Resumen rápido. La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda neurodegeneración relacionada con la edad en frecuencia en el mundo, después de la Enfermedad de Alzheimer, con aproximadamente 10,8 millones de personas afectadas. Su sello anatomopatológico es la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta (SNc), el déficit de dopamina estriatal y la acumulación intracelular de α-sinucleína en cuerpos de Lewy.
Concepto base. Síndrome hipodopaminérgico estriatonigriano de carácter progresivo, cuya manifestación cardinal es el parkinsonismo: bradicinesia acompañada de rigidez y/o temblor.
Cadena clave. Pérdida neuronal en la SNc → déficit de dopamina estriatal → desinhibición de la vía indirecta → hiperactividad del núcleo subtalámico (NST) y del globo pálido interno (GPi) → inhibición excesiva del tálamo → reducción de la activación de los sistemas motores corticales → bradicinesia, rigidez y temblor.
Puntos que suelen preguntarse.
James Parkinson describió en 1817 los rasgos esenciales de esta enfermedad a partir de la observación visual de un puñado de pacientes, varios de ellos avistados caminando por la calle sin llegar a ser examinados formalmente. Pese a esa restricción metodológica, su descripción capturó con precisión la naturaleza de una entidad que hoy se reconoce como la segunda causa de neurodegeneración relacionada con la edad, superada solo por la Enfermedad de Alzheimer.
La prevalencia global estimada alcanza los 10,8 millones de personas y se proyecta que se duplique en las dos próximas décadas, en paralelo al envejecimiento poblacional. La edad media de inicio ronda los 60 años, aunque pueden verse casos en personas de veinte o incluso menos años, sobre todo cuando existe una variante génica causante. El riesgo vital se estima en aproximadamente un 3% para los hombres y un 2% para las mujeres, y la frecuencia de la enfermedad aumenta con la edad.
Los ganglios basales son un grupo de núcleos subcorticales que incluyen el estriado (putamen y núcleo caudado), el NST, el globo pálido externo (GPe), el GPi y la SNc. En relación con la función motora, sus circuitos conectan de manera somatotópica los núcleos de salida con las regiones corticales y del tronco encefálico que controlan el movimiento.
El estriado es la principal región de entrada. El GPi y la sustancia negra pars reticulada (SNr) son las regiones de salida, y proyectan de forma inhibitoria (GABAérgica) hacia el tálamo, que a su vez activa los sistemas motores corticales. El equilibrio entre las dos vías estriatales determina el nivel de actividad motora:
La dopamina liberada por las neuronas nigroestriatales de la SNc modula la actividad en ambas vías, estimulando la directa e inhibiendo la indirecta, y así estabiliza la red y facilita la selección de movimientos deseados mientras suprime los no deseados.
Parkinsonismo designa el síndrome clínico definido por bradicinesia en combinación con rigidez y/o temblor. La EP es la causa más frecuente, representando aproximadamente el 75% de los casos. El diagnóstico diferencial abarca cuatro grandes categorías:
| Categoría | Entidades representativas |
|---|---|
| Enfermedad de Parkinson (idiopática) | Esporádica; formas genéticas (SNCA, LRRK2, GBA1, PRKN, PINK1, PARK7) |
| Parkinsonismos atípicos | Atrofia multisistémica (AMS), parálisis supranuclear progresiva (PSP), síndrome corticobasal (SCB) |
| Parkinsonismo secundario | Inducido por fármacos, vascular, tumoral, infeccioso, tóxico (monóxido de carbono, manganeso, MPTP) |
| Otras enfermedades neurodegenerativas con parkinsonismo | Enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington (variante de Westphal), ciertas ataxias espinocerebelosas, neurodegeneración con acumulación de hierro en ganglios basales |
La mayoría de los casos son esporádicos y de causa desconocida. La evidencia acumulada sugiere que los factores genéticos desempeñan un papel importante tanto en las formas familiares como en las aparentemente esporádicas, mientras que el papel de los factores ambientales permanece sin establecerse de forma definitiva.
