Antiarrítmicos: clasificación de Vaughan-Williams y mecanismo de acción
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Resumen rápido. Los antiarrítmicos son fármacos que corrigen o previenen arritmias cardíacas actuando sobre los canales iónicos, el tono autonómico o la duración del potencial de acción. La clasificación de Singh-Vaughan Williams los agrupa en cuatro clases según su mecanismo predominante: bloqueo de canales de sodio (clase 1), antagonismo beta-adrenérgico (clase 2), prolongación del potencial de acción por bloqueo de canales de potasio (clase 3) y bloqueo de canales de calcio (clase 4).
Concepto base. Fármacos que suprimen la automaticidad ectópica o modifican la conducción y la refractariedad para interrumpir circuitos de reentrada.
Mecanismo / cadena clave.
Clase 1: bloqueo de canales de Na⁺ → ↓ velocidad de fase 0 → ↓ velocidad de conducción → ↑ período refractario efectivo.
Clase 2: bloqueo β-adrenérgico → ↓ AMPc → ↓ pendiente de fase 4 en el marcapasos → ↓ frecuencia del nodo SA y conducción AV.
Clase 3: bloqueo de IKr → repolarización más lenta → ↑ duración del potencial de acción → ↑ período refractario.
Clase 4: bloqueo de canales de Ca²⁺ tipo L → ↓ despolarización en nodo SA y AV → ↓ frecuencia y conducción nodal.
Puntos que suelen preguntarse. La diferencia entre las subclases 1A, 1B y 1C; qué es el bloqueo uso-dependiente y por qué actúa de forma selectiva sobre el tejido enfermo; por qué la clase 3 puede causar torsades de pointes; por qué la amiodarona tiene acciones de las cuatro clases; la contraindicación de los fármacos clase 1C tras infarto de miocardio.
Introducción
Las arritmias cardíacas resultan de una alteración en la formación del impulso eléctrico, en su propagación o en ambas. Los factores precipitantes son variados: isquemia, hipoxia, desequilibrios ácido-base, alteraciones electrolíticas, exposición excesiva a catecolaminas, toxicidad por fármacos (incluidos los propios antiarrítmicos), presencia de tejido cicatrizal y anomalías congénitas.
Los antiarrítmicos actúan sobre dos grandes problemas: reducen la automaticidad ectópica y modifican la conducción o la refractariedad en los circuitos de reentrada para interrumpirlos. La clasificación de Singh-Vaughan Williams, la más utilizada en la práctica clínica, los organiza en cuatro clases según su mecanismo de acción predominante. Es importante entenderla como una clasificación de mecanismos, no de fármacos individuales: varios agentes comparten acciones de más de una clase, y la amiodarona es el ejemplo más claro de ello.
Base conceptual: potencial de acción y mecanismos de arritmia
Para comprender cómo actúa cada clase es necesario tener clara la base iónica del potencial de acción, porque cada grupo interviene en una fase o corriente distinta.
Potencial de acción del miocito (células no marcapasos)
El potencial de acción del miocito ventricular o auricular tiene cinco fases reconocibles:
Fase 4 (reposo): el potencial de membrana es estable, cerca del potencial de equilibrio del K⁺ (alrededor de −90 mV), gracias a una conductancia dominante de potasio.
Fase 0 (despolarización rápida): la apertura de los canales de Na⁺ dependientes de voltaje genera una entrada masiva de sodio; el potencial asciende con rapidez. La velocidad de este ascenso determina directamente la velocidad de conducción del impulso.
Fase 1 (repolarización inicial): la inactivación de los canales de Na⁺ y la apertura transitoria de canales de K⁺ producen la muesca característica del potencial de acción.
Fase 2 (meseta): los canales de Ca²⁺ tipo L se abren; el calcio que entra es el principal disparador de la contracción. La meseta se mantiene porque la corriente de entrada de calcio equilibra la salida de potasio.
Fase 3 (repolarización final): los canales de Ca²⁺ se inactivan y predomina la salida de K⁺ a través de los canales rectificadores tardíos rápido (IKr) y lento (IKs) hasta que el potencial regresa a los valores de reposo.
Potencial de acción del marcapasos
Las células del Nodo sinoauricular no tienen fase 4 estable. En cambio, presentan una despolarización diastólica espontánea impulsada principalmente por la Corriente funny (If), que se activa por hiperpolarización, y por canales de Ca²⁺ tipo T y tipo L. El potencial de acción resultante tiene un ascenso mediado por canales de Ca²⁺ (no por canales de Na⁺ como en el miocito), lo que explica su upstroke más lento y su sensibilidad a los bloqueadores de calcio. La velocidad de la despolarización diastólica determina la frecuencia de disparo intrínseca.
