Resumen rápido: La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más frecuente de demencia, responsable del 60–70 % de todos los casos; se caracteriza por un deterioro cognitivo progresivo que comienza con pérdida de memoria episódica y avanza hasta comprometer todas las funciones corticales superiores, con una duración sintomática típica de 8 a 10 años.
Concepto base: Enfermedad neurodegenerativa primaria definida por la acumulación de placas amiloides extracelulares y ovillos neurofibrilares intraneuronales de tau hiperfosforilada, con pérdida sináptica y neuronal progresiva.
Cadena fisiopatológica central: Desequilibrio producción/aclaramiento de Aβ → oligómeros solubles tóxicos → disfunción sináptica e hiperfosforilación de tau → propagación priónica de tau (patrón de Braak) → pérdida neuronal → déficit colinérgico, noradrenérgico y serotoninérgico → deterioro cognitivo clínico
Puntos que suelen preguntarse:
La EA afecta a aproximadamente 55 millones de personas en el mundo y representa entre el 60 y el 70 % de todos los casos de demencia. En Estados Unidos, el costo estimado de la atención supera los 360 000 millones de dólares anuales, sin contabilizar la carga emocional de familias y cuidadores.
La enfermedad puede manifestarse desde la tercera década de la vida, aunque su expresión más frecuente corresponde al adulto mayor. El curso es insidioso: el paciente típico comienza con pérdida de memoria episódica que avanza gradualmente hasta involucrar el lenguaje, la praxis, las funciones ejecutivas y la orientación visuoespacial. A escala microscópica, el cerebro muestra dos marcadores patológicos definitorios: las placas neuríticas con depósitos de beta-amiloide (Aβ) y los ovillos neurofibrilares (NFTs) compuestos de tau hiperfosforilada. La identificación de mutaciones causantes y factores de riesgo genéticos ha acelerado el desarrollo de biomarcadores diagnósticos y de terapias dirigidas a la biología de la enfermedad.
La EA se define actualmente por sus hallazgos biológicos (depósitos de Aβ y tau patológica) con independencia del estadio clínico. La clasificación vigente integra la dimensión biológica con el grado de compromiso funcional:
| Estadio | Perfil de biomarcadores | Estado funcional |
|---|---|---|
| EA preclínica | Aβ positivo (con o sin tau positivo) | Sin síntomas cognitivos |
| Deterioro cognitivo leve / EA sintomática temprana | Aβ positivo | Déficit confirmado en pruebas; funcionalidad preservada |
| Demencia leve | Aβ y tau positivos | Pérdida de memoria notada por el paciente y el entorno |
| Demencia moderada | Aβ y tau positivos | Incapacidad laboral; requiere supervisión diaria |
| Demencia grave | Aβ y tau positivos | Dependencia total, mutismo, encamamiento |
Aproximadamente el 20 % de los pacientes presenta variantes no amnésicas: atrofia cortical posterior (disfunción visuoespacial predominante), afasia logopénica (dificultad para la denominación y la repetición), síndrome corticobasal asimétrico o variante frontal/disejecutiva. Estas variantes pueden preceder por años al compromiso de la memoria.
| Factor | Magnitud del riesgo |
|---|---|
| Edad avanzada | 3 % (65–74 años), 17 % (75–84 años), 32 % (≥85 años) |
| ApoE ε4 (un alelo) | 2–3 veces mayor (más elevado en mujeres) |
| ApoE ε4 (dos alelos, homocigoto) | 10–15 veces mayor |
| Sexo femenino | Factor de riesgo independiente de la mayor longevidad |
| Antecedente familiar de demencia | Sugiere contribución genética, habitualmente por alelo ε4 |
| Traumatismo craneoencefálico moderado-grave | Riesgo aumentado |
| Síndrome de Down (trisomía 21) | Neuropatología de EA prácticamente universal tras los 40 años |
Las formas de transmisión autosómica dominante se deben a mutaciones en tres genes. Las mutaciones en PSEN-1 son la causa más frecuente de EA familiar de inicio temprano:
| Gen | Cromosoma | Proteína | Inicio típico | Proporción de FAD |
|---|---|---|---|---|
| PSEN-1 | 14 | Presenilina-1 | Media: 45 años (generalmente <60) | 40–70 % |
| PSEN-2 | 1 | Presenilina-2 | Media: 53 años | Menor frecuencia |
| APP | 21 | Proteína precursora amiloide | Variable | Raro |
El alelo ApoE ε4, en cambio, es el principal modificador de riesgo en la EA esporádica tardía: está presente en el 40–65 % de los pacientes con EA, frente al 24–30 % de la población blanca no demente. Actúa de forma dosis-dependiente, asociándose con un inicio aproximadamente 10 años más temprano por cada copia del alelo. Ni es necesario ni suficiente para causar la enfermedad; muchos pacientes con EA no son portadores, y muchos portadores nunca desarrollan demencia.