Alrededor del 15% de los casos son de origen familiar, y se han identificado mutaciones causantes en varios genes. Las formas monogénicas dan cuenta de solo un 5% de los casos totales, cifra que asciende al 15% cuando se incluyen las variantes patogénicas de GBA1. Las formas genéticas confirmadas con una presentación clínica similar a la EP idiopática se resumen a continuación:
| Gen (designación) | Herencia | Edad de inicio mediana | Comentarios clínicos |
|---|---|---|---|
| SNCA (PARK-SNCA) | Dominante | 46 años | Muy infrecuente; las triplicaciones causan inicio precoz con deterioro cognitivo prominente |
| LRRK2 (PARK-LRRK2) | Dominante | 56 años | Forma genética conocida más común; fenotipo prácticamente indistinguible de la EP esporádica |
| VPS35 (PARK-VPS35) | Dominante | 52 años | Muy infrecuente; fenotipo típico de EP |
| CHCHD2 (PARK-CHCHD2) | Dominante | No disponible | Muy infrecuente; predomina en Asia |
| RAB32 (PARK-RAB32) | Dominante | No disponible | Forma de identificación más reciente; todos los portadores conocidos comparten la misma variante fundadora |
| GBA1 (PARK-GBA1) | Factor de riesgo dominante | Variable | Factor de riesgo genético más relevante; penetrancia incompleta; asociado a progresión más rápida y mayor riesgo de deterioro cognitivo |
| PRKN (PARK-PRKN) | Recesiva | 31 años | Causa más frecuente de EP de inicio temprano; presentación habitual con distonía en un miembro inferior; rara vez se acompaña de demencia |
| PINK1 (PARK-PINK1) | Recesiva | 32 años | Clínicamente muy similar a PARK-PRKN; se han descrito rasgos psiquiátricos prominentes en algunas familias |
| PARK7/DJ-1 (PARK-PARK7) | Recesiva | 27 años | La menos frecuente de las tres formas recesivas; fenotipo muy similar al de las otras dos |
Las variantes patogénicas en LRRK2 son especialmente prevalentes en judíos askenazíes y árabes bereberes del norte de África, donde representan hasta el 25% de los casos de EP. Sin embargo, la penetrancia de estas variantes es incompleta y entre el 40 y el 50% de los portadores nunca desarrolla la enfermedad.
La demostración en la década de 1980 de que el MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,5,6-tetrahidropiridina), subproducto de la síntesis ilícita de un análogo de heroína, produjo un síndrome parkinsoniano en consumidores de drogas de California del Norte respaldó la hipótesis ambiental. El MPTP se convierte en el sistema nervioso central en MPP+, una toxina mitocondrial que daña selectivamente las neuronas dopaminérgicas, generalmente sin producir cuerpos de Lewy. Aunque ni el MPTP ni compuestos similares han sido vinculados causalmente con la EP esporádica, el modelo estableció la disfunción mitocondrial como vía patogénica plausible.
Estudios epidemiológicos han señalado posibles asociaciones entre la EP y la exposición a pesticidas, solventes, vida rural y consumo de agua de pozo, pero los resultados han sido inconsistentes. Entre los posibles factores protectores identificados en estudios epidemiológicos se cuentan la cafeína, el tabaquismo, el uso de antiinflamatorios no esteroideos y los bloqueadores de canales de calcio, aunque ni la validez de estos hallazgos ni el mecanismo responsable han sido establecidos.
Se ha propuesto que muchos casos de EP podrían deberse a una interacción de "doble impacto": la presencia de uno o más factores de riesgo genéticos que confieren susceptibilidad, combinados con la exposición a un factor ambiental tóxico que dañe el sistema dopaminérgico. Si bien es una hipótesis de interés, no cuenta con evidencia directa en su apoyo.
La α-sinucleína es una proteína neuronal presináptica codificada por el gen SNCA que, en condiciones normales, participa en la regulación del transporte de vesículas sinápticas y la liberación de neurotransmisores. En la EP, sufre una cascada de cambios conformacionales que la transforma en el actor central de la neurodegeneración.
