Resumen rápido. Los fármacos hipolipemiantes reducen las lipoproteínas aterogénicas atacando distintos eslabones del mismo circuito: unos frenan la síntesis hepática de colesterol, otros interrumpen su absorción en el intestino y los más recientes impiden que el receptor de LDL sea destruido en el lisosoma. Juntos, o en combinación, permiten alcanzar reducciones importantes del colesterol LDL y disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica de forma proporcional a la caída absoluta de LDL.
Concepto base. Fármacos que reducen las lipoproteínas aterogénicas (LDL, VLDL, Lp(a)) o elevan el HDL, actuando en distintos puntos del metabolismo lipídico hepático e intestinal.
Mecanismo / cadena clave.
Puntos que suelen preguntarse. Por qué las estatinas elevan paradójicamente PCSK9 y cómo eso limita su eficacia a dosis crecientes; la diferencia entre fibratos y estatinas en cuanto a su diana lipídica; por qué las resinas están contraindicadas en la hipertrigliceridemia; el mecanismo del enrojecimiento por niacina y cómo atenuarlo; y por qué el ácido bempedoico no causa miopatía aunque actúe en la misma vía que las estatinas.
La dislipidemia, caracterizada por elevaciones de LDL, VLDL o triglicéridos, o por un descenso de HDL, es uno de los principales factores de riesgo modificables de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. La evidencia acumulada en estudios genéticos, epidemiológicos y ensayos clínicos establece que la reducción del riesgo cardiovascular es proporcional a la magnitud y a la duración de la caída del LDL plasmático, independientemente del mecanismo farmacológico que la produzca.
Los fármacos disponibles atacan tres grandes puntos del circuito: la síntesis hepática de colesterol y triglicéridos, la absorción intestinal de colesterol, y la depuración plasmática de lipoproteínas mediada por el receptor de LDL. Ninguno reemplaza la dieta, que debe mantenerse para maximizar el efecto del tratamiento farmacológico.
Para entender por qué cada clase de hipolipemiante actúa como actúa, conviene tener presente el circuito central.
El hígado fabrica las VLDL, que transportan triglicéridos hacia los tejidos periféricos. A medida que la lipasa lipoproteica (LPL) va extrayendo esos triglicéridos, la partícula se convierte primero en IDL y luego en LDL, la lipoproteína más aterogénica. El LDL se elimina principalmente por endocitosis mediada por el receptor de LDL en los hepatocitos: el receptor reconoce la apolipoproteína B-100 de la partícula, la internaliza, libera el colesterol y luego recicla a la superficie para capturar otro LDL.
El número de receptores funcionales en la superficie del hepatocito determina directamente la velocidad con que se depura el LDL plasmático. Esta es la base del mecanismo de cuatro clases distintas de fármacos (estatinas, ezetimiba, resinas e inhibidores de PCSK9), que convergen en aumentar la disponibilidad o la actividad de ese receptor, aunque por rutas completamente distintas.
La proteína PCSK9 es la contraparte reguladora: se sintetiza en el hígado, se secreta al plasma y, al unirse al receptor de LDL en la superficie celular, lo conduce al lisosoma para su destrucción, impidiendo que recicle a la membrana. Cuanta más PCSK9 activa circule, menos receptores de LDL permanecen disponibles y más LDL se acumula en plasma. Bloquear PCSK9 es, por tanto, una estrategia potente para aumentar la depuración de LDL.
El Sistema renina-angiotensina-aldosterona no interviene en este circuito, pero la activación neurohumoral en la Insuficiencia cardíaca sí puede coexistir con dislipidemia y condicionar la elección del tratamiento.
Las estatinas son análogos estructurales del intermediario HMG-CoA que se forma durante la síntesis de mevalonato. Al ocupar el sitio activo de la HMG-CoA reductasa (la enzima que cataliza el primer paso comprometido de la síntesis de esteroles), la inhiben de forma parcial y competitiva.
La consecuencia inmediata es que el hepatocito dispone de menos colesterol intracelular. Ante esa señal de escasez, la célula activa la transcripción de más receptores de LDL en su membrana. Con más receptores disponibles, el hígado capta LDL y sus precursores (IDL, remanentes de VLDL) con mayor eficacia, retirándolos del plasma. El resultado neto es una reducción sustancial del LDL circulante.
