) y acomodación para la visión cercana por contracción del músculo ciliar; ambas respuestas facilitan la salida del humor acuoso y reducen la presión intraocular.
Corazón: bradicardia, enlentecimiento de la conducción auriculoventricular y reducción de la contractilidad auricular (M2, vía Gi y apertura de canales K+); descenso del Gasto cardíaco. Estos efectos reproducen la activación vagal.
Vasos sanguíneos: vasodilatación mediada por Óxido nítrico endotelial (M3) a dosis habituales; vasoconstricción directa sobre el músculo liso vascular a dosis altas.
Pulmón: broncoconstricción y aumento de la secreción bronquial (M3 → Gq → IP3/DAG → ↑Ca²+); estos efectos son adversos de importancia clínica en pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Tracto gastrointestinal: aumento de la motilidad, relajación de esfínteres y estimulación de la secreción glandular; puede manifestarse como cólicos y diarrea.
Vías urinarias: contracción del detrusor vesical y relajación del trígono y el esfínter interno; efecto provaciante de la vejiga, útil en la retención urinaria postoperatoria.
Glándulas exocrinas: aumento de la secreción salivar, lacrimal, sudorípara y nasofaríngea (sialorrea, lagrimeo, diaforesis).
Unión neuromuscular (nicotínico): a dosis terapéuticas, los anticolinesterásicos prolongan la presencia de acetilcolina en la placa motora y refuerzan la fuerza de contracción muscular. A dosis altas, la acumulación excesiva produce fasciculaciones y, finalmente, bloqueo despolarizante con parálisis.
Sistema nervioso central (fármacos lipófilos): activación difusa del electroencefalograma y estado de alerta a dosis bajas; convulsiones, coma y paro respiratorio a dosis tóxicas.
Glaucoma. La pilocarpina y los anticolinesterásicos tópicos (fisostigmina, ecotiofato) reducen la presión intraocular al contraer el músculo ciliar, favoreciendo la salida del humor acuoso. En el glaucoma agudo de ángulo cerrado, la pilocarpina se emplea como primera medida junto con otros agentes hasta poder realizar la iridotomía quirúrgica. En el glaucoma crónico, estos fármacos han sido en gran medida reemplazados por los análogos de prostaglandinas y los β-bloqueadores tópicos.
Íleo paralítico y retención urinaria. El betanecol, resistente a la hidrólisis y sin acción nicotínica relevante, estimula la contracción del músculo liso gastrointestinal y vesical. La neostigmina cumple la misma función por vía indirecta. Es imprescindible descartar obstrucción mecánica antes de administrar cualquiera de estos fármacos.
Miastenia grave. Esta enfermedad autoinmune reduce los receptores nicotínicos funcionales en la unión neuromuscular. Los anticolinesterásicos (neostigmina, piridostigmina) prolongan la disponibilidad de acetilcolina en la placa motora y refuerzan la contracción. Neostigmina y piridostigmina también poseen cierto efecto agonista nicotínico directo que puede contribuir a su eficacia. El edrofonio se emplea como prueba diagnóstica gracias a su acción ultracorta.
Enfermedad de Alzheimer. La pérdida de neuronas colinérgicas en el Sistema nervioso central contribuye al deterioro cognitivo. Los inhibidores de AChE de acción central (donepezilo, rivastigmina, galantamina) aumentan la acetilcolina disponible en el cerebro; su beneficio es sintomático y de magnitud modesta. La galantamina, además de inhibir la AChE de forma competitiva y reversible, actúa como ligando alostérico potenciador de los receptores nicotínicos.
Xerostomía (boca seca). La pilocarpina y la cevimelina, un derivado quinuclidínico de la acetilcolina con acción agonista muscarínica directa, aumentan la secreción salival en la xerostomía del síndrome de Sjögren o secundaria a la radioterapia de las glándulas salivales.
Reversión del bloqueo neuromuscular posquirúrgico. Neostigmina y edrofonio, administrados por vía intravenosa o intramuscular, revierten la parálisis producida por bloqueadores neuromusculares no despolarizantes al final de la cirugía.
