Resumen rápido: La hipertensión pulmonar (HP) es un síndrome hemodinámico heterogéneo que resulta del remodelado patológico de la vasculatura pulmonar. Sus causas más frecuentes son la cardiopatía izquierda y la enfermedad pulmonar crónica; la variante más compleja y menos prevalente es la hipertensión arterial pulmonar (HAP), una arteriopatía obliterativa de las arteriolas distales que, sin tratamiento, conduce a insuficiencia ventricular derecha y muerte prematura.
Concepto base: Presión arterial pulmonar media (PAPm) >20 mmHg en reposo, confirmada por cateterismo cardíaco derecho.
Cadena fisiopatológica clave (HAP): Disfunción endotelial + resistencia a la apoptosis → remodelado obliterativo de arteriolas pulmonares distales → ↑ resistencia vascular pulmonar (RVP) → ↑ poscarga del ventrículo derecho → hipertrofia y dilatación del VD → desacoplamiento VD-arteria pulmonar → ↓ Gasto cardíaco → insuficiencia ventricular derecha franca
Puntos que suelen preguntarse:
La hipertensión pulmonar es una condición definida por el incremento patológico de la presión y la resistencia en el circuito arterial pulmonar. Sus etiologías son heterogéneas: los grupos más numerosos corresponden a la cardiopatía izquierda y a la enfermedad pulmonar crónica, que generan HP como consecuencia de hipertensión venosa retrógrada o hipoxia alveolar, respectivamente. La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es un subtipo infrecuente pero clínicamente distinto, caracterizado por una arteriopatía obliterativa de las arteriolas pulmonares distales que resulta de la interacción entre factores moleculares, genéticos y ambientales.
Históricamente, el diagnóstico de HP requería una PAPm ≥25 mmHg. La revisión de los criterios, que redujo el umbral a >20 mmHg y la RVP diagnóstica de la HP precapilar de ≥3 a >2 unidades Wood (UW), refleja la necesidad de identificar la enfermedad en etapas más tempranas: el retraso diagnóstico puede superar los dos años en la HAP, con repercusiones directas sobre la calidad de vida y la supervivencia.
En condiciones normales, la circulación pulmonar es un sistema de baja presión y alta distensibilidad, con una PAPm de aproximadamente 14 mmHg. El equilibrio entre mediadores vasodilatadores (fundamentalmente Óxido nítrico y prostaciclina, ambos de origen endotelial) y vasoconstrictores (endotelina-1, Tromboxano A2) mantiene la resistencia vascular pulmonar baja. El ventrículo derecho (VD), de pared delgada, es altamente sensible a incrementos sostenidos de la poscarga: tolera mal la sobrecarga crónica de presión y tiende a fallar cuando el estrés sobre su pared supera la reserva de adaptación miocárdica.
El diagnóstico de HP se establece por cateterismo cardíaco derecho. La presión de enclavamiento de la arteria pulmonar (PAWP) discrimina el sitio de la hipertensión:
| Subtipo | PAPm | PAWP | RVP |
|---|---|---|---|
| HP precapilar (aislada) | >20 mmHg | ≤15 mmHg | >2 UW |
| HP poscapilar (aislada) | >20 mmHg | >15 mmHg | ≤2 UW |
| HP combinada (pre + poscapilar) | >20 mmHg | >15 mmHg | >2 UW |
PAWP: presión de enclavamiento de la arteria pulmonar; RVP: resistencia vascular pulmonar; UW: unidades Wood.