Dado que la extracción hepática de primer paso es elevada para todas las estatinas, el efecto se concentra en el hígado. Además de la caída del LDL, se observan descensos modestos de triglicéridos y pequeños aumentos de HDL.
Las estatinas también tienen efectos pleiotrópicos: al reducir la disponibilidad de grupos isoprenilo en la misma vía, disminuyen la prenilación de proteínas como Rho y Rab, con consecuencias en la biología vascular que podrían contribuir a parte del beneficio cardiovascular, el cual aparece más rápidamente de lo que cabría esperar solo por los cambios en la morfología de las placas arteriales.
La paradoja del PCSK9 inducida por estatinas. Al activar la misma vía transcripcional (SREBP2) que induce los receptores de LDL, las estatinas también aumentan la expresión de PCSK9. Este incremento de PCSK9 circulante tiende a contrarrestar parcialmente la ganancia de receptores, lo que puede explicar por qué incrementar la dosis no produce reducciones proporcionales de LDL. Esta observación es la base biológica de la sinergia entre estatinas e inhibidores de PCSK9: la estatina sube los receptores pero también sube la proteína que los destruye; al bloquear PCSK9, los receptores inducidos por la estatina permanecen en la membrana y actúan de forma plena.
Los fibratos actúan como ligandos del receptor nuclear PPAR-α (receptor activado por proliferadores de peroxisoma alfa), un factor de transcripción que regula la expresión de varios genes del metabolismo lipídico.
Al activar PPAR-α, los fibratos producen tres efectos convergentes. Primero, aumentan la transcripción de la LPL y reducen la de la apolipoproteína C-III (que normalmente inhibe la LPL): el resultado es una hidrólisis más eficiente de los triglicéridos contenidos en VLDL y quilomicrones, con caída pronunciada de sus concentraciones plasmáticas. Segundo, favorecen la oxidación de ácidos grasos en el hígado y en el músculo estriado, reduciendo el sustrato disponible para la síntesis de VLDL y, con ello, su secreción hepática. Tercero, aumentan la expresión de apolipoproteínas A-I y A-II, los componentes estructurales principales del HDL, produciendo un aumento moderado de esta fracción.
El efecto sobre el LDL es variable: en la mayoría de los pacientes la reducción es modesta; en algunos con dislipidemia mixta, el LDL puede incluso aumentar transitoriamente al reducirse los triglicéridos (el llamado "fenómeno beta"), porque al descender el VLDL se convierte más IDL en LDL.
La niacina actúa en el tejido adiposo, donde inhibe la lipasa intracelular a través de señalización mediada por receptor. Al frenar la lipólisis en el adipocito, reduce el flujo de ácidos grasos libres hacia el hígado, lo que disminuye la síntesis y la secreción de VLDL. Con menos VLDL circulante, la producción de LDL también cae. Por otra parte, la niacina reduce la tasa catabólica del HDL, lo que eleva sus niveles plasmáticos: es el agente más eficaz disponible para aumentar el HDL. También reduce la Lp(a) en muchos pacientes.
Colestipol, colestiramina y colesevelam son polímeros catiónicos insolubles que no se absorben en el intestino. Al ingerirse, capturan los ácidos biliares en la luz intestinal e impiden su reabsorción en el yeyuno e íleon. El hígado, al recibir menos ácidos biliares en el ciclo enterohepático, debe fabricar más a partir de colesterol (mediante la 7α-hidroxilación), lo que reduce el colesterol intracelular y activa la expresión de receptores de LDL. El resultado es una mayor captación de LDL plasmático y una reducción de alrededor del 20% a dosis máximas.
Este mecanismo tiene una implicación clínica importante: en pacientes con hipertrigliceridemia concomitante, la reducción del colesterol intracelular puede estimular la secreción de VLDL como mecanismo compensador, empeorando la hipertrigliceridemia. Por eso las resinas no se usan en pacientes con hipertrigliceridemia.
La ezetimiba inhibe de forma selectiva la absorción intestinal de colesterol (tanto el dietético como el biliar reabsorbido) al bloquear el transportador NPC1L1 en el borde en cepillo del enterocito. Al llegar menos colesterol al hígado, los hepatocitos compensan aumentando la expresión de receptores de LDL, que captan más LDL del plasma. Usada sola, reduce el LDL aproximadamente un 18%; combinada con una estatina, puede añadir hasta un 25% de reducción adicional sobre lo que logra la estatina sola, porque los dos mecanismos (síntesis e absorción intestinal) se suman de forma aditiva. Es también el fármaco de elección en la fitosterolemia.
