Resumen rápido. Los antidepresivos son un grupo farmacológico heterogéneo que comparte un objetivo fisiopatológico común: corregir la transmisión deficiente de monoaminas en la depresión mayor. Los fármacos clásicos lo hacen bloqueando transportadores de recaptación o inhibiendo enzimas degradativas; los atípicos amplían ese blanco al sistema glutamatérgico y al GABA, logrando un inicio de acción considerablemente más rápido y eficacia en casos resistentes a los tratamientos convencionales.
Concepto base. Fármacos que aumentan la disponibilidad sináptica de serotonina, noradrenalina y dopamina (o modulan el glutamato y el GABA) para revertir el déficit de neurotransmisión característico de la depresión mayor.
Mecanismo / cadena clave.
Puntos que suelen preguntarse. La diferencia entre aminas terciarias y secundarias en los ADT y cómo cambia su perfil farmacológico; por qué los IMAO tienen las interacciones más peligrosas de todos los antidepresivos (tiramina y síndrome serotoninérgico); qué tiene de único la mirtazapina (bloqueo del autorreceptor α2 presináptico); por qué la ketamina actúa en horas en lugar de semanas; y qué tiene de particular el brexanolone para la depresión posparto.
La depresión mayor se asocia a una transmisión deficiente de monoaminas, en particular serotonina y noradrenalina. Esta hipótesis monoaminérgica es el sustento de la mayoría de los antidepresivos disponibles, pero el grupo de fármacos que hoy se utiliza es notablemente heterogéneo: algunos bloquean transportadores de recaptación, otros inhiben enzimas degradativas, otros actúan sobre receptores presinápticos o postsinápticos, y los más recientes dirigen su acción al sistema glutamatérgico o al GABA. Esa diversidad de mecanismos explica tanto las diferencias de eficacia entre cuadros clínicos específicos como los perfiles de efectos adversos tan distintos entre clases.
Un rasgo compartido de casi todos los antidepresivos clásicos es que su beneficio clínico aparece después de 2 a 4 semanas de tratamiento continuo: el aumento sináptico inmediato de monoaminas no es suficiente por sí solo. La respuesta terapéutica depende de adaptaciones neuroplásticas más lentas, que incluyen cambios en la expresión de factores como el BDNF y modificaciones en la sensibilidad de los receptores. Esta demora de acción es uno de los argumentos centrales que motivó la búsqueda de blancos distintos al sistema monoaminérgico, como el receptor NMDA y el receptor GABA-A, donde el inicio del efecto puede medirse en horas.
Las neuronas serotoninérgicas regulan el estado de ánimo, el apetito y la conducta; las noradrenérgicas modulan la alerta y la atención. Cuando la concentración de estos neurotransmisores en la hendidura sináptica disminuye, la neurona postsináptica recibe un estímulo insuficiente para generar una respuesta normal. Los antidepresivos clásicos actúan sobre este déficit bloqueando el transportador de serotonina (SERT), el transportador de noradrenalina (NET), o ambos, según la clase.
Además del sistema monoaminérgico, el glutamato desempeña un papel en la fisiopatología de la depresión. Estudios en pacientes con depresión han encontrado niveles elevados de glutamato en el líquido cefalorraquídeo y han revelado cambios volumétricos en la amígdala y el hipocampo, regiones con alta densidad de conexiones glutamatérgicas. Los antidepresivos crónicos se asocian con una reducción de la transmisión glutamatérgica y de la liberación presináptica de glutamato en el hipocampo y áreas corticales. Esta relación entre el glutamato y la depresión motivó el desarrollo de los antagonistas del receptor NMDA como nueva clase de antidepresivos.
Los ADT comparten el mecanismo de los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN): su efecto antidepresivo se relaciona principalmente con el bloqueo del SERT y el NET, lo que aumenta la disponibilidad de serotonina y noradrenalina en la hendidura sináptica. Sin embargo, dentro de los ADT existe una diferencia relevante entre aminas terciarias y secundarias.
Las aminas terciarias, como la imipramina y la amitriptilina, bloquean tanto el SERT como el NET con cierta preferencia por el SERT. La imipramina, por ejemplo, ejerce inicialmente más efecto sobre la serotonina, pero su metabolito activo, la desipramina, equilibra ese perfil con un bloqueo más selectivo del NET. Las aminas secundarias, como la desipramina y la nortriptilina, son relativamente más selectivas para el NET. La clomipramina merece mención aparte: tiene muy poca afinidad por el NET pero se une potentemente al SERT, lo que explica su eficacia particular en el trastorno obsesivo-compulsivo.
