Resumen rápido. Los anticonvulsivantes clásicos reducen la excitabilidad neuronal patológica bloqueando canales iónicos o reforzando la inhibición GABAérgica; al interrumpir la generación y propagación de descargas epilépticas, controlan la mayor parte de los tipos de crisis sin suprimir el disparo neuronal ordinario.
Concepto base. Fármacos que restituyen el equilibrio entre excitación e inhibición en el sistema nervioso central, actuando sobre canales de sodio, canales de calcio tipo T o receptores GABA-A.
Mecanismo / cadena clave (bloqueo de canal de sodio, el más estudiado): despolarización neuronal → canal de sodio entra en estado inactivado → el fármaco se une y estabiliza ese estado → acumulación del bloqueo durante el disparo de alta frecuencia → inhibición selectiva de las descargas epilépticas.
Puntos que suelen preguntarse. Por qué el bloqueo de sodio depende del uso y del voltaje; qué distingue el efecto de los barbitúricos del de las benzodiazepinas sobre el receptor GABA-A; por qué la etosuximida actúa de forma selectiva en la ausencia; y por qué el valproato es de amplio espectro pese a que su mecanismo no se conoce con precisión.
Los anticonvulsivantes, también denominados fármacos anticrisis o antiepilépticos, son el eje del tratamiento sintomático de la epilepsia. Los fármacos clásicos, introducidos entre 1912 y la década de 1960, siguen siendo de uso generalizado: el fenobarbital data de 1912, la fenitoína de 1938, la etosuximida de 1958; y la carbamazepina y el valproato, aunque algo más tardíos, se consideran igualmente parte del repertorio clásico.
Comparten una propiedad esencial: todos actúan sobre algún punto de la maquinaria que genera o sostiene la actividad epiléptica. Sin embargo, sus dianas moleculares son diversas y, en algún caso, no se conocen con certeza. Esa diversidad explica por qué no todos son igualmente eficaces en todos los tipos de crisis y por qué la elección del fármaco debe ajustarse al síndrome epiléptico concreto.
Las crisis epilépticas surgen cuando se rompe el equilibrio entre la excitación, mediada principalmente por el glutamato, y la inhibición, mediada principalmente por el GABA. Ese desequilibrio puede deberse a excitación excesiva, inhibición insuficiente, o a ambas simultáneamente.
De este principio se derivan los dos grandes ejes de actuación:
Un tