Resumen rápido. Los anticonvulsivantes de nueva generación son un grupo heterogéneo de fármacos diseñados para reducir la excitabilidad neuronal anormal que subyace a las crisis epilépticas; actúan sobre dianas moleculares diversas, desde canales iónicos hasta proteínas de la maquinaria sináptica, con perfiles farmacológicos generalmente más predecibles y menor propensión a interacciones medicamentosas que las generaciones previas.
Concepto base. Fármacos que restauran el equilibrio entre excitación e inhibición neuronal al modular canales de voltaje, potenciar la inhibición GABAérgica, reducir la liberación de glutamato o bloquear sus receptores postsinápticos.
Mecanismo / cadena clave. Desequilibrio excitación/inhibición → descarga epiléptica → el fármaco actúa sobre una diana molecular específica (canal iónico, proteína sináptica, transportador de GABA o receptor de glutamato) → reducción de la excitabilidad neuronal o potenciación de la inhibición → menor generación y propagación de la descarga epiléptica.
Puntos que suelen preguntarse. La diferencia entre el mecanismo de lacosamida y el de los demás bloqueadores de canal de sodio; por qué los gabapentinoides no actúan sobre receptores GABA pese a su nombre; la distinción entre tiagabina y vigabatrina como potenciadores GABAérgicos; por qué el levetiracetam es único entre los anticonvulsivantes; qué hace el perampanel y en qué tipo de crisis es útil; qué caracteriza al cenobamate frente a otros bloqueadores de sodio; y por qué el cannabidiol carece de un mecanismo establecido pese a ser eficaz.
Las crisis epilépticas surgen cuando la actividad eléctrica neuronal escapa al control normal: se genera una descarga excesiva, sincrónica y sostenida que puede permanecer localizada o propagarse a distancia. Los anticonvulsivantes actúan sobre este proceso de dos maneras fundamentales: reduciendo la excitabilidad de las neuronas que generan la descarga o reforzando los mecanismos inhibitorios que la frenan.
Los fármacos de nueva generación, desarrollados a partir de la década de 1990, comparten con sus predecesores el objetivo de corregir ese desequilibrio entre excitación e inhibición, pero lo hacen sobre dianas moleculares mejor caracterizadas y, en varios casos, con mecanismos sin precedente en las generaciones anteriores. Desde el punto de vista práctico, su perfil farmacológico se caracteriza por interacciones medicamentosas más limitadas y menor inducción enzimática; en general se consideran mejor tolerados, aunque la introducción de los anticonvulsivantes de nueva generación no ha supuesto una mejora uniforme de la tolerabilidad global para todos los pacientes. Se estima que aproximadamente un tercio de las personas con epilepsia sigue sin lograr el control completo de las crisis con los fármacos disponibles.
Para entender el mecanismo de cualquier anticonvulsivante es necesario partir de un principio organizador: la actividad normal del Sistema nervioso central depende del equilibrio entre la excitación mediada por neuronas glutamatérgicas y la inhibición mediada por neuronas GABAérgicas. Una crisis epiléptica refleja una ruptura de ese equilibrio, bien por excitación excesiva, bien por inhibición insuficiente, bien por ambas a la vez.
Los anticonvulsivantes se agrupan naturalmente según sobre qué lado del desequilibrio actúan:
El potencial de acción depende de la apertura rápida del Canal de sodio dependiente de voltaje seguida de su inactivación. Cuando una neurona dispara a alta frecuencia, como en una crisis, los canales transitan repetidamente por sus estados de reposo, apertura e inactivación rápida. Los bloqueadores de canal de sodio se unen preferentemente al estado inactivado del canal y retrasan su retorno al estado de reposo, frenando la capacidad de la neurona de disparar de forma sostenida. Este efecto es dependiente del uso: afecta más a las neuronas que disparan de forma anormal y repetida que a las que funcionan normalmente.
Lamotrigina actúa sobre los canales de sodio por un mecanismo comparable al de la carbamazepina. Su espectro es amplio: es eficaz en crisis focales, en crisis tónico-clónicas generalizadas de las epilepsias generalizadas idiopáticas y, en menor medida, en las crisis de ausencia. Una particularidad clínica es que puede producir insomnio en lugar de sedación, efecto paradójico respecto a otros fármacos de la misma clase, y genera menos deterioro cognitivo que la carbamazepina o el topiramato. También reduce el riesgo de recaída en el Trastorno bipolar. Su principal riesgo idiosincrásico es el síndrome de Stevens-Johnson, cuya probabilidad disminuye con una titulación muy lenta; los niños son más vulnerables que los adultos.
Oxcarbazepina y eslicarbazepina acetato actúan, en la práctica, como profármacos de licarbazepina: la oxcarbazepina se convierte en la mezcla de ambos enantiómeros de licarbazepina con predominio del S(+); la eslicarbazepina acetato se convierte de forma casi completa al enantiómero S(+). Ambos enantiómeros actúan de forma similar sobre los canales de sodio y tienen actividad anticonvulsivante comparable en modelos animales. La oxcarbazepina no induce su propio metabolismo y presenta menos interacciones farmacológicas que la carbamazepina, aunque puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales y se asocia con mayor frecuencia a hiponatremia.
Lacosamida bloquea los canales de sodio con una cinética diferente a la de los demás fármacos de esta clase. Mientras que la mayoría se une al estado de inactivación rápida del canal, estudios recientes indican que la lacosamida se une al mismo estado pero con una velocidad de unión considerablemente más lenta. Tiene propiedades farmacocinéticas favorables: biodisponibilidad cercana al 100 %, vida media de 13 horas, ausencia de metabolitos activos y mínimas interacciones con el citocromo P450. Está aprobada para crisis de inicio focal. Se ha descrito una asociación entre su uso y arritmias cardíacas, lo que obliga a considerar este riesgo en pacientes con antecedentes cardíacos.
Cenobamate bloquea los canales de sodio, entre otras acciones. Se distingue por su larga vida media (50-60 horas), que permite la dosificación una vez al día, y por los resultados clínicos en crisis focales refractarias: las tasas de ausencia de crisis observadas en ensayos clínicos fueron superiores a las descritas con otros fármacos aprobados para la misma indicación. Sin embargo, debe iniciarse con dosis muy bajas y titularse con lentitud; durante el desarrollo clínico con titulaciones más rápidas se reportaron casos de síndrome DRESS (reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos), incluyendo un fallecimiento, que no volvieron a ocurrir cuando se adoptó un esquema de inicio a 12,5 mg/día con incrementos progresivos.
Gabapentina y pregabalina son moléculas estructuralmente análogas al GABA, pero su mecanismo no tiene relación alguna con los receptores GABAérgicos. Se unen con gran afinidad a las proteínas α2δ (específicamente α2δ-1 y α2δ-2), subunidades auxiliares de los canales de calcio dependientes de voltaje que también forman complejos con receptores NMDA presinápticos. La unión de los gabapentinoides a la subunidad α2δ-1 parece reducir la incorporación de receptores NMDA presinápticos a la membrana sináptica, lo que podría disminuir la liberación de glutamato en las sinapsis excitadoras. La precisión del mecanismo no está del todo esclarecida. Pese a la interacción con los canales de calcio, los gabapentinoides tienen escaso efecto sobre las corrientes de calcio en sí, de modo que el canal de calcio propiamente dicho no parece ser la diana funcional relevante.
Ambos fármacos son eficaces en crisis focales, pero no hay evidencia de eficacia en epilepsias generalizadas; de hecho, la gabapentina puede agravar las crisis de ausencia y las mioclonías. Además de la epilepsia, se usan ampliamente en el dolor neuropático y en los trastornos de ansiedad; la pregabalina cuenta también con aprobación para la fibromialgia. Una diferencia farmacocinética importante entre ambos: la absorción de gabapentina depende de un transportador intestinal saturable, de modo que su biodisponibilidad disminuye al aumentar la dosis y muestra variabilidad interindividual; la pregabalina, en cambio, tiene absorción lineal y biodisponibilidad superior al 90 % en el rango terapéutico, lo que produce una respuesta más predecible.