El problema de los ADT no es su acción sobre los transportadores, sino que también bloquean otros receptores con los que no se busca interacción. Los ADT son antagonistas potentes del Receptor muscarínico, del receptor histaminérgico H1 y del receptor adrenérgico α1. Esos bloqueos adicionales no contribuyen al efecto antidepresivo, pero generan efectos adversos característicos: sequedad de boca, constipación, retención urinaria y confusión (bloqueo muscarínico); sedación y ganancia de peso (bloqueo H1); e hipotensión ortostática (bloqueo α1), especialmente en adultos mayores. Los efectos anticolinérgicos son más pronunciados con las aminas terciarias (amitriptilina, imipramina) que con las secundarias (desipramina, nortriptilina). A dosis elevadas, los ADT actúan como antiarrítmicos de clase IA, bloqueando canales de sodio cardíacos y aumentando el riesgo de arritmias.
El segundo mecanismo para aumentar la disponibilidad sináptica de monoaminas es frenar su degradación enzimática. La Monoamino oxidasa existe en dos isoformas con distribución y sustratos distintos. La MAO-A se encuentra en neuronas dopaminérgicas y noradrenérgicas del cerebro, el intestino, la placenta y el hígado; sus sustratos principales son la noradrenalina, la adrenalina y la serotonina. La MAO-B se localiza predominantemente en neuronas serotoninérgicas e histaminérgicas del cerebro, el hígado y las plaquetas; actúa principalmente sobre dopamina, tiramina, feniletilamina y bencilamina. Ambas isoformas metabolizan la triptamina.
Al inhibir la MAO, estos fármacos reducen la degradación intracelular de las monoaminas, con lo que aumenta la cantidad disponible para ser liberada a la hendidura sináptica. Los IMAO clásicos, como la fenelzina y la tranilcipromina, inhiben de forma irreversible y no selectiva tanto la MAO-A como la MAO-B. La selegilina, a dosis bajas, es un inhibidor irreversible selectivo de la MAO-B (de ahí su indicación principal en la enfermedad de Parkinson a esas dosis), pero a dosis altas pierde esa selectividad y se comporta como un IMAO no selectivo. La moclobemida, no disponible en EE. UU., es un inhibidor reversible y selectivo de la MAO-A; su carácter reversible permite que la tiramina la desplace de la MAO-A, lo que atenúa el riesgo de interacciones alimentarias.
La acción principal de la trazodona y la nefazodona es el bloqueo del receptor 5-HT2A, un receptor acoplado a proteína G distribuido por el neocórtex. La inhibición de este receptor se asocia con efectos ansiolíticos, antipsicóticos y antidepresivos tanto en modelos animales como en estudios en humanos. A modo de contraste, los agonistas del receptor 5-HT2A, como el LSD y la mescalina, producen efectos alucinógenos y ansiógenos, lo que ilustra la importancia funcional de este receptor.
La nefazodona es también un inhibidor débil del SERT y el NET, pero su acción principal la ejercen sus metabolitos activos, la hidroxinefazodona y el m-clorofenilpiperazina (m-cpp), ambos antagonistas potentes del receptor 5-HT2A. La trazodona es un inhibidor débil y selectivo del SERT con poco efecto sobre el NET; su metabolito principal, el m-cpp, es un antagonista potente del receptor 5-HT2, y a ese efecto se atribuye buena parte de su beneficio antidepresivo. La trazodona también tiene propiedades bloqueadoras presinápticas α-adrenérgicas y antagonismo moderado del receptor H1.
La vortioxetina tiene un mecanismo multimodal: es antagonista de los receptores 5-HT3, 5-HT7 y 5-HT1D, agonista parcial del receptor 5-HT1B, agonista del receptor 5-HT1A e inhibidor alostérico del SERT. No tiene actividad directa sobre receptores noradrenérgicos ni dopaminérgicos.
Mirtazapina. Tiene una farmacología compleja. Bloquea el autorreceptor presináptico α2, cuya función en condiciones normales es modular la liberación de noradrenalina como parte de un mecanismo de retroalimentación. Al antagonizar ese receptor, la mirtazapina aumenta la liberación de noradrenalina y serotonina. Además, es antagonista de los receptores 5-HT2 y 5-HT3, lo que puede atenuar efectos adversos serotoninérgicos como la disfunción sexual y las náuseas, al tiempo que contribuye al efecto antidepresivo. Finalmente, es un antagonista potente del receptor H1, lo que explica su marcada sedación y el aumento del apetito.