La diabetes se asocia con un aumento del riesgo de EA de aproximadamente tres veces. La enfermedad vascular y el accidente cerebrovascular parecen reducir el umbral para la expresión clínica. Se investigan también como posibles factores de riesgo la hipertensión, la obesidad, la dislipidemia, el sedentarismo, los trastornos del sueño, la hiperhomocisteinemia, el tabaquismo y la exposición a contaminación del aire.
La proteína precursora amiloide (APP) es una proteína transmembrana con propiedades neurotróficas y neuroprotectoras. Su procesamiento normal por la α-secretasa genera fragmentos no tóxicos. Sin embargo, cuando APP es escindida secuencialmente por la β-secretasa y la γ-secretasa (cuya subunidad catalítica es la presenilina-1), se genera el péptido Aβ de 39 a 42 aminoácidos. El desequilibrio entre la producción y el aclaramiento de Aβ, en particular del fragmento Aβ42, es considerado un evento iniciador central en la patogenia de la EA.
Los primeros agregados patológicos no son las placas maduras insolubles, sino los oligómeros solubles de Aβ42. Estas especies oligoméricas pueden alterar la función sináptica, inhibir la potenciación a largo plazo e inducir la hiperfosforilación de tau en modelos experimentales, lo que las sitúa como la forma tóxica más temprana. Con el tiempo, la polimerización adicional de Aβ y la formación de fibrillas conducen a las placas neuríticas maduras, que contienen un núcleo central de amiloide rodeado de neuritas distróficas inmunorreactivas para tau y microglia activada.
El ApoE ε4 participa en este proceso deteriorando el aclaramiento de Aβ del cerebro. Las mutaciones en PSEN-1 y en APP aumentan la producción de Aβ42, lo que explica el inicio precoz de la EA en portadores. En el síndrome de Down, la copia adicional del cromosoma 21, que alberga el gen APP, provoca una sobreproducción de Aβ que conduce invariablemente a la neuropatología de la EA en los adultos que superan los 40 años.
La proteína tau es una proteína asociada a los microtúbulos que estabiliza el citoesqueleto neuronal y apoya el transporte axonal de orgánulos, neurotransmisores y otras cargas celulares a través de los microtúbulos. En la EA, la tau sufre hiperfosforilación anómala y pierde su afinidad por los microtúbulos, redistribuyéndose desde el axón hacia el soma y las dendritas distales, con compromiso del transporte intracelular.
La tau hiperfosforilada forma filamentos helicoidales apareados que constituyen los NFTs. Además, las conformaciones patológicas de tau pueden inducir el plegamiento incorrecto de tau nativa mediante un proceso de siembra similar al de los priones, lo que contribuye a la propagación de la patología tau a través del cortex en estadios sucesivos. La distribución de los NFTs sigue un patrón jerárquico (estadificación de Braak): comienza en la región transentorrinal y el hipocampo, y avanza hacia cortezas de asociación temporoparietal, parietal y prefrontal. Importantemente, la carga de NFTs neocorticales correlaciona mejor con el grado de deterioro cognitivo que la carga de placas amiloides.
La evidencia sugiere que Aβ y tau actúan de forma interrelacionada: la acumulación de Aβ puede acelerar la hiperfosforilación de tau, y tau media parte de la toxicidad inducida por Aβ. La pérdida sináptica y neuronal resultante es la lesión que mejor se correlaciona con la progresión del deterioro cognitivo. La distribución anatómica de la degeneración comienza en el lóbulo temporal medial (corteza entorrinal y perirrinal, hipocampo) y el núcleo basal de Meynert, para extenderse progresivamente hacia cortezas temporal inferior, parietal y frontal dorsolateral.
A medida que la degeneración avanza, el cerebro sufre deficiencias de múltiples sistemas de neurotransmisores. La más relevante clínicamente es la disminución de Acetilcolina: la degeneración de las neuronas colinérgicas del núcleo basal de Meynert priva a toda la corteza de su principal aferencia colinérgica; se reducen también la colina acetiltransferasa y los receptores nicotínicos colinérgicos. Este déficit colinérgico es la base racional del tratamiento sintomático con inhibidores de colinesterasa. Adicionalmente, la degeneración de neuronas del locus coeruleus reduce la norepinefrina, y la del rafe dorsal disminuye la serotonina, contribuyendo a los síntomas afectivos y conductuales de la EA.