Mecanismos de las arritmias
Las arritmias surgen de tres procesos:
Automaticidad anormal: un foco ectópico genera potenciales de acción más rápidos de lo normal. Células como las fibras de Purkinje, que en condiciones normales son marcapasos latentes, pueden acelerarse bajo ciertas circunstancias, como la hipopotasemia.
Reentrada: el mecanismo más frecuente de las taquiarritmias sostenidas. Requiere un obstáculo que divida el frente de activación en dos vías, bloqueo unidireccional en una de ellas y conducción lo suficientemente lenta como para que el tejido ya haya recuperado su excitabilidad cuando el impulso regrese por la ruta alternativa. El síndrome de Wolff-Parkinson-White es un ejemplo clásico, con una vía accesoria que forma el circuito.
Pospotenciales (afterdepolarizations): oscilaciones del potencial de membrana superpuestas al potencial de acción normal. Las tempranas (EADs) ocurren durante la fase 3 y se asocian a prolongación del potencial de acción; las tardías (DADs) ocurren en la fase 4 y se relacionan con sobrecarga de calcio intracelular.
Clase 1: Bloqueadores de canales de sodio
Son el grupo más antiguo de antiarrítmicos. Bloquean los canales de Na⁺ dependientes de voltaje, reducen la corriente de sodio (INa) y, con ella, la velocidad de ascenso de la fase 0. La consecuencia directa es una disminución de la velocidad de conducción del impulso.
Su acción fundamental es uso-dependiente (o estado-dependiente): se unen con mayor afinidad a los canales en estado activo (durante la fase 0) o en estado inactivado (durante la fase 2) que a los canales en reposo. Esto hace que su efecto sea más marcado sobre el tejido que se despolariza con mayor frecuencia o que está parcialmente despolarizado, como ocurre en los focos ectópicos y en las zonas isquémicas. En células con potencial de reposo normal, el fármaco se disocia del canal durante la diástole y el efecto acumulado es mínimo.
Las tres subclases se distinguen por la cinética de disociación del canal y por su efecto sobre la duración del potencial de acción (DPA):
Subclase 1A
Los fármacos 1A tienen cinética de disociación intermedia. Además de bloquear canales de Na⁺, bloquean canales de K⁺, lo que prolonga la DPA y el período refractario efectivo. En el ECG, esto se traduce en alargamiento del complejo QRS (por conducción más lenta) y del intervalo QT (por repolarización más prolongada). El riesgo de torsades de pointes es el efecto adverso cardíaco más temido de la subclase.
Quinidina: bloquea canales de Na⁺ y varios canales de K⁺ (incluido IKr), con efecto antimuscarínico moderado en el corazón. Los efectos gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos) son muy frecuentes; el cinchonismo (cefalea, mareo, acúfenos) aparece a concentraciones tóxicas.
Procainamida: mecanismo similar al de la quinidina. Tiene un metabolito activo, la N-acetilprocainamida (NAPA), con acción de clase 3 que puede acumularse, especialmente en la insuficiencia renal. El efecto adverso más particular del uso prolongado es un síndrome similar al lupus eritematoso, con artralgias, artritis y serología positiva para anticuerpos antinucleares.
Disopiramida: efectos electrofisiológicos análogos a los anteriores, con efecto antimuscarínico más pronunciado. Por su marcado efecto inotrópico negativo está contraindicada en la Insuficiencia cardíaca.
Subclase 1B
Los fármacos 1B tienen cinética de disociación rápida: a potenciales de reposo normales se liberan del canal durante la diástole, de modo que en tejido normal no hay acumulación de bloqueo entre latidos. Sin embargo, en tejido con potencial de reposo depolarizado, como ocurre en la isquemia, la disociación se enlentece y el bloqueo se acumula selectivamente sobre las células enfermas. Los fármacos 1B no prolongan la DPA (y pueden acortarla), actúan principalmente sobre células de Purkinje y miocitos ventriculares, y no modifican el ECG en condiciones normales.
Lidocaína: solo se administra por vía intravenosa por su extenso metabolismo hepático de primer paso. Es el fármaco de referencia en taquicardia ventricular asociada a isquemia aguda. Sus efectos adversos más frecuentes son neurológicos: parestesias, temblor, alteraciones del habla y convulsiones a dosis altas.