| Grupo | Categoría | Ejemplos representativos |
|---|---|---|
| 1 | Hipertensión arterial pulmonar (HAP) | Idiopática, hereditaria (BMPR2), asociada a conectivopatía, VIH, hipertensión portal, cardiopatía congénita, esquistosomiasis |
| 2 | HP asociada a cardiopatía izquierda | Insuficiencia cardíaca con FE preservada o reducida, valvulopatía mitral o aórtica |
| 3 | HP asociada a enfermedad pulmonar o hipoxia | EPOC, Enfermedad pulmonar intersticial, síndromes de hipoventilación, hipoxia por gran altitud |
| 4 | HP asociada a obstrucción arterial pulmonar | HP tromboembólica crónica (HPTEC), tumores obstructivos |
| 5 | HP de mecanismos poco claros o multifactoriales | Trastornos hematológicos, Hemoglobinopatías, Enfermedad renal crónica, sarcoidosis, enfermedades metabólicas |
La HAP se origina por la convergencia de resistencia a la apoptosis, proliferación celular desregulada, estrés oxidativo y alteraciones metabólicas en células vasculares pulmonares (endoteliales y musculares lisas), pericitos y fibroblastos adventiciales. El resultado estructural neto es un remodelado hipertrófico, fibrótico y plexogénico de las arteriolas pulmonares distales, que reduce la distensibilidad vascular, estrecha o ocluye la luz y favorece la trombosis in situ. La expansión de la matriz extracelular, enriquecida en integrinas, colágenos no fibrilares y fibronectina, contribuye adicionalmente a la rigidez vascular.
En el plano molecular, la vía de señalización del receptor tipo 2 de proteínas morfogenéticas óseas (BMPR2) ocupa un lugar central. La señalización BMPR2-Smad1/5/8 ejerce efectos antiproliferativos en las células vasculares; su reducción desplaza el balance hacia la vía activina-Smad2/3, que promueve la proliferación y el remodelado. Esta disregulación es la base del sotatercept, el agente terapéutico más reciente en la HAP (descrito en la sección de tratamiento). La transición endotelio-mesenquimal, identificada en aproximadamente el 6% de las células de pulmones explantados de pacientes con HAP, representa otro mecanismo de remodelado plexogénico y fibrótico, y se relaciona con la pérdida de expresión de BMPR2.
El factor inducible por hipoxia (HIF) constituye una vía modificable de interés terapéutico: su sobreactivación promueve el remodelado vascular, y su inhibición selectiva mejora la hemodinámica en modelos experimentales. Vinculado a HIF, las células musculares lisas de arteria pulmonar en la HAP muestran una reprogramación metabólica hacia glucólisis aeróbica con producción preferencial de lactato, incluso en presencia de oxígeno abundante (efecto Warburg), lo que refuerza el fenotipo proliferativo y antiapoptótico. La inflamación perivascular, con infiltración de células mononucleares y acumulación de mastocitos en torno a vasos remodelados, también participa activamente en la progresión del remodelado.
La disfunción endotelial en la HAP altera el equilibrio entre mediadores vasoactivos: la reducción de la síntesis de prostaciclina y Óxido nítrico coexiste con el aumento de endotelina-1 y Tromboxano A2, favoreciendo vasoconstricción sostenida, proliferación del músculo liso y activación plaquetaria. Estas tres alteraciones son las dianas de los fármacos aprobados actualmente.
En la Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada o reducida, la hipertensión auricular izquierda se transmite retrógradamente hacia el lecho venoso pulmonar. Con la cronicidad, esta congestión induce esclerosis y engrosamiento de vénulas pulmonares, con remodelado global que afecta también la vertiente arterial. Los estudios histomorfométricos demuestran que la gravedad de la HP en cardiopatía izquierda se correlaciona más estrechamente con el engrosamiento intimal venoso y de vasos indeterminados pequeños que con el remodelado arterial aislado, un patrón con semejanzas a la enfermedad venooclusiva pulmonar.
La HPTEC resulta de la organización fibrosa de trombos pulmonares no resueltos, con obliteración por bandas fibrosas, estenosis y oclusión focal, predominantemente en vasos proximales. Las arteriolas distales no obstruidas sufren sobreperfusión reactiva que puede generar una arteriopatía secundaria similar a la HAP. Aproximadamente el 25% de los pacientes con HPTEC no tienen antecedente de Tromboembolismo venoso clínico, lo que sugiere que la enfermedad puede desarrollarse tras embolias subclínicas o por mecanismos distintos.