En el citosol, la α-sinucleína nativa existe mayoritariamente como una proteína con escasa estructura secundaria definida. Bajo condiciones patológicas, como mutaciones, sobreexpresión, estrés oxidativo o deterioro del sistema lisosomal, experimenta un plegamiento aberrante que genera primero oligómeros solubles y después fibrillas insolubles que se polimerizan para constituir los cuerpos de Lewy y las neuritas de Lewy. El hecho de que la mera duplicación o triplicación del gen SNCA de tipo silvestre sea suficiente para causar EP demuestra que el incremento en la producción de la proteína normal, sin ninguna mutación, puede desencadenar la enfermedad. La evidencia acumulada apunta a que las especies oligoméricas y los protofibriles, más que los cuerpos de Lewy maduros, son las formas más tóxicas: alteran la función sináptica, comprometen la autofagia y el sistema lisosomal, y deterioran la función mitocondrial.
Una de las observaciones más relevantes de las últimas décadas fue el hallazgo de cuerpos de Lewy en neuronas dopaminérgicas embrionarias sanas trasplantadas en el estriado de pacientes con EP, años después del implante, lo que sugirió que la α-sinucleína mal plegada puede transferirse de células enfermas a células sanas y actuar como "semilla" que induce el mal plegamiento de la proteína nativa en la neurona receptora. Este comportamiento priónico implicaría que la patología se propaga de región en región siguiendo las conexiones anatómicas.
La hipótesis de Braak, respaldada por estudios patológicos en series de casos, propone que en algunas formas la patología por α-sinucleína se inicia en la periferia, dentro del sistema nervioso entérico o en el sistema olfativo, y asciende de manera secuencial hasta afectar la SNc y los hemisferios cerebrales. Esta estadificación progresiva explicaría por qué síntomas como estreñimiento, anosmia y el trastorno conductual del sueño REM pueden preceder a los síntomas motores clásicos por años o décadas. Se ha propuesto que el microbioma intestinal puede generar cambios inflamatorios que favorecen el mal plegamiento de la α-sinucleína a nivel entérico con posterior propagación al cerebro a través del nervio vago, posicionando al eje intestino-cerebro como un mecanismo de particular interés, aunque aún sin demostración directa.
Varios factores contribuyen a la muerte neuronal en la EP y se influyen entre sí de forma reticular, de modo que la interferencia sobre cualquiera de ellos puede no ser suficiente para detener la cascada completa:
La pérdida de las neuronas nigroestriatales priva al estriado de la modulación dopaminérgica necesaria para equilibrar las dos vías. Sin dopamina, la vía indirecta queda desinhibida: el NST y el GPi se vuelven hiperactivos, inhiben en exceso el tálamo y reducen la activación de los sistemas motores corticales. El resultado es la tríada cardinal de la EP. Esta comprensión fue la base racional que llevó al desarrollo de la cirugía de lesión sobre el GPi y el NST y, más tarde, de la estimulación cerebral profunda.
La degeneración en la EP no se limita a la SNc. Las neuronas colinérgicas del núcleo basal de Meynert, las noradrenérgicas del locus coeruleus, las serotoninérgicas de los núcleos del rafe del tronco encefálico y las del sistema nervioso autónomo periférico también acumulan cuerpos de Lewy y degeneran progresivamente. Esta patología no dopaminérgica subyace a las características no motoras de la enfermedad: trastornos autonómicos, alteraciones del olfato, depresión, trastornos del sueño y deterioro cognitivo.
La EP se caracteriza por cuatro rasgos motores fundamentales:
Entre otras manifestaciones motoras se encuentran micrografía, hipomimia facial, hipofonia, disfagia, sialorrea, congelación de la marcha y caídas.