Mexiletina: análogo oral de la lidocaína con mecanismo similar. Acorta el intervalo QT y puede ser de utilidad en ciertos pacientes con síndrome de QT largo congénito (variante LQT-3). Los efectos adversos más comunes son náuseas y manifestaciones neurológicas como temblor y visión borrosa.
Subclase 1C
Los fármacos 1C tienen cinética de disociación lenta: el bloqueo se acumula con cada latido incluso en tejido normal, lo que los convierte en los bloqueadores de Na⁺ más potentes de la clase 1. No prolongan la DPA ni el QT, pero sí enlentecen marcadamente la conducción, con un marcado alargamiento del QRS en el ECG.
Flecainida: bloquea también ciertos canales de K⁺ sin prolongar el potencial de acción. Es eficaz en arritmias supraventriculares en pacientes con corazón estructuralmente normal. Sin embargo, el estudio CAST demostró que provocaba un incremento de la mortalidad al administrarse a pacientes con infarto previo y ectopia ventricular: está contraindicada en ese contexto.
Propafenona: tiene actividad betabloqueadora débil además del bloqueo de Na⁺, con cinética de disociación similar a la de flecainida. No prolonga el potencial de acción. Se emplea principalmente en arritmias supraventriculares.
El Sistema nervioso simpático libera catecolaminas que, al activar los receptores β1, elevan el AMPc intracelular y facilitan la apertura de los canales de Ca²⁺ tipo L, acelerando la pendiente de la fase 4 y aumentando la frecuencia de disparo del Nodo sinoauricular. El betabloqueador ocupa los receptores β1 e impide ese efecto: la despolarización diastólica espontánea se ralentiza, el nodo SA dispara con menos frecuencia y la conducción hacia el nodo AV se enlentece, lo que se traduce en prolongación del intervalo PR en el ECG. En los miocitos ventriculares, el bloqueo β1 reduce la entrada de Ca²⁺ durante la fase 2, disminuyendo la contractilidad y el Gasto cardíaco.
Esta clase es eficaz en taquicardias supraventriculares (fibrilación y flutter auricular) y tiene un papel establecido en la reducción de la mortalidad tras infarto de miocardio. Entre los más usados como antiarrítmicos se encuentran el propranolol (no selectivo) y el esmolol (β1-selectivo, de acción ultracorta por vía intravenosa, útil en arritmias agudas perioperatorias). El sotalol, si bien se clasifica predominantemente como clase 3, también tiene acción betabloqueadora no selectiva.
Clase 3: Bloqueadores de canales de potasio
Estos fármacos prolongan el potencial de acción principalmente al bloquear la corriente rectificadora tardía rápida de potasio (IKr), lo que retarda la repolarización (fase 3). Al extenderse la repolarización, el período refractario efectivo aumenta, lo que interrumpe o previene los circuitos de reentrada. En el ECG, esto se manifiesta como prolongación del intervalo QT.
Un aspecto crítico de esta clase es la dependencia inversa de uso: el efecto de prolongación del potencial de acción es mayor a frecuencias lentas y menor a frecuencias rápidas, justamente lo contrario de lo deseable. Esto contribuye al principal efecto adverso de la clase: la torsades de pointes, una taquicardia ventricular polimórfica que puede degenerar en fibrilación ventricular. Este riesgo se potencia con hipopotasemia y bradicardia.
Amiodarona: es el antiarrítmico de mayor espectro y el más utilizado en arritmias graves. Su particularidad es que comparte acciones de las cuatro clases de Vaughan-Williams: bloquea IKr e IKs (clase 3), canales de Na⁺ inactivados (clase 1), tiene acción betabloqueadora débil (clase 2) y bloquea canales de Ca²⁺ (clase 4). Esta combinación de acciones puede explicar su alta eficacia y su incidencia relativamente baja de torsades de pointes a pesar de prolongar el QT de forma significativa, además del hecho de que no presenta dependencia inversa de uso. Su farmacocinética es inusual: es muy lipofílica, se acumula en tejidos (corazón, pulmón, hígado, piel), y su vida media es muy prolongada (semanas). Los efectos persisten meses tras la suspensión. La toxicidad es amplia: disfunción tiroidea (por su alto contenido en yodo), fibrosis pulmonar, hepatotoxicidad, depósitos corneales, fotosensibilidad y decoloración grisácea-azulada de la piel. Requiere monitorización periódica de función tiroidea, pulmonar y hepática.