Bupropión. Su mecanismo no está completamente aclarado. El bupropión y su metabolito activo hidroxibupropión son inhibidores modestos a moderados de la recaptación de noradrenalina y, en menor grado, de dopamina en modelos animales. Un efecto adicional es el aumento de la disponibilidad presináptica de catecolaminas en estudios animales. No tiene efecto directo sobre el sistema serotoninérgico.
Amoxapina y maprotilina. Sus acciones se asemejan a las de los ADT: ambas son inhibidoras potentes del NET y menos potentes del SERT, y poseen propiedades anticolinérgicas. La amoxapina tiene además una inhibición moderada del receptor postsináptico D2, lo que le confiere algunas propiedades antipsicóticas.
Vilazodona. Es un inhibidor potente del SERT y agonista parcial del receptor 5-HT1A. Los agonistas parciales del receptor 5-HT1A, como la buspirona, se asocian con propiedades antidepresivas y ansiolíticas leves a moderadas.
En la depresión mayor, diversos estudios han encontrado un exceso relativo de actividad glutamatérgica en la corteza prefrontal y el hipocampo. La ketamina y la esketamina actúan como antagonistas no competitivos de alta afinidad del receptor NMDA. A diferencia de la mayoría de los antidepresivos clásicos, cuyo efecto requiere semanas, estos fármacos producen un inicio de acción que puede observarse con frecuencia dentro de las 24 horas. La esketamina es el enantiómero (S) de la ketamina racémica y se aprobó como tratamiento adyuvante de la depresión resistente en 2019 en formulación intranasal.
Además del bloqueo NMDA, ketamina y esketamina tienen otras acciones farmacológicas: interacciones con receptores opioides, monoaminérgicos y colinérgicos, y con canales de calcio voltaje-dependientes. La mayoría, aunque no todos, los estudios sugieren que la ketamina puede aumentar significativamente la actividad dopaminérgica mediante inhibición de la recaptación de dopamina. Asimismo, se piensa que la ketamina potencia las vías serotoninérgicas descendentes, lo que podría contribuir a sus propiedades antidepresivas y analgésicas. A diferencia de anestésicos que actúan sobre receptores GABA, la ketamina no parece actuar sobre los receptores GABA.
El dextrometorfano es un antagonista moderado del receptor NMDA disponible como antitusivo desde la década de 1950. En 2022 fue aprobado en combinación con bupropión como tratamiento de acción rápida para la depresión. Además de su antagonismo NMDA, el dextrometorfano tiene otras propiedades farmacológicas que podrían contribuir al efecto antidepresivo, entre ellas cierta actividad bloqueadora de la recaptación de serotonina y acciones sobre el receptor sigma-1. El bupropión, inhibidor del CYP2D6, aumenta los niveles séricos del dextrometorfano al inhibir su metabolismo, lo que constituyó la base racional de la combinación.
El brexanolone (allopregnanolone) pertenece a una nueva clase de antidepresivos neuroesteroideos. El GABA-A es un canal iónico ligando-dependiente cuya activación genera inhibición neuronal. En la depresión mayor, se ha propuesto que la disfunción de las redes GABAérgicas contribuye a la hiperactividad límbica característica del episodio depresivo. El brexanolone actúa como modulador alostérico positivo del receptor GABA-A tanto pre como postsináptico, amplificando la respuesta del receptor al GABA sin activarlo directamente, lo que produce inhibición fásica y tónica de múltiples redes GABAérgicas. Se ha propuesto que este efecto reajusta la función cerebral alterada durante el episodio depresivo.
El brexanolone es un derivado de la progesterona y se administra como infusión intravenosa continua de 60 horas, aprobado en 2018 específicamente para la depresión posparto. En contraste con la ketamina y la esketamina, su efecto parece mantenerse al menos 30 días tras la infusión y no se asocia con síntomas disociativos ni riesgo de abuso. El zuranolone, otro modulador del receptor GABA-A de administración oral, se encuentra en evaluación para la depresión mayor general.