PCSK9 es una proteasa hepática que, una vez secretada al plasma, se une al receptor de LDL en la superficie del hepatocito y lo escolta hacia el lisosoma para su degradación. El receptor queda destruido en lugar de reciclarse, lo que reduce la capacidad de depuración de LDL. Bloquear PCSK9 revierte este proceso y permite que el receptor permanezca activo en la membrana, con la consiguiente caída del LDL plasmático.
Los anticuerpos monoclonales evolocumab y alirocumab se unen a PCSK9 circulante e impiden su interacción con el receptor. Las reducciones de LDL pueden alcanzar un 70% a las dosis más altas; también disminuyen triglicéridos, apolipoproteína B-100 y Lp(a) (alrededor de un 25%). Se administran por vía subcutánea cada dos semanas o mensualmente.
Inclisiran es un ARN de interferencia pequeño que apunta al ARN mensajero de PCSK9 en el hepatocito e impide su traducción, reduciendo la producción de la proteína desde dentro de la célula. Su efecto es más prolongado que el de los anticuerpos y se administra dos veces al año, con reducciones de LDL del orden del 50%.
La sinergia entre estatinas e inhibidores de PCSK9 resulta de que ambas familias actúan en el mismo receptor de LDL desde ángulos opuestos: la estatina induce más receptores pero también más PCSK9; el inhibidor de PCSK9 preserva esos receptores de la destrucción lisosómica.
El ácido bempedoico inhibe la ATP citrato liasa, una enzima que participa en la síntesis hepática de colesterol en un punto proximal respecto al de las estatinas dentro de la misma vía metabólica. Al reducir la síntesis hepática de colesterol, contribuye a una caída adicional del LDL. Su actividad queda restringida al hígado porque la activación del ácido bempedoico requiere una enzima (ACSVL1) presente de forma predominante en ese tejido, por lo que no se espera que cause miopatía. Puede usarse solo o en combinación con estatinas para obtener un efecto adicional.
Los hipolipemiantes se agrupan por mecanismo y diana principal:
Estatinas. El principal efecto adverso es la miopatía: desde dolor o debilidad muscular con CK levemente elevada hasta, en casos raros, rabdomiólisis con mioglobinuria y lesión renal aguda. Los síntomas musculares son el motivo más frecuente de abandono o intolerancia al tratamiento, con una prevalencia descrita en registros de hasta un 7-29%. La miopatía grave es más rara (1 por 1.000 a 1 por 10.000 con dosis estándar). El riesgo aumenta en presencia de interacciones farmacológicas: lovastatina, simvastatina y atorvastatina se metabolizan principalmente por CYP3A4 y acumulan niveles elevados con inhibidores de ese citocromo (macrólidos, antifúngicos azólicos, ciclosporina, algunos antirretrovirales); fluvastatina y rosuvastatina se metabolizan por CYP2C9. Pravastatina y rosuvastatina son las estatinas de elección cuando se precisa combinar con esos inhibidores.
También se ha observado un pequeño pero significativo aumento del riesgo de diabetes tipo 2 con el uso prolongado, en particular en pacientes con características de prediabetes previas al tratamiento. Este incremento de riesgo no anula el beneficio cardiovascular sustancial de las estatinas.
Fibratos. Potencian el efecto de los anticoagulantes orales, por lo que sus dosis deben ajustarse. El riesgo de miopatía aumenta al combinarlos con estatinas; el fenofibrato es preferible al gemfibrozil en esa combinación. Pueden elevar el colesterol biliar con un ligero aumento del riesgo de colelitiasis. Están contraindicados en disfunción hepática o renal grave.
Niacina. El efecto adverso más frecuente es el enrojecimiento cutáneo (flushing), mediado por prostaglandinas, que aparece al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis. Tomar 81-325 mg de aspirina 30 minutos antes lo atenúa de forma notable; la taquifilaxia al rubor suele desarrollarse en pocos días con dosis habituales. Puede deteriorar la tolerancia a los carbohidratos e inducir hiperuricemia, a veces precipitando gota. Se deben monitorizar las transaminasas y evitar su uso en pacientes con enfermedad hepática significativa o úlcera péptica activa.