Tiagabina actúa inhibiendo de forma selectiva el transportador GAT-1, la isoforma más abundante del transportador de GABA en el cerebro. En condiciones normales, GAT-1 recapta el GABA liberado desde el espacio extracelular hacia el interior de la neurona y de los astrocitos circundantes, poniendo fin a la señal inhibitoria. La tiagabina bloquea ese transporte de retorno: el GABA permanece más tiempo en el espacio extracelular y prolonga la inhibición sináptica, a la vez que activa receptores extrasinápticos que median la inhibición tónica. Está indicada como tratamiento adyuvante de las crisis focales y está contraindicada en las epilepsias de inicio generalizado. Puede empeorar las mioclonías y se ha descrito la aparición de estado epiléptico no convulsivo, incluso en pacientes sin epilepsia previa.
Vigabatrina actúa sobre la enzima GABA transaminasa (GABA-T), responsable de degradar el GABA sinápticamente liberado. La vigabatrina es un inhibidor irreversible de GABA-T: al bloquearlo de forma permanente, el GABA se acumula de forma sostenida en el espacio extracelular. Paradójicamente, este aumento de GABA inhibe las respuestas del receptor GABA-A sináptico, pero prolonga la activación de los receptores GABA-A extrasinápticos que median la inhibición tónica. Es eficaz en los espasmos infantiles, especialmente los asociados a esclerosis tuberosa, y en las crisis focales. Su principal limitación es la posible pérdida visual irreversible por disfunción retiniana, lo que restringe su uso a los pacientes con crisis refractarias.
La diferencia conceptual entre tiagabina y vigabatrina es importante: tiagabina bloquea la recaptación del GABA ya liberado (actúa sobre el transportador); vigabatrina impide la degradación del GABA (actúa sobre una enzima catabólica de forma irreversible). Las dos convergen en aumentar la disponibilidad de GABA en el espacio extracelular, pero por rutas distintas y con espectros distintos.
Levetiracetam y brivaracetam actúan sobre SV2A, una proteína integral de la membrana de las vesículas sinápticas presente en prácticamente todas las sinapsis del cerebro. Su función exacta no está completamente esclarecida, pero se propone que actúa como un efector positivo de la exocitosis vesicular. Cuando el fármaco se une a SV2A, reduce la liberación de glutamato durante las ráfagas de alta frecuencia características de las crisis epilépticas, sin afectar de manera significativa la transmisión sináptica basal. Es llamativo que el levetiracetam no tenga actividad en los modelos estándar de electrochoque máximo o pentilentetrazol, pero sí en el modelo de kindling, lo que refleja un mecanismo diferente al de cualquier anticonvulsivante clásico.
Levetiracetam es uno de los anticonvulsivantes más prescritos en la actualidad, en parte por su amplio espectro de eficacia (crisis focales, crisis tónico-clónicas generalizadas y mioclonías de la epilepsia mioclónica juvenil), y en parte por su perfil farmacocinético favorable: biodisponibilidad oral casi completa, cinética lineal, mínima unión a proteínas plasmáticas, metabolismo no hepático e interacciones medicamentosas despreciables. Su principal limitación son los efectos adversos conductuales y psiquiátricos: irritabilidad, agresividad, agitación y cambios del estado de ánimo, que aparecen en una proporción relevante de pacientes.
Brivaracetam es el análogo 4-n-propilo del levetiracetam y tiene mayor afinidad por SV2A. Comparte en gran medida el perfil del levetiracetam, pero hay evidencia de que algunos pacientes que experimentan efectos conductuales adversos con levetiracetam los toleran mejor al pasar a brivaracetam. Dado que ambos actúan sobre la misma diana, su combinación no aporta beneficio terapéutico adicional.
El receptor AMPA es el principal mediador de la excitación sináptica rápida en el Sistema nervioso central. Es responsable tanto de la generación local de la descarga epiléptica en el foco como de su propagación neurona a neurona y hacia estructuras subcorticales distantes, como el tálamo, que retransmite la excitación a ambos hemisferios en las crisis generalizadas.
Perampanel es un antagonista no competitivo del receptor AMPA: se une a un sitio alostérico en la cara extracelular del canal, actuando como una cuña que impide su apertura. Al bloquear parcialmente los receptores AMPA, reduce tanto la generación de la descarga epiléptica focal como su propagación a distancia, lo que explicaría su utilidad tanto en crisis focales como en crisis tónico-clónicas generalizadas. Su vida media prolongada (70-110 horas) permite la dosificación una vez al día, aunque también implica que el estado de equilibrio no se alcanza hasta 2-3 semanas de iniciado el tratamiento. Los efectos adversos más preocupantes son de naturaleza conductual (agresividad, hostilidad, irritabilidad), con una frecuencia que aumenta de forma dependiente de la dosis y es mayor en pacientes jóvenes o con discapacidad intelectual.