Estadio temprano. La pérdida de memoria episódica es el síntoma cardinal en la forma amnésica típica. Inicialmente puede atribuirse al olvido benigno del envejecimiento, pero cuando se vuelve notoria para el paciente y sus allegados y se confirma en pruebas estandarizadas, se habla de deterioro cognitivo leve (DCL). Aproximadamente el 50 % de los pacientes con DCL progresará a demencia en 4 años (alrededor del 12 % anual). En esta etapa pueden aparecer también depresión, ansiedad y retraimiento social, a veces como pródromo antes de los síntomas cognitivos evidentes. Los cambios de entorno (viajes, traslados, hospitalizaciones) tienden a desestabilizar al paciente incluso en fases tempranas.
Estadio moderado. El paciente ya no puede trabajar de manera efectiva, se pierde con facilidad en itinerarios conocidos y requiere supervisión diaria. El lenguaje empieza a deteriorarse: primero la denominación, luego la comprensión y finalmente la fluidez. Surge apraxia (dificultad para realizar tareas motoras secuenciadas como usar cubiertos o electrodomésticos) y deficiencias visuoespaciales que interfieren con el vestido, la alimentación y la resolución de figuras geométricas simples.
Estadio tardío. El paciente puede quedar en deambulación errante o inmóvil. Son frecuentes los delirios simples (de robo, infidelidad o falsa identificación), la desinhibición, la agitación y la inversión del ciclo sueño-vigilia. Puede desarrollarse un cuadro parkinsoniano con rigidez muscular generalizada. En los estadios finales aparecen mutismo, incontinencia y encamamiento. Los reflejos tendinosos pueden estar hiperactivos y pueden observarse sacudidas mioclónicas espontáneas o en respuesta a estímulos. La causa de muerte más frecuente es la aspiración; con menor frecuencia, infecciones secundarias, tromboembolia pulmonar o cardiopatía. La duración típica de la EA sintomática es de 8 a 10 años, aunque el rango oscila entre 1 y 25 años.
Las crisis epilépticas son un rasgo cada vez más reconocido de la EA; su frecuencia aumenta a medida que avanza la enfermedad y pueden preceder incluso a la demencia, en especial en pacientes jóvenes o portadores de mutaciones de EA familiar.
Una presentación de deterioro cognitivo lentamente progresivo con predominio amnésico, examen sistémico sin alteraciones relevantes y neuroimagen que muestra atrofia cortical posteropredominante con atrofia de las estructuras temporales mediales es sugestiva de EA. El diagnóstico clínico se confirma en la autopsia en aproximadamente el 70–80 % de los casos; los casos mal diagnosticados se deben principalmente a encefalopatía con TDP-43 relacionada con la edad, tauopatía primaria relacionada con la edad, enfermedad de cuerpos de Lewy, patología vascular o degeneración frontotemporal.
Neuroimagen estructural (RM/TC): puede ser normal al inicio; con la progresión revela atrofia posteropredominante y atrofia del hipocampo. Su principal utilidad es excluir otras causas (tumores, hidrocefalia normotensiva, enfermedad vascular extensa).
FDG-PET: muestra hipometabolismo en la corteza temporal-parietal posterior, un patrón característico de EA.
PET amiloide: los radiotrazadores [18F]florbetapir, [18F]florbetaben y [18F]flutemetamol están aprobados para uso clínico y confirman la presencia de placas de Aβ en el neocórtex. Un PET amiloide negativo hace el diagnóstico de EA improbable; un resultado positivo puede usarse para confirmar elegibilidad en terapias antiamiloide. Aproximadamente el 25 % de adultos mayores cognitivamente intactos tiene PET amiloide positivo, lo que probablemente representa EA preclínica.
PET tau: [18F]flortaucipir está aprobado en Estados Unidos para estimar la densidad y distribución de los NFTs en pacientes con deterioro cognitivo evaluados para EA. El patrón de captación es ampliamente concordante con la estadificación de Braak, con captación temprana en regiones temporales mediales seguida de extensión a cortezas temporoparietales y prefrontales.
Biomarcadores en líquido cefalorraquídeo (LCR): la reducción del cociente Aβ42/Aβ40 refleja depósito amiloide; el aumento de p-Tau181 o p-Tau217 detecta cambios en la fosforilación de tau relacionados con la EA. Varios ensayos de biomarcadores de EA en LCR están aprobados para uso clínico. La combinación del cociente Aβ42/Aβ40 con el índice p-Tau181/Aβ42 muestra mayor concordancia con la PET amiloide que cualquier analito aislado.