Los antidepresivos clásicos y atípicos se distinguen por el mecanismo de acción principal:
Tricíclicos:
IMAO:
Moduladores 5-HT2:
Tetra y unicíclicos:
Antagonistas NMDA:
Moduladores GABA-A:
| Fármaco | ACh-M | α1 | H1 | 5-HT2 | NET | SERT |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Amitriptilina | +++ | +++ | ++ | 0/+ | + | ++ |
| Imipramina | ++ | + | + | 0/+ | + | ++ |
| Clomipramina | + | ++ | + | + | + | +++ |
| Doxepina | ++ | +++ | +++ | 0/+ | + | + |
| Desipramina | + | + | + | 0/+ | +++ | + |
| Nortriptilina | + | + | + | + | ++ | + |
| Protriptilina | +++ | + | + | + | +++ | + |
| Trimipramina | ++ | ++ | +++ | 0/+ | 0 | 0 |
| Amoxapina | + | ++ | + | +++ | ++ | + |
| Maprotilina | + | + | ++ | 0/+ | ++ | 0 |
| Mirtazapina | 0 | 0 | +++ | + | + | 0 |
| Bupropión | 0 | 0 | 0 | 0 | 0/+ | 0 |
| Trazodona | 0 | ++ | 0/+ | ++ | 0 | + |
| Nefazodona | 0 | + | 0 | ++ | 0/+ | + |
| Vortioxetina | ND | ND | ND | ND | + | +++ |
Afinidad: 0 nula/mínima · + leve · ++ moderada · +++ alta · ND sin dato. El bloqueo muscarínico (ACh-M), α1 e H1 explica los efectos adversos de los tricíclicos; los IRSN/atípicos carecen de esas afinidades. Fuente: Katzung, Tabla 30-2.
Precauciones y seguridad. Los ADT son potencialmente letales en sobredosis: una dosis de 1500 mg de imipramina o amitriptilina puede ser mortal en muchos pacientes; el tratamiento incluye monitorización cardíaca y bicarbonato de sodio intravenoso para desplazar el fármaco de los canales de sodio cardíacos. Los IMAO tienen dos interacciones graves que requieren manejo estricto: la combinación con agentes serotoninérgicos (ISRS, IRSN, mayoría de ADT) puede desencadenar un síndrome serotoninérgico potencialmente letal, cuyo antídoto es la ciproheptadina; y la combinación con tiramina de la dieta provoca liberación masiva de noradrenalina con riesgo de hipertensión maligna, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio. Los pacientes que toman IMAO requieren dieta baja en tiramina (evitar quesos curados, cerveza de barril, productos de soja y embutidos secos). La esketamina requiere observación clínica de al menos 2 horas tras cada administración por los efectos disociativos y el riesgo de hipertensión.
Advertencia de suicidalidad (FDA, toda la clase). Una advertencia de la FDA aplicable a todos los antidepresivos señala un aumento del riesgo de ideación y gestos suicidas —no de suicidios consumados— en pacientes menores de 25 años: hasta el 4 % en ensayos clínicos, aproximadamente el doble que con placebo. En mayores de 25 años no hay aumento del riesgo (o es menor, en especial después de los 65). La falta de tratamiento del episodio depresivo es, en sí misma, un factor de riesgo importante de suicidio consumado.
| Fármaco | Clase | Mecanismo principal | Uso destacado | Rasgo distintivo |
|---|---|---|---|---|
| Imipramina | ADT terciario | Bloqueo SERT + NET | Depresión mayor, enuresis nocturna, dolor neuropático | Prototipo de los ADT; su metabolito activo (desipramina) agrega selectividad por NET |
| Amitriptilina | ADT terciario | Bloqueo SERT + NET | Depresión mayor, dolor neuropático | Alto bloqueo H1 y muscarínico; muy sedante |
| Clomipramina | ADT terciario | Bloqueo SERT (predominante) | Trastorno obsesivo-compulsivo, depresión mayor | Mayor selectividad por SERT entre los ADT |
| Doxepina | ADT terciario | Bloqueo SERT + NET | Depresión mayor, insomnio, prurito | Bloqueo H1 muy potente; a veces prescrita como hipnótico |
| Desipramina | ADT secundario | Bloqueo NET (selectivo) | Depresión mayor | Menor perfil anticolinérgico; cinética relativamente lineal |
| Nortriptilina | ADT secundario | Bloqueo NET (selectivo) | Depresión mayor, dolor neuropático | Ventana terapéutica amplia; niveles séricos predictivos de respuesta |
| Fenelzina | IMAO irreversible no selectivo | Inhibición MAO-A y MAO-B | Depresión resistente | Más sedante que tranilcipromina; interacción con tiramina y serotoninérgicos |