Las características no motoras son frecuentes, incapacitantes y en muchos casos preceden al debut motor, constituyendo la etapa prodrómica de la enfermedad:
Los síntomas premotor más relevantes son el estreñimiento, la anosmia, el TCR-REM y la denervación cardíaca, cuya presencia puede anteceder al debut motor por años e incluso décadas. En la actualidad se considera que estos representan una forma prodrómica de la enfermedad más que simples factores de riesgo.
Históricamente, el diagnóstico clínico se basaba en la presencia de dos de tres rasgos (temblor, rigidez, bradicinesia). Sin embargo, estudios clinicopatológicos demostraron una tasa de error del 24% con esos criterios. Los Criterios del Banco de Cerebros del Reino Unido (UK Brain Bank Criteria) establecieron que el parkinsonismo acompañado de temblor de reposo, asimetría del déficit motor y buena respuesta a levodopa permite confirmar el diagnóstico anatomopatológico en más del 90% de los casos.
La International Parkinson's Disease and Movement Disorder Society propuso criterios revisados que incorporan criterios de apoyo, criterios de exclusión absolutos y señales de alarma ("red flags"). Con base en estos criterios se definen dos niveles de certeza diagnóstica: EP clínicamente establecida y EP clínicamente probable.
Neuroimagen del sistema dopaminérgico. La PET o la SPECT del sistema dopaminérgico muestran captación reducida y asimétrica en el estriado, con mayor afectación del putamen posterior respecto al núcleo caudado, reflejando la degeneración nigroestriatal. No es necesaria de forma rutinaria cuando el cuadro clínico es claro, aunque resulta de utilidad cuando existe incertidumbre diagnóstica.
Biomarkers. El ensayo de amplificación de siembra de α-sinucleína (SAA) tiene alta sensibilidad y especificidad para distinguir la EP de otros parkinsonismos al detectar α-sinucleína mal plegada en líquido cefalorraquídeo o piel. Por ahora se emplea principalmente en investigación, aunque el desarrollo de versiones en sangre podría ampliar su uso clínico.
Pruebas genéticas. Se consideran ante historia familiar positiva, inicio antes de los 40 años o pertenencia a grupos étnicos de mayor riesgo. No se emplean de forma rutinaria.
| Hallazgo | Diagnóstico alternativo a considerar |
|---|---|
| Afectación precoz del habla y la marcha, ausencia de temblor, falta de asimetría y caídas tempranas | Parkinsonismo atípico |
| Exposición a neurolépticos (incluidos metoclopramida, amiodarona, flunarizina/cinarizina, litio) | Parkinsonismo inducido por fármacos |
| Inicio antes de los 40 años | Forma genética, enfermedad de Wilson, distonía responsiva a dopa |
| Alucinaciones y demencia que preceden a los síntomas motores | Demencia con cuerpos de Lewy |
| Sacadas oculares lentas y parálisis de la mirada vertical | PSP |
| Hipotensión ortostática prominente en fase temprana | AMS |
| Respuesta nula o escasa a levodopa en dosis adecuada | Parkinsonismo atípico o secundario |
Complicaciones motoras inducidas por levodopa. El tratamiento crónico con levodopa oral conduce en la mayoría de los pacientes al desarrollo de fluctuaciones motoras y discinesias. Las fluctuaciones consisten en períodos "on" (el fármaco es eficaz) y períodos "off" (las características parkinsonianas reaparecen al declinar el efecto, fenómeno de wearing-off). En fases avanzadas pueden producirse además cambios bruscos e impredecibles entre ambos estados. Las discinesias son movimientos involuntarios, habitualmente coreiformes, que ocurren en el pico de concentración plasmática de levodopa; pueden resultar incapacitantes cuando son intensas. El riesgo de desarrollar estas complicaciones se asocia a mayor edad joven de inicio, dosis altas de levodopa, sexo femenino y mayor gravedad de la enfermedad.
Caídas. La inestabilidad postural y la congelación de la marcha en estados avanzados son causas frecuentes de caídas, hospitalización e ingreso en residencias asistidas.