Retigabina (ezogabine) actúa como abridor alostérico de los canales de potasio dependientes de voltaje KCNQ2-5, localizados en parte en axones y terminales nerviosas. Al abrir estos canales, favorece la repolarización neuronal e inhibe la liberación de neurotransmisores, incluido el glutamato. Es el único anticonvulsivante aprobado con este mecanismo de acción. Sin embargo, su uso fue muy limitado y su comercialización en Estados Unidos se discontinuó por la aparición de pigmentación azulada en piel, mucosas y ojos, atribuida a la unión del fármaco a la melanina en esos tejidos.
Varios anticonvulsivantes de nueva generación actúan sobre más de una diana molecular, sin que siempre exista consenso sobre cuál de ellas es la más relevante para su efecto anticonvulsivante.
Topiramato actúa probablemente sobre canales de sodio dependientes de voltaje, sobre subtipos del receptor GABA-A y sobre receptores AMPA/kainato. También inhibe débilmente la anhidrasa carbónica, aunque este efecto no se considera responsable de su actividad anticonvulsivante. Su espectro es amplio: crisis focales, crisis tónico-clónicas generalizadas, síndrome de Lennox-Gastaut y posiblemente otras epilepsias generalizadas. Sus efectos adversos cognitivos son llamativos y frecuentes: dificultad para encontrar palabras (disnomia), enlentecimiento del procesamiento y deterioro de la memoria verbal, que ocurren a veces sin sedación acompañante y son un motivo habitual de discontinuación. La aparición de Glaucoma agudo de ángulo cerrado, aunque infrecuente, obliga a su retirada inmediata.
Zonisamida bloquea canales de sodio dependientes de voltaje, entre otras acciones no del todo definidas. Tiene un espectro amplio y una vida media larga (1-3 días), lo que permite la administración una vez al día. Sus efectos adversos incluyen somnolencia, deterioro cognitivo y litiasis renal. Comparte con el topiramato la estructura sulfonamídica, la inhibición de la anhidrasa carbónica, la asociación a pérdida de peso, la litiasis renal y la oligohidrosis.
Felbamato tiene al menos dos mecanismos documentados: bloqueo dependiente del uso de los receptores NMDA con selectividad por los que contienen la subunidad GluN2B, y potenciación de tipo barbitúrico de las respuestas del receptor GABA-A, aunque de baja eficacia. A pesar de su eficacia en crisis focales y en el síndrome de Lennox-Gastaut, su uso está restringido a los casos refractarios que no responden a otras opciones, por el riesgo de anemia aplásica e insuficiencia hepática.
Cenobamate combina el bloqueo de canales de sodio con una acción sobre el receptor GABA-A, entre posibles otras. Su mecanismo dual fue descrito después de su desarrollo, que fue empírico. Esta combinación de dianas puede contribuir a su eficacia en crisis refractarias.
Cannabidiol es un fitocanabinoide no psicoactivo aprobado para las crisis asociadas al síndrome de Dravet, al síndrome de Lennox-Gastaut y a la esclerosis tuberosa. A diferencia del tetrahidrocannabinol, el cannabidiol no actúa como agonista de los receptores cannabinoides CB1 ni CB2, y la evidencia disponible indica que su actividad anticonvulsivante no depende de los receptores CB1 del cerebro. La base de su efecto anticonvulsivante es desconocida. En los ensayos clínicos ha reducido las crisis convulsivas del síndrome de Dravet y las crisis atónicas del síndrome de Lennox-Gastaut.
Everolimus tiene un mecanismo radicalmente diferente al de todos los fármacos anteriores: no actúa sobre la excitabilidad neuronal en general, sino sobre la causa de la enfermedad. En la esclerosis tuberosa, mutaciones en los genes TSC1 o TSC2 producen una señalización excesiva a través de mTORC1, que da lugar a las lesiones hamartomatosas características y a las crisis epilépticas asociadas. Everolimus es un análogo de rapamicina que revierte esa señalización patológica y reduce las crisis en esta enfermedad. Es hasta la fecha el único ejemplo de tratamiento antiepiléptico verdaderamente dirigido a la patología subyacente, más que a la excitabilidad neuronal en general.