Biomarcadores plasmáticos: la reducción del cociente Aβ42/Aβ40 y el aumento de p-Tau181, p-Tau217 y p-Tau231 en plasma muestran alta concordancia con la PET amiloide y con la neuropatología en autopsia, y están entrando progresivamente al ámbito clínico. Sus concentraciones pueden verse afectadas por comorbilidades médicas como la insuficiencia renal o el índice de masa corporal elevado, lo que puede producir resultados falsos positivos o negativos en valores próximos al umbral.
Marco A/T/N: los biomarcadores se clasifican en tres categorías binarias: A (amiloide: PET amiloide o Aβ42 en LCR/plasma), T (tau: p-Tau en LCR o PET tau) y N (neurodegeneración: FDG-PET, RM volumétrica o tau total en LCR). Este sistema permite categorizar el perfil individual de biomarcadores con independencia del cuadro clínico.
EEG: habitualmente normal o con enlentecimiento inespecífico; su utilidad principal en la EA es identificar crisis no convulsivas intercurrentes.
| Cuadro clínico | Diagnóstico a considerar |
|---|---|
| Alteración precoz de la marcha con memoria poco afectada | Hidrocefalia normotensiva, demencia vascular |
| Temblor en reposo, bradicinesia, facies amímica | Demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson |
| Cambios conductuales prominentes, atrofia anteropredominante | Demencia frontotemporal |
| Progresión en semanas, rigidez y mioclonías | Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob |
| Alucinaciones visuales tempranas, alertas fluctuantes | Demencia con cuerpos de Lewy |
| Depresión profunda con quejas de memoria | Deterioro cognitivo relacionado con depresión |
Con la progresión de la EA, las complicaciones más relevantes incluyen:
Las modificaciones del estilo de vida constituyen el primer nivel de intervención y deben promoverse activamente: actividad física, cognitiva y social; control de factores de riesgo vascular; hábitos de sueño saludables; y dietas de tipo mediterráneo o DASH. Los cambios de entorno tienden a desestabilizar al paciente, por lo que deben minimizarse. La adaptación del hogar para la seguridad (cocinas, escaleras, baños) y la eventual restricción de la conducción vehicular son necesarias conforme avanza la enfermedad.
El cuidado del cuidador es parte integral del tratamiento: el síndrome de burnout del cuidador es frecuente y puede derivar en institucionalización prematura. Los descansos regulares, los grupos de apoyo y el acceso a recursos comunitarios (como la Asociación de Alzheimer) son intervenciones recomendadas.
Los inhibidores de colinesterasa actúan inhibiendo la Acetilcolinesterasa, con el consiguiente incremento de los niveles de Acetilcolina en la corteza cerebral:
| Fármaco | Dosis objetivo |
|---|---|
| Donepezilo | 10 mg/día |
| Rivastigmina | 6 mg dos veces al día o parche de 9,5 mg/día |
| Galantamina | 24 mg/día (liberación prolongada) |
En estudios doble ciego controlados con placebo —realizados en demencia por EA de leve a grave para los inhibidores de colinesterasa y en EA de moderada a grave para la memantina—, estos fármacos se asociaron con mejoría modesta en las valoraciones del cuidador y con un menor ritmo de decline cognitivo durante períodos de hasta 3 años. En promedio, el paciente tratado mantiene su puntuación en el MMSE durante aproximadamente un año, frente a un decline de 2 a 3 puntos en el mismo período con placebo. Los principales efectos adversos son síntomas gastrointestinales (náuseas, diarrea, calambres), alteraciones del sueño, bradicardia (habitualmente benigna) y calambres musculares.
La memantina bloquea los receptores NMDA de glutamato sobreexcitados (dosis objetivo: 10 mg dos veces al día). Está aprobada para la EA moderada a grave y no para la EA leve. En combinación con un inhibidor de colinesterasa o como monoterapia, enlentece el deterioro cognitivo y reduce la carga del cuidador. Sus efectos adversos incluyen estreñimiento, mareo, cefalea y somnolencia.
Una estrategia habitual es iniciar un inhibidor de colinesterasa en la etapa leve y agregar memantina al entrar en la etapa moderada. Los inhibidores de colinesterasa pueden ser eficaces también en el manejo de delirios y alucinaciones; la memantina puede reducir la agitación.