Dronedarona: análogo estructural de la amiodarona sin átomos de yodo. Comparte el mecanismo multicanal, pero su vida media es de unas 24 horas. No produce disfunción tiroidea ni toxicidad pulmonar, aunque tiene menor eficacia que la amiodarona. Está aprobada para fibrilación y flutter auricular, pero contraindicada en Insuficiencia cardíaca avanzada o descompensada.
Sotalol: combina el bloqueo de IKr (clase 3) con acción betabloqueadora no selectiva (clase 2). Se elimina casi íntegramente por vía renal sin metabolismo hepático significativo. El riesgo de torsades de pointes es dosis-dependiente.
Dofetilide: bloqueador selectivo de IKr, administrado por vía oral. Se usa en el mantenimiento del ritmo sinusal en la fibrilación auricular. El riesgo de torsades de pointes está directamente relacionado con la concentración plasmática.
Ibutilide: bloquea IKr y también puede activar una corriente tardía de sodio que prolonga el potencial de acción. Se administra exclusivamente por vía intravenosa para la cardioversión aguda de fibrilación y flutter auricular.
Clase 4: Bloqueadores de canales de calcio no dihidropiridínicos
Los bloqueadores de canales de Ca²⁺ tipo L no dihidropiridínicos (verapamilo y diltiazem) son los representantes de esta clase. A diferencia de las dihidropiridinas (como el nifedipino y el amlodipino), que actúan predominantemente sobre el músculo liso vascular, verapamilo y diltiazem tienen un efecto notable sobre el tejido nodal cardíaco, donde el potencial de acción depende de los canales de Ca²⁺ tipo L para su ascenso.
Al bloquear estos canales en el nodo SA y el nodo AV, reducen la velocidad de la despolarización diastólica espontánea (fase 4), enlentecen la conducción AV y aumentan el período refractario nodal. El resultado en el ECG es una prolongación del intervalo PR. Por este mecanismo son eficaces en taquicardias supraventriculares paroxísticas y en el control de la frecuencia ventricular en fibrilación y flutter auricular.
La combinación de verapamilo o diltiazem con Betabloqueadores está contraindicada porque la suma de sus efectos sobre el nodo AV puede producir un bloqueo cardíaco completo.
Antiarrítmicos no clasificados en el esquema de Vaughan-Williams
Algunos agentes con efecto antiarrítmico no encajan en las cuatro clases:
Adenosina: activa canales de K⁺ rectificadores de entrada e inhibe la corriente de calcio en el nodo AV, generando una hiperpolarización transitoria y bloqueo de los potenciales de acción dependientes de calcio. Es el fármaco de elección para la cardioversión rápida de la taquicardia supraventricular paroxística, con una vida media de segundos.
Digoxina: inhibe la bomba Na⁺/K⁺-ATPasa, lo que aumenta el Na⁺ intracelular y reduce la expulsión de Ca²⁺ (efecto inotrópico positivo). Como antiarrítmico, su uso está limitado a situaciones específicas, en particular fibrilación auricular con Insuficiencia cardíaca de grado avanzado.
Magnesio: influye sobre la Na⁺/K⁺-ATPasa y sobre los canales de Na⁺ y Ca²⁺. Se utiliza en arritmias inducidas por digitálicos y en el tratamiento de la torsades de pointes.
Efectos farmacológicos
Clase 1A: ↓ velocidad de fase 0 y conducción, ↑ DPA y período refractario. ECG: QRS ancho, QT prolongado. Riesgo de torsades de pointes.
Clase 1B: ↓ velocidad de fase 0 selectivamente en tejido despolarizado; sin efecto sobre ECG en condiciones normales. Selectividad para zonas isquémicas.
Clase 1C: marcada ↓ velocidad de fase 0 y conducción; sin prolongación de la DPA. ECG: QRS ancho, QT normal. Alto riesgo proarrítmico en cardiopatía isquémica.
Clase 2: ↓ frecuencia del nodo SA, ↓ conducción AV, ↓ contractilidad. ECG: bradicardia sinusal, PR prolongado.
Clase 3: ↑ DPA y período refractario por bloqueo de IKr. ECG: QT prolongado. Riesgo de torsades de pointes, especialmente a frecuencias lentas e hipopotasemia.
Clase 4: ↓ frecuencia del nodo SA, ↓ conducción AV, efecto inotrópico negativo. ECG: PR prolongado.
Aplicación clínica
Cada clase encuentra su lugar natural según el tipo de arritmia y el sustrato del paciente:
Clase 1A (quinidina, procainamida, disopiramida): arritmias auriculares y ventriculares. La procainamida se usa por vía intravenosa en arritmias ventriculares agudas, como segunda o tercera línea. La disopiramida se evita en Insuficiencia cardíaca por su efecto inotrópico negativo.