Demencia por EP. Afecta hasta el 80% de los pacientes a lo largo de la evolución. A diferencia de la Enfermedad de Alzheimer, predomina el compromiso de las funciones ejecutivas y la atención, con relativa preservación del lenguaje, la memoria y el cálculo.
Psicosis. Las alucinaciones visuales, frecuentemente no amenazantes, pueden ser un presagio de demencia y limitan el uso de agentes dopaminérgicos necesarios para el control motor.
Trastornos autonómicos. La hipotensión ortostática puede contribuir significativamente a las caídas. Su presencia prominente en fases tempranas obliga a considerar AMS.
Progresión de características no dopaminérgicas. Las caídas y la demencia, más que el parkinsonismo en sí, constituyen la principal fuente de discapacidad y la razón más frecuente de institucionalización en la era de la levodopa.
El manejo debe individualizarse según las necesidades de cada paciente y no existe una estrategia universalmente aplicable.
El ejercicio mejora la función motora y algunos estudios de laboratorio sugieren la posibilidad de efectos neuroprotectores, aunque esto no ha sido confirmado en pacientes con EP. Se recomienda para todos los pacientes, independientemente de la etapa. El empleo de bastones y andadores puede incrementar la estabilidad y reducir el riesgo de caídas. La congelación de la marcha puede responder a señales sensoriales, como marchar en el lugar, canturrear una melodía o imaginar una línea sobre la cual pisar. La logopedia puede beneficiar la hipofonia, aunque los beneficios suelen ser transitorios. La educación del paciente y su cuidador, la planificación financiera, la atención a la seguridad en el hogar y el apoyo social son componentes relevantes del plan de cuidados integral.
Desde su introducción a finales de la década de 1960, la levodopa sigue siendo el tratamiento sintomático más eficaz para la EP y el estándar contra el cual se comparan las nuevas terapias. Dado que la dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica, se administra su precursor, la levodopa. Para evitar la conversión periférica (que produce náusea, vómito e hipotensión ortostática por activación de los receptores dopaminérgicos en el área postrema), se combina siempre con un inhibidor de la descarboxilasa periférica: carbidopa (Sinemet) en Estados Unidos, o benserazida (Madopar) en muchos otros países. También están disponibles formulaciones de liberación controlada, una formulación de liberación extendida (Rytary), combinaciones con un inhibidor de la COMT (Stalevo), una formulación inhalada de acción rápida y un gel de infusión intraintestinal continua para el manejo de fluctuaciones avanzadas.
Las complicaciones motoras del tratamiento prolongado se relacionan con la restauración no fisiológica de la dopamina: las dosis orales intermitentes generan fluctuaciones plasmáticas que exponen a los receptores estriatales de forma alternante a concentraciones patológicamente altas y bajas, induciendo cambios moleculares y neurofisiológicos que se traducen en el wearing-off y las discinesias. El riesgo se minimiza usando la dosis mínima eficaz y mediante polimedicación para evitar el incremento de la dosis de levodopa.
Los agonistas dopaminérgicos actúan directamente sobre los receptores dopaminérgicos sin necesitar conversión metabólica previa. Los derivados ergóticos de primera generación (bromocriptina, pergolida) han sido en gran medida reemplazados por los no ergóticos de segunda generación: pramipexol, ropinirol y rotigotina. En general tienen menor eficacia que la levodopa, pero son menos proclives a inducir discinesias debido a su vida media más prolongada. Se emplean como monoterapia inicial, especialmente en pacientes más jóvenes con mayor riesgo de complicaciones motoras, aunque prácticamente todos los pacientes requieren levodopa en algún momento de la evolución.
La apomorfina es el único agonista con eficacia considerada comparable a la levodopa, aunque requiere administración parenteral. Se dispone de ella como inyección subcutánea de rescate para episodios "off" graves, como infusión subcutánea continua en pacientes avanzados y como formulación sublingual de liberación rápida para episodios "off" individuales. Un agonista selectivo D1/D5, el tavapadon, de administración oral diaria, ha demostrado beneficio clínico incluyendo como complemento de levodopa para las fluctuaciones, minimizando los efectos adversos asociados a la activación D2/D3.