El aumento progresivo de la RVP obliga al VD a incrementar su trabajo para mantener el Gasto cardíaco. La hipertrofia compensadora preserva inicialmente la función sistólica, pero la sobrecarga sostenida agota la reserva energética miocárdica y produce el fenómeno de desacoplamiento VD-arteria pulmonar: el VD pierde la capacidad de generar presión suficiente sin comprometer el volumen latido. En la fase terminal, el Gasto cardíaco cae y la PAPm puede descender paradójicamente como expresión de la falla contráctil. Entre las manifestaciones sistémicas del fallo del VD se incluyen sobreactivación neurohumoral, miopatía esquelética con cambio de fibras tipo I a tipo II más fatigables, reducción de la densidad capilar y compromiso de la función respiratoria muscular.
La disnea de esfuerzo y la fatiga son los síntomas más frecuentes, de instauración insidiosa y con considerable solapamiento con condiciones comunes como el asma, la Insuficiencia cardíaca con FE preservada o el desacondicionamiento físico. El edema de miembros inferiores, el dolor torácico, el presíncope y el síncope son menos frecuentes y se asocian a enfermedad más avanzada.
En fases iniciales, la exploración física suele ser inespecífica. Con la progresión aparecen signos de fallo ventricular derecho: ingurgitación yugular, edema periférico y ascitis. La auscultación puede revelar reforzamiento del componente pulmonar del segundo ruido (P2 acentuado), galope ventricular derecho y soplo holosistólico de insuficiencia tricuspídea. La búsqueda activa de signos de enfermedades asociadas es esencial: la esclerodactilia y las telangiectasias orientan hacia esclerodermia o síndrome CREST; los estertores y la hipertensión sistémica sugieren cardiopatía izquierda; las acropaquias son más propias de enfermedades pulmonares crónicas.
Electrocardiograma y radiografía de tórax: En enfermedad avanzada, el electrocardiograma puede mostrar hipertrofia o sobrecarga del VD. La radiografía revela dilatación de las arterias pulmonares centrales y obliteración del espacio retroesternal por hipertrofia del VD.
Ecocardiografía: Es la prueba de cribado inicial más relevante. Una presión sistólica estimada de la arteria pulmonar >35 mmHg, la muesca en la onda de flujo del tracto de salida del VD por Doppler continuo, o la hipertrofia y dilatación del VD apoyan el diagnóstico. Permite también identificar etiologías del grupo 2 (valvulopatías, disfunción sistólica del VI, shunt intracardíaco). Un ecocardiograma de alta calidad absolutamente normal puede obviar la necesidad de evaluación adicional; en cambio, la ausencia de señal de regurgitación tricuspídea es insuficiente, ya que la HP se observa en un tercio de esos pacientes.
Pruebas de función respiratoria y tomografía computarizada: Las pruebas funcionales orientan hacia enfermedad obstructiva o restrictiva. En la HAP, la reducción aislada de la DLCO es el hallazgo clásico. La tomografía de alta resolución muestra dilatación de la arteria pulmonar principal, poda vascular periférica y, cuando existe, signos de congestión venosa o de Enfermedad pulmonar intersticial coexistente.
Gammagrafía de ventilación-perfusión (V/Q): Es la prueba de elección para el cribado de HPTEC en pacientes con HP de etiología no aclarada.
Biomarcadores: El BNP y el NT-proBNP se correlacionan con la disfunción del VD, la gravedad hemodinámica y el estado funcional. Una vez establecida la línea de base, sirven también para monitorizar la respuesta al tratamiento.