El perfil de tolerabilidad varía considerablemente entre clases y entre fármacos de la misma clase:
La selección del anticonvulsivante depende ante todo del tipo de crisis y del síndrome epiléptico, dado que varios fármacos son ineficaces o pueden agravar determinadas crisis si se usan fuera de su espectro.
| Fármaco | Diana principal | Espectro (tipo de crisis) | Rasgo distintivo |
|---|---|---|---|
| Lamotrigina | Canal de sodio | Focal, tónico-clónica generalizada, ausencia (menor eficacia) | Riesgo de Stevens-Johnson (titulación lenta obligatoria); puede causar insomnio; menos efectos cognitivos que carbamazepina o topiramato |
| Lacosamida | Canal de sodio (unión lenta al estado inactivado) | Focal | Biodisponibilidad ~100 %; sin metabolitos activos; mínimas interacciones; asociación con arritmias cardíacas |
| Oxcarbazepina | Canal de sodio (a través de licarbazepina) | Focal | Profármaco de licarbazepina; no induce su propio metabolismo; riesgo de hiponatremia |
| Eslicarbazepina acetato | Canal de sodio (S-licarbazepina) | Focal | Conversión casi completa al enantiómero S(+); dosificación una vez al día |
| Gabapentina | Proteína α2δ-1/α2δ-2 | Focal (no en generalizadas) | Absorción saturable (no lineal con la dosis); útil en dolor neuropático y ansiedad |
| Pregabalina | Proteína α2δ-1/α2δ-2 | Focal (no en generalizadas) | Absorción lineal, biodisponibilidad >90 %; aprobada también en fibromialgia |
| Tiagabina | Transportador GAT-1 | Focal (contraindicada en generalizadas) | Prolonga la inhibición GABAérgica sináptica y tónica; puede provocar estado epiléptico no convulsivo |
| Vigabatrina | GABA transaminasa (inhibición irreversible) | Focal; espasmos infantiles (especialmente en esclerosis tuberosa) | Riesgo de pérdida visual irreversible; reservada para refractarios |
| Levetiracetam | SV2A | Focal, tónico-clónica generalizada, mioclónica | Sin metabolismo hepático; interacciones mínimas; frecuentes efectos conductuales (irritabilidad, agresividad) |
| Brivaracetam | SV2A (mayor afinidad) | Focal | Mejor perfil conductual que levetiracetam en algunos pacientes; sin beneficio adicional en combinación con levetiracetam |
| Perampanel | Receptor AMPA (antagonista no competitivo) | Focal, tónico-clónica generalizada | Vida media 70-110 h; dosificación una vez al día; agresividad dependiente de la dosis |
| Topiramato | Canal de sodio, GABA-A, AMPA/kainato | Focal, tónico-clónica generalizada, Lennox-Gastaut | Deterioro cognitivo frecuente; litiasis renal; oligohidrosis; profilaxis de migraña |
| Zonisamida | Canal de sodio (entre otros) | Focal, tónico-clónica generalizada | Vida media 1-3 días; dosificación una vez al día; deterioro cognitivo y litiasis renal |
| Felbamato | Receptor NMDA (GluN2B) + GABA-A | Focal, Lennox-Gastaut | Riesgo de anemia aplásica e insuficiencia hepática; uso restringido a refractarios |
| Cenobamate | Canal de sodio + GABA-A (entre otros) | Focal | Vida media 50-60 h; altas tasas de ausencia de crisis en refractarios; titulación ultragradual (riesgo de DRESS) |
| Retigabina (ezogabine) | Canales de potasio KCNQ2-5 | Focal | Único abridor de canales de potasio aprobado; discontinuado en EE. UU. por pigmentación azulada de piel y ojos |
| Cannabidiol | Desconocido (no CB1/CB2) | Síndrome de Dravet, Lennox-Gastaut, esclerosis tuberosa | No psicoactivo; riesgo hepatotóxico aumentado con valproato concomitante |
| Everolimus | mTORC1 | Crisis asociadas a esclerosis tuberosa | Único fármaco modificador de enfermedad aprobado en epilepsia; actúa sobre la patología subyacente |
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