Resinas. El problema más frecuente es el estreñimiento y la distensión abdominal. Pueden interferir con la absorción de múltiples fármacos (warfarina, digitálicos, tiroxina, tetraciclinas, entre otros); en general, los medicamentos concomitantes deben tomarse 1 hora antes o al menos 2 horas después de la resina. Colesevelam no interfiere con digoxina, warfarina ni estatinas.
Ezetimiba. Bien tolerada; en combinación con estatinas existe una pequeña incidencia adicional de elevación de transaminasas. La miositis es excepcional. No es sustrato de las enzimas del citocromo P450.
Inhibidores de PCSK9. Los más frecuentes son reacciones locales en el sitio de inyección y síntomas gripales leves. Las hipersensibilidades son raras.
Ácido bempedoico. Los potenciales efectos adversos incluyen hiperuricemia y, raramente, rotura de tendón.
| Fármaco | Clase | Mecanismo central | Efecto principal | Uso destacado |
|---|---|---|---|---|
| Atorvastatina | Estatina | Inhibición de HMG-CoA reductasa → ↑ receptores LDL | ↓ LDL | Hipercolesterolemia; síndrome coronario agudo |
| Rosuvastatina | Estatina | Inhibición de HMG-CoA reductasa → ↑ receptores LDL | ↓ LDL (alta potencia) | Hipercolesterolemia de alto riesgo cardiovascular |
| Simvastatina | Estatina (profármaco) | Inhibición de HMG-CoA reductasa → ↑ receptores LDL | ↓ LDL | Hipercolesterolemia |
| Pravastatina | Estatina | Inhibición de HMG-CoA reductasa → ↑ receptores LDL | ↓ LDL | Preferida con ciclosporina, macrólidos o antifúngicos azólicos |
| Gemfibrozil | Fibrato | Agonista PPAR-α → ↑ LPL, ↓ apo C-III | ↓ Triglicéridos, ↑ HDL | Hipertrigliceridemia grave; evitar combinación con estatinas |
| Fenofibrato | Fibrato | Agonista PPAR-α → ↑ LPL, ↓ apo C-III | ↓ Triglicéridos, ↑ HDL | Hipertrigliceridemia; fibrato de elección en combinación con estatinas |
| Niacina | Vitamina B3 a dosis farmacológica | Inhibe lipasa intracelular del adipocito → ↓ secreción de VLDL | ↓ Triglicéridos, ↑ HDL, ↓ Lp(a) | Único agente que eleva HDL de forma significativa; reduce Lp(a) |
| Colestiramina / colestipol | Resina secuestrante | Fija ácidos biliares en intestino → ↑ síntesis hepática de ácidos biliares → ↑ receptores LDL | ↓ LDL (~20%) | Hipercolesterolemia primaria; colestasis con prurito |
| Colesevelam | Resina secuestrante | Mismo mecanismo; no une digoxina, warfarina ni estatinas | ↓ LDL | Hipercolesterolemia primaria; puede mejorar la glucemia en diabetes |
| Ezetimiba | Inhibidor de absorción intestinal | Bloqueo de NPC1L1 → ↓ absorción de colesterol → ↑ receptores LDL | ↓ LDL (~18% sola; hasta +25% con estatina) | Combinación con estatinas; fitosterolemia |
| Evolocumab | Anticuerpo anti-PCSK9 | Neutraliza PCSK9 circulante → receptor LDL recicla a la membrana | ↓ LDL hasta ~70% | Hipercolesterolemia familiar; enfermedad cardiovascular aterosclerótica |
| Alirocumab | Anticuerpo anti-PCSK9 | Neutraliza PCSK9 circulante → receptor LDL recicla a la membrana | ↓ LDL hasta ~70% | Hipercolesterolemia familiar; enfermedad cardiovascular aterosclerótica |
| Inclisiran | ARNi anti-PCSK9 | Silencia el ARNm de PCSK9 en el hepatocito → ↓ producción de PCSK9 | ↓ LDL ~50%; dosificación bianual | Hipercolesterolemia en pacientes de alto riesgo cardiovascular |
| Ácido bempedoico | Inhibidor de ATP citrato liasa | ↓ síntesis hepática de colesterol (proximal a HMG-CoA reductasa); activación hepática selectiva | ↓ LDL; sin miopatía esperada | Complemento a estatinas; alternativa en intolerantes a estatinas |
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