Los efectos adversos agudos incluyen náusea, vómito e hipotensión ortostática. Los crónicos comprenden alucinaciones, deterioro cognitivo, edema en miembros inferiores y sedación con episodios de sueño repentino que pueden ocurrir en situaciones peligrosas como la conducción de vehículos. Los trastornos del control de impulsos (juego patológico, hipersexualidad, compras compulsivas) son más frecuentes con los agonistas dopaminérgicos que con levodopa y deben interrogarse activamente en cada consulta.
Los inhibidores de la monoamino oxidasa tipo B (MAO-B) bloquean el metabolismo oxidativo central de la dopamina, incrementando su concentración sináptica. La selegilina y la rasagilina son inhibidores suicidas relativamente selectivos de la isoforma B; la safinamida es un inhibidor reversible y selectivo que además bloquea canales de sodio activados e inhibe la liberación de glutamato, con un potencial efecto antidiscinético adicional. Clínicamente, estos agentes aportan beneficio sintomático como monoterapia en fases iniciales y reducen el tiempo "off" como complemento de levodopa.
No producen reacción hipertensiva por tiramina (efecto queso) a las dosis clínicas habituales porque no inhiben de forma funcional la MAO-A. Existe un riesgo teórico de síndrome serotoninérgico en combinación con ISRS, aunque raramente se observa en la práctica clínica. Pueden agravar las discinesias en pacientes tratados con levodopa, situación manejable reduciendo la dosis de este último.
Cuando la levodopa se administra junto a un inhibidor de la descarboxilasa, su metabolismo periférico principal recae en la enzima COMT. Los inhibidores de esta enzima (entacapona, tolcapona, opicapona) bloquean esa vía, prolongan la vida media de la levodopa y amplían el tiempo "on" en pacientes con fluctuaciones. La entacapona se administra con cada dosis de levodopa; la tolcapona, tres veces al día, y requiere monitoreo periódico de función hepática por casos raros de hepatotoxicidad fatal; la opicapona admite administración única diaria. Los efectos adversos son principalmente dopaminérgicos (náusea, discinesias aumentadas, controlables reduciendo la dosis de levodopa) y diarrea.
La amantadina, antagonista del receptor NMDA del glutamato, es el único fármaco oral con eficacia demostrada en estudios controlados para reducir las discinesias sin empeorar el parkinsonismo. También puede usarse en fases tempranas por sus leves efectos sintomáticos. El deterioro cognitivo, especialmente a dosis altas, limita su empleo, sobre todo en pacientes mayores. Otros efectos adversos incluyen livedo reticularis y aumento de peso. Debe retirarse siempre de forma gradual para evitar síntomas de abstinencia. Existe también una formulación de liberación extendida.
Los anticolinérgicos de acción central (trihexifenidilo, benzatropina) tienen como efecto principal la reducción del temblor, aunque no es seguro que este beneficio sea superior al obtenible con levodopa o agonistas dopaminérgicos. Su uso está restringido, especialmente en pacientes mayores, por la propensión a inducir retención urinaria, glaucoma y deterioro cognitivo.
La istradefylline bloquea los receptores A2A, que forman heterodímeros con los receptores D2 en las neuronas estriatales de la vía indirecta. Su inhibición reduce la hiperactividad de esta vía y el tiempo "off" en pacientes con EP avanzada, sin incrementar las discinesias. La cafeína es un antagonista A2A potente, y estudios epidemiológicos han asociado su consumo con una menor frecuencia de EP, aunque no se ha establecido un efecto neuroprotector en ensayos clínicos.
La zonisamida, un agente también empleado como anticonvulsivante de nueva generación, ha mostrado efectos antiparkinsonianos leves y está aprobada para su uso en Japón. Su mecanismo de acción en la EP no está claramente establecido.