Clase 1B (lidocaína, mexiletina): arritmias ventriculares en el contexto de isquemia aguda. La lidocaína intravenosa es la primera opción en taquicardia ventricular asociada a isquemia aguda.
Clase 1C (flecainida, propafenona): arritmias supraventriculares en pacientes con corazón estructuralmente normal. Contraindicadas en infarto previo o disfunción ventricular sistólica, por aumento de mortalidad demostrado en el estudio CAST.
Clase 2 (Betabloqueadores): taquicardias supraventriculares, reducción de mortalidad post-infarto, Insuficiencia cardíaca con disfunción sistólica. El esmolol es de elección en arritmias agudas perioperatorias.
Clase 3 (amiodarona, sotalol, dofetilide, ibutilide, dronedarona): amplio espectro. La amiodarona es el agente de referencia en arritmias ventriculares graves con cardiopatía estructural. El sotalol y el dofetilide se emplean en el mantenimiento del ritmo sinusal en fibrilación auricular. El ibutilide se usa para la cardioversión aguda.
Clase 4 (verapamilo, diltiazem): taquicardia supraventricular paroxística (junto con la adenosina) y control de la frecuencia ventricular en fibrilación auricular. Contraindicados en combinación con Betabloqueadores.
Perlas de alto rendimiento
El bloqueo uso-dependiente es la base de la selectividad de los fármacos clase 1: actúan más sobre el tejido que se despolariza con mayor frecuencia o que está parcialmente depolarizado, como los focos ectópicos y las zonas isquémicas, respetando en mayor medida el tejido normal.
La subclase se diferencia por la cinética de disociación y el efecto sobre la DPA: 1A la prolonga (bloqueo de K⁺ además de Na⁺); 1B no la altera o la acorta (cinética rápida); 1C no la altera pero tiene cinética lenta y es la más potente.
Clase 1C + cardiopatía isquémica = contraindicación: el estudio CAST demostró un incremento de mortalidad con flecainida y fármacos similares en pacientes con infarto previo y disfunción ventricular.
La amiodarona tiene las cuatro clases de acción y es el antiarrítmico más utilizado en arritmias graves. Su toxicidad multisistémica (tiroidea, pulmonar, hepática, corneal, cutánea) es la principal limitación para el uso crónico.
Torsades de pointes es el efecto adverso cardíaco emblemático de las clases 1A y 3: se potencia con hipopotasemia, bradicardia y otros fármacos que prolongan el QT. La clase 3 la produce por dependencia inversa de uso.
Verapamilo o diltiazem más betabloqueador: combinación contraindicada por riesgo de bloqueo AV completo.
La adenosina es de elección en la taquicardia supraventricular paroxística: actúa en segundos y su vida media es de segundos, lo que limita sus efectos adversos.
La dronedarona es análoga a la amiodarona sin yodo: menor toxicidad tiroidea y pulmonar, pero también menor eficacia y contraindicación en Insuficiencia cardíaca avanzada o descompensada.
Puntos clave
La clasificación de Singh-Vaughan Williams identifica cuatro clases de mecanismo: bloqueo de Na⁺ (clase 1), bloqueo β-adrenérgico (clase 2), prolongación del potencial de acción por bloqueo de K⁺ (clase 3) y bloqueo de Ca²⁺ (clase 4). Varios fármacos comparten más de una clase.
Los bloqueadores de Na⁺ actúan de forma uso-dependiente: bloquean selectivamente el tejido que se activa con mayor frecuencia o que está parcialmente despolarizado, con mínimo efecto sobre el tejido normal a frecuencias fisiológicas.
Las subclases 1A, 1B y 1C se distinguen por la cinética de disociación y su efecto sobre la DPA: 1A la prolonga (también bloquea K⁺), 1B no la altera o la acorta, 1C no la altera pero tiene disociación lenta y es más potente.
La torsades de pointes es el riesgo proarrítmico característico de las clases 1A y 3, y se agrava con hipopotasemia, bradicardia y combinación con otros fármacos que prolongan el QT.
La amiodarona comparte acciones de las cuatro clases y es el antiarrítmico de referencia en arritmias graves con cardiopatía estructural, pero su toxicidad multisistémica limita el tratamiento crónico.
Los fármacos clase 1C están contraindicados en cardiopatía isquémica o disfunción ventricular sistólica por el riesgo proarrítmico demostrado en el estudio CAST.
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