Intoxicación antimuscarínica. La fisostigmina, al penetrar al Sistema nervioso central, puede revertir tanto los signos periféricos como los centrales de la intoxicación por atropina o por antidepresivos tricíclicos.
Agonistas muscarínicos directos. La sobredosis produce el cuadro de exceso muscarínico: náuseas, vómitos, diarrea, urgencia urinaria, sialorrea, sudoración, vasodilatación cutánea y broncoconstricción. Todos estos efectos se revierten competitivamente con atropina.
Intoxicación por organofosforados. La inhibición masiva de la AChE es una emergencia médica. Los signos muscarínicos aparecen primero (miosis, sialorrea, lagrimeo, diarrea, broncorrea, bradicardia), seguidos de efectos nicotínicos periféricos (bloqueo despolarizante con fasciculaciones y parálisis muscular) y de afectación del Sistema nervioso central en los compuestos lipófilos (convulsiones, coma). El tratamiento combina: mantenimiento de la vía aérea; descontaminación para evitar mayor absorción; atropina parenteral en dosis repetidas para controlar los signos muscarínicos; pralidoxima para regenerar la AChE antes del envejecimiento; y benzodiazepinas para las convulsiones.
Profilaxis con piridostigmina. Ante la exposición anticipada a agentes organofosforados, la piridostigmina se puede administrar previamente: al ocupar de forma transitoria el sitio activo de la AChE, reduce la disponibilidad del sitio para la fosforilación por el agente de guerra química. La protección se limita al sistema nervioso periférico, porque la piridostigmina no atraviesa la barrera hematoencefálica, y el efecto inhibidor se disipa en horas.
| Fármaco | Tipo | Receptor / mecanismo | Característica distintiva | Uso destacado |
|---|---|---|---|---|
| Acetilcolina | Directo | M1-M5, NM, NN | Hidrólisis ultrarápida (segundos); no uso clínico sistemático | Referencia fisiológica |
| Metacolina | Directo | Muscarínico (actividad nicotínica mínima) | Grupo β-metilo; más resistente a hidrólisis que ACh | Glaucoma (uso histórico) |
| Carbacol | Directo | Muscarínico y nicotínico | Éster carbámico muy resistente a hidrólisis; conserva acción nicotínica | Glaucoma (tópico) |
| Betanecol | Directo | Muscarínico (sin acción nicotínica) | Grupo β-metilo: sin actividad nicotínica; muy resistente a hidrólisis | Íleo paralítico, retención urinaria |
| Pilocarpina | Directo | M1, M3 | Alcaloide terciario; buena absorción conjuntival | Glaucoma (tópico), aumento de secreción salival |
| Cevimelina | Directo | Muscarínico | Derivado quinuclidínico de la acetilcolina | Xerostomía (síndrome de Sjögren, posradioterapia) |
| Edrofonio | Indirecto (alcohol) | AChE (unión no covalente); duración de acción clínica 5-15 min | Acción ultracorta; sin enlace covalente | Diagnóstico de miastenia grave |
| Neostigmina | Indirecto (carbamato) | AChE (carbamato, 0,5-4 h) + efecto nicotínico directo adicional | Cuaternario: no penetra SNC | Miastenia grave, reversión de bloqueo neuromuscular, íleo paralítico |
| Piridostigmina | Indirecto (carbamato) | AChE (carbamato, 4-6 h) | Mayor duración que neostigmina; cuaternario | Miastenia grave (mantenimiento), profilaxis frente a organofosforados |
| Fisostigmina | Indirecto (carbamato) | AChE (carbamato, 0,5-2 h) | Terciario: penetra SNC | Intoxicación antimuscarínica con signos centrales |
| Rivastigmina | Indirecto (carbamato) | AChE (carbamato, 8-10 h) | Terciario; penetra SNC | Enfermedad de Alzheimer |
| Donepezilo | Indirecto (piperidínilo) | AChE (70-100 h) | Larga vida media; oral una vez al día; sin hepatotoxicidad de tacrina | Enfermedad de Alzheimer |
| Ecotiofato | Indirecto (organofosforado) | AChE (fosforilación, ~100 h) | Polar; estable en solución acuosa; uso tópico ocular | Glaucoma (uso limitado) |
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