Los episodios "off" graves pueden tratarse con terapias de acción rápida: levodopa inhalada, inyección subcutánea de apomorfina y apomorfina sublingual. Cada una de ellas evita la variabilidad de absorción de la levodopa oral estándar y proporciona un retorno predecible al estado "on".
La estimulación cerebral profunda (ECP) es el procedimiento quirúrgico más empleado en la EP. Un electrodo implantado en el NST o el GPi se conecta a un estimulador subcutáneo sobre la pared torácica. Al interferir con las señales neurofisiológicas anormales propias de la EP y las complicaciones motoras, la ECP mejora el temblor, reduce el tiempo "off" y disminuye las discinesias. Sin embargo, no ofrece beneficios antiparkinsonianos superiores a la levodopa; por ello, está indicada principalmente en pacientes con temblor incapacitante o con complicaciones motoras que no se controlan satisfactoriamente con ajustes farmacológicos.
Los resultados de la ECP sobre el NST y el GPi son comparables; la estimulación del GPi puede asociarse a menor frecuencia de depresión postoperatoria. Los efectos adversos pueden derivar del procedimiento quirúrgico (hemorragia, infarto, infección), del sistema de ECP (ruptura del electrodo, infección, úlceras cutáneas) o de la estimulación misma (disartria, contracciones musculares, parestesias, depresión). La ECP no previene la progresión de las características no dopaminérgicas, que continúan siendo la principal fuente de discapacidad en la EP avanzada.
Depresión. Los antidepresivos no deben negarse a pacientes con depresión mayor. El agonista pramipexol puede ser de utilidad tanto para los síntomas motores como para la depresión.
Ansiedad. Si no responde al control dopaminérgico, puede tratarse con benzodiacepinas de acción corta.
Psicosis. El manejo inicial consiste en retirar los agentes menos eficaces en el siguiente orden: anticolinérgicos, amantadina, agonistas dopaminérgicos, inhibidores de COMT e inhibidores de MAO-B; a continuación, reducir la dosis de levodopa si es posible. Cuando se requiere tratamiento antipsicótico, los antipsicóticos atípicos a dosis bajas son de elección. La clozapina es eficaz pero exige monitoreo hematológico periódico por riesgo de agranulocitosis. La quetiapina evita este riesgo aunque no ha demostrado eficacia en estudios controlados con placebo. La pimavanserin, agonista inverso y antagonista del receptor 5-HT2A, ha mostrado eficacia en ensayos doble ciego a corto plazo.
Demencia. Se emplean inhibidores de colinesterasa como la rivastigmina, que pueden mejorar algunas medidas de función cognitiva, aunque sin beneficio sustancial en calidad de vida. Al ajustar el tratamiento dopaminérgico en pacientes con deterioro cognitivo, los fármacos se retiran en el orden mencionado arriba, procurando mantener la dosis mínima de levodopa que preserve la función motora sin deteriorar la cognición.
Hipotensión ortostática. El manejo inicial incluye incrementar el aporte de sal en la dieta y elevar la cabecera de la cama para prevenir la natriuresis nocturna. La fludrocortisona o la midodrina a dosis bajas controlan la mayoría de los casos. La droxidopa (precursor de norepinefrina) ha mostrado beneficios leves y transitorios.
Trastorno conductual del sueño REM. El clonazepam a dosis bajas (0,5-1 mg al acostarse) es habitualmente eficaz.
Neuroprotección. Ningún tratamiento ha demostrado de forma concluyente capacidad para modificar la progresión de la EP. La rasagilina 1 mg/día cumplió los tres criterios prespecificados en el estudio ADAGIO con diseño de inicio diferido, hallazgo consistente con un posible efecto modificador, aunque la aprobación regulatoria para esta indicación no fue concedida. Los agonistas del GLP-1, desarrollados para la diabetes, han mostrado prometedoras acciones antiinflamatorias y mitocondriales en estudios preclínicos, pero los resultados en ensayos doble ciego han sido inconsistentes.