Cateterismo cardíaco derecho: Es el estándar diagnóstico de referencia. Confirma la HP (PAPm >20 mmHg), clasifica el perfil hemodinámico (precapilar, poscapilar o combinado) y permite realizar la prueba de vasorreactividad con vasodilatadores de acción corta (óxido nítrico inhalado o epoprostenol inhalado) en pacientes con HAP idiopática o hereditaria. Una respuesta positiva se define como la reducción de la PAPm ≥10 mmHg hasta un valor absoluto ≤40 mmHg sin descenso del Gasto cardíaco. Menos del 5% de los pacientes son vasorreactivos, pero su pronóstico es especialmente favorable.
Serología: Los anticuerpos antinucleares, el factor reumatoide y los anti-Scl-70 permiten cribar las conectivopatías más frecuentemente asociadas a HP (Artritis reumatoide, Lupus eritematoso sistémico, esclerodermia). La serología de hepatitis y la función hepática son relevantes para detectar hepatopatía subyacente. La detección de VIH debe considerarse cuando esté clínicamente indicada.
Sin tratamiento, la HP progresa hacia insuficiencia ventricular derecha franca, con reducción sostenida del Gasto cardíaco, anasarca y deterioro funcional severo. Las manifestaciones sistémicas del fallo del VD incluyen insuficiencia renal por hipoperfusión, sobreactivación neurohumoral y sarcopenia progresiva que compromete tanto la musculatura periférica como la respiratoria. Se han descrito además alteraciones tiroideas (hiper e hipotiroidismo) en fases avanzadas. En la HAP hereditaria por mutación de BMPR2 pueden aparecer vasos episclerales anómalos. La portohipertensión pulmonar representa una complicación de especial gravedad en el contexto del trasplante hepático: una PAPm ≥50 mmHg en el preoperatorio se asoció a mortalidad del 100% en un estudio, y valores de RVP >3 UW se consideran un predictor de riesgo postoperatorio elevado.
El manejo inicial incluye restricción de sodio, ejercicio supervisado o prescrito y, cuando está indicado, oxigenoterapia suplementaria. Los diuréticos, incluidos los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides si se toleran, controlan el estado congestivo. Se recomienda derivación precoz a un centro especializado en HP, dado que la mayoría de los pacientes requerirá dos o más fármacos específicos además de la modificación de los factores de riesgo.
El objetivo terapéutico es alcanzar un perfil de bajo riesgo clínico, definido como mortalidad a 1 año menor del 5%: síntomas mínimos, clase funcional OMS I o II, distancia en la prueba de 6 minutos >440 m e índice cardíaco ≥2,5 L/min por m².
Los 14 fármacos aprobados por la FDA para la HAP actúan sobre tres vías de señalización (prostaciclina, óxido nítrico y endotelina), con la adición más reciente del inhibidor de la señalización de activinas.
La disfunción endotelial en la HAP reduce la síntesis de prostaciclina y eleva los niveles de Tromboxano A2, promoviendo vasoconstricción y activación plaquetaria. La prostaciclina (PGI₂) activa vías dependientes del AMPc que median vasodilatación y ejercen efectos antiproliferativos sobre el músculo liso vascular.
| Fármaco | Vía | Observaciones |
|---|---|---|
| Epoprostenol | Intravenosa continua | Primer prostanoide aprobado; mejora capacidad funcional, hemodinámica y supervivencia en clase OMS III-IV |
| Treprostinil | IV, SC, inhalada, oral | Semivida ~4 h (frente a ~6 min del epoprostenol); mejora hemodinámica, síntomas y supervivencia |
| Iloprost | Inhalada | Aprobado para HAP con síntomas graves de insuficiencia cardíaca |
| Selexipag | Oral | Agonista selectivo del receptor IP (no prostanoide); redujo un 43% el riesgo de hospitalización y progresión frente a placebo |
El Óxido nítrico generado por el endotelio activa la guanilato ciclasa soluble (sGC), que produce GMPc en las células musculares lisas vasculares y en las plaquetas, promoviendo vasodilatación e inhibición de la activación plaquetaria. La fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) degrada el GMPc; su inhibición prolonga la señal vasodilatadora.