| Tranilcipromina | IMAO irreversible no selectivo | Inhibición MAO-A y MAO-B | Depresión resistente | Estructura similar a anfetamina; efectos activadores marcados |
| Selegilina | IMAO selectivo MAO-B (dosis bajas) | Inhibición MAO-B | Enfermedad de Parkinson; depresión resistente a dosis altas | Disponible en parche transdérmico (menor interacción alimentaria) |
| Trazodona | Modulador 5-HT2 | Bloqueo 5-HT2A (+ inhibición débil de SERT) | Insomnio, depresión mayor | Sedación pronunciada; riesgo de priapismo; no hay tolerancia como hipnótico |
| Nefazodona | Modulador 5-HT2 | Bloqueo 5-HT2A (+ débil SERT y NET) | Depresión mayor | Riesgo de hepatotoxicidad grave; inhibidor potente de CYP3A4 |
| Vortioxetina | Modulador 5-HT multimodal | Antagonismo 5-HT3, 5-HT7, 5-HT1D; agonismo parcial 5-HT1B; agonismo 5-HT1A; inhibición SERT | Depresión mayor, disfunción cognitiva asociada | Sin acción directa sobre NET o DAT; metabolismo extenso por CYP2D6 |
| Mirtazapina | Tetracíclico | Bloqueo α2 presináptico, 5-HT2, 5-HT3 y H1 | Depresión mayor | Sin disfunción sexual; sedación y aumento del apetito marcados |
| Bupropión | Unicíclico | Inhibición de recaptación de noradrenalina y dopamina | Depresión mayor, cesación del tabaco | Sin efecto serotoninérgico directo; sin disfunción sexual; riesgo de convulsiones en sobredosis |
| Amoxapina | Tetracíclico | Bloqueo NET + bloqueo D2 | Depresión mayor | Propiedades antipsicóticas (bloqueo D2); riesgo de parkinsonismo |
| Maprotilina | Tetracíclico | Bloqueo NET | Depresión mayor | Perfil similar a ADT secundarios; riesgo de convulsiones en raras ocasiones |
| Vilazodona | Unicíclico multimodal | Bloqueo SERT + agonismo parcial 5-HT1A | Depresión mayor | Unión mínima a transportadores de dopamina y noradrenalina |
| Esketamina | Antagonista NMDA | Antagonismo no competitivo del receptor NMDA | Depresión resistente, ideación suicida aguda | Inicio en horas; formulación intranasal; aprobada 2019 |
| Dextrometorfano + bupropión | Antagonista NMDA (combinación) | Antagonismo NMDA moderado (DXM) + inhibición de recaptación noradrenalina/dopamina (bupropión) | Depresión mayor | Bupropión inhibe CYP2D6 elevando niveles de DXM; aprobada 2022 |
| Brexanolone | Modulador GABA-A | Modulador alostérico positivo del receptor GABA-A | Depresión posparto | Infusión intravenosa de 60 horas; aprobado 2018; sin síntomas disociativos ni dependencia |
Vanderah TW, ed. Katzung's Basic & Clinical Pharmacology. 16th ed. McGraw Hill; 2024.
Blier P, El Mansari M. Serotonin and beyond: therapeutics for major depression (2013). DOI: 10.1098/rstb.2012.0536
El-Hage W, Leman S, Camus V, Belzung C. Mechanisms of antidepressant resistance (2013). DOI: 10.3389/fphar.2013.00146
Murrough JW, Lapidus K, Soleimani L. Novel glutamatergic drugs for the treatment of mood disorders (2013). DOI: 10.2147/ndt.s36689
Protti M, Mandrioli R, Marasca C, Cavalli A, Serretti A, Mercolini L. New-generation, non-SSRI antidepressants: Drug-drug interactions and therapeutic drug monitoring. Part 2: NaSSAs, NRIs, SNDRIs, MASSAs, NDRIs, and others (2020). DOI: 10.1002/med.21671
Van den Eynde V, et al. The prescriber's guide to classic MAO inhibitors (phenelzine, tranylcypromine, isocarboxazid) for treatment-resistant depression (2022). DOI: 10.1017/s1092852922000906
McIntyre RS, et al. Treatment-resistant depression: definition, prevalence, detection, management, and investigational interventions (2023). DOI: 10.1002/wps.21120
McIntyre RS, Jain R. Glutamatergic Modulators for Major Depression from Theory to Clinical Use (2024). DOI: 10.1007/s40263-024-01114-y
Rosas-Sánchez GU, et al. Neuroplasticity and Mechanisms of Action of Acute and Chronic Treatment with Antidepressants in Preclinical Studies (2024). DOI: 10.3390/biomedicines12122744
Kowalczyk M, et al. Molecular Mechanisms of Emerging Antidepressant Strategies: From Ketamine to Neuromodulation (2025). DOI: 10.3390/ijms27010344