Una nueva clase de anticuerpos monoclonales antiamiloide recibió aprobación de la FDA para las etapas clínicas tempranas de la EA. Promueven el aclaramiento de Aβ, reducen sustancialmente la carga de placas en la PET amiloide y constituyen la primera clase de terapias modificadoras de la enfermedad aprobadas para la EA.
Lecanemab (dirigido a protofibrillas de Aβ): se administra en infusión intravenosa cada 2 semanas. En el ensayo de fase 3 Clarity-AD, los pacientes tratados durante 18 meses mostraron un enlentecimiento promedio del 27 % en la tasa de decline clínico respecto al placebo, medido por la CDR-SB (suma de cajas de la escala de valoración de demencia clínica).
Donanemab (dirigido a la forma piroglutamato de Aβ en placas): se administra en infusión intravenosa mensual. En TRAILBLAZER-ALZ2, los pacientes en tratamiento activo mostraron un 22 % de enlentecimiento en la iADRS (resultado primario) y un 28 % en la CDR-SB a lo largo de 76 semanas. Los pacientes con menor carga de tau basal se beneficiaron más (35 % de enlentecimiento en iADRS), lo que sugiere que la reducción de amiloide puede ser especialmente beneficiosa en estadios más tempranos de la propagación de tau.
Estas terapias están restringidas a pacientes con DCL o demencia leve y confirmación de patología Aβ por PET o LCR. Las contraindicaciones principales incluyen hipertensión no controlada, evidencia radiográfica de angiopatía amiloide extensa (más de 4 microhemorragias cerebrales o al menos una región de siderosis cortical) y el uso concomitante de anticoagulantes (los datos de seguridad son insuficientes; no se recomienda su uso en pacientes que requieren Warfarina u otros anticoagulantes hasta disponer de más evidencia).
Anomalías de imagen relacionadas con amiloide (ARIA): representan el principal efecto adverso de clase. Las ARIA-E (edema focal o derrames sulcales, visibles en FLAIR) y las ARIA-H (microhemorragias o siderosis superficial, visibles en GRE/SWI) son atribuidas a la angiopatía amiloide cerebral. Las tasas en los ensayos de fase 3 fueron: ARIA-E, 13 % con lecanemab y 24 % con donanemab; ARIA-H, 17 % con lecanemab y 31 % con donanemab. Aproximadamente el 75 % de los casos de ARIA fueron asintomáticos. Los síntomas, cuando están presentes, son habitualmente leves y no específicos (cefalea, mareo, confusión transitoria), aunque pueden ocurrir eventos graves como crisis epilépticas, episodios similares a accidente cerebrovascular e incluso, raramente, la muerte. El riesgo de ARIA se incrementa con cada copia del alelo ApoE ε4, siendo máximo en los homocigotos, para quienes la FDA emitió una advertencia en recuadro negro. Se recomienda la genotipificación de ApoE antes de iniciar estas terapias y vigilancia mediante RM seriadas durante los primeros 6 a 12 meses de tratamiento.
Los pacientes en tratamiento con estos anticuerpos que presenten síntomas sugestivos de accidente cerebrovascular deben recibir una RM urgente antes de cualquier decisión terapéutica, ya que el uso de trombolíticos en presencia de ARIA puede causar hemorragias cerebrales catastróficas.
La depresión leve a moderada es frecuente en estadios tempranos y puede responder a ISRS (p. ej., escitalopram, 5–10 mg/día), preferidos por sus menores efectos anticolinérgicos. Las crisis epilépticas pueden tratarse con levetiracetam, a menos que el paciente haya respondido previamente a otro esquema antiepiléptico. Para la agitación, el insomnio y las alucinaciones se utilizan antipsicóticos atípicos como risperidona, quetiapina u olanzapina en dosis bajas. El brexpiprazol es el único fármaco con aprobación específica de la FDA para la agitación en la EA, sustentada en un ensayo controlado de 12 semanas. Los antipsicóticos llevan advertencia de recuadro negro para su uso en pacientes ancianos con demencia (riesgo aumentado de complicaciones cardiovasculares y mortalidad) y deben prescribirse solo cuando las intervenciones conductuales no farmacológicas son insuficientes.
Deben evitarse sistemáticamente los fármacos con efecto anticolinérgico marcado, incluidos los hipnóticos de venta libre (difenhidramina) y los medicamentos para la incontinencia urinaria (oxibutinina), ya que antagonizan el mecanismo de los inhibidores de colinesterasa y empeoran la función cognitiva.
Varias intervenciones que mostraron señales promisorias en estudios observacionales, como Estatinas, vitamina E, estrógenos y ginkgo biloba, no demostraron eficacia en ensayos aleatorizados controlados con placebo.