| Fármaco | Mecanismo | Indicaciones |
|---|---|---|
| Sildenafil | Inhibidor de PDE5 | HAP: mejora hemodinámica y distancia en prueba de 6 minutos |
| Tadalafil | Inhibidor de PDE5 | HAP: mejora la capacidad de ejercicio |
| Riociguat | Estimulador de sGC (dependiente e independiente de NO) | HAP y HPTEC no operable; único fármaco aprobado para ambas indicaciones |
La endotelina-1 (ET-1) es un potente vasoconstrictor y mitógeno del músculo liso vascular. En la HAP, sus niveles se correlacionan directamente con la RVP y la PAPm, e inversamente con el Gasto cardíaco. Los receptores ET_A y ET_B en las células musculares lisas median vasoconstricción; los receptores ET_B endoteliales promueven la depuración de ET-1 y la vasodilatación.
| Fármaco | Selectividad | Datos de eficacia relevantes |
|---|---|---|
| Bosentan | No selectivo (ET_A/ET_B) | Mejora hemodinámica, distancia de 6 minutos y clase funcional OMS (ensayo BREATHE-1) |
| Ambrisentan | Selectivo ET_A | Mejora tolerancia al ejercicio, clase OMS, hemodinámica y calidad de vida (ensayo ARIES-1) |
| Macitentan | No selectivo (ET_A/ET_B, alta afinidad) | Redujo un 45% el evento combinado de empeoramiento clínico o muerte (ensayo SERAPHIN, n = 742, mediana de seguimiento 85 semanas) |
Sotatercept es una proteína de fusión (dominio Fc de IgG humana + dominio extracelular del receptor de activina tipo II) que bloquea la señalización activina-receptor tipo II, reequilibrando la vía BMPR2 hacia sus efectos antiproliferativos. En el ensayo STELLAR (fase 3, pacientes con carga sintomática moderada-grave pese a tratamiento vasodilatador en curso, con aproximadamente el 60% en triple terapia), sotatercept mejoró la distancia en la prueba de 6 minutos en promedio +40 m (frente a -1,4 m en el grupo placebo) y se asoció a mejoría de la clase funcional OMS y reducción del NT-proBNP.
El ensayo AMBITION (n = 500, pacientes con HAP de novo) demostró que la combinación inicial de ambrisentan más tadalafil redujo en un 50% el riesgo de empeoramiento clínico (muerte, trasplante pulmonar, hospitalización por HAP, o empeoramiento de la misma) en comparación con la monoterapia, sin aumento de los efectos adversos. Este beneficio fue impulsado principalmente por la reducción del tiempo hasta la primera hospitalización. El paradigma de tratamiento agresivo precoz se extiende actualmente hacia la triple terapia inicial en determinados perfiles de pacientes.
Los pacientes con prueba de vasorreactividad positiva (menos del 5% del total) son candidatos a tratamiento a largo plazo con bloqueadores de los canales de calcio, con dosis tituladas hasta el balance óptimo entre beneficio clínico y efectos adversos. El pronóstico de este subgrupo es especialmente favorable.
No existen tratamientos farmacológicos específicos para la HP en cardiopatía izquierda. El enfoque consiste en optimizar el manejo de la enfermedad de base: restricción de sodio y líquidos, avance de terapia con inhibidores de SGLT-2, antagonistas de mineralocorticoides, diuréticos y ejercicio regular. El monitoreo invasivo de la presión en la arteria pulmonar puede ser útil para detectar elevaciones de la presión telediastólica del VI y anticipar hospitalizaciones.
La endarterectomía pulmonar quirúrgica en un centro de alto volumen es el tratamiento de elección cuando la anatomía es favorable y el riesgo quirúrgico aceptable. Para los pacientes inoperables o con respuesta incompleta posquirúrgica, riociguat es el único fármaco aprobado; la angioplastia pulmonar con balón (APB) es una alternativa complementaria que reduce la PAPm en promedio -9,3 mmHg, aunque requiere una media de cinco sesiones y conlleva riesgos de hemoptisis y edema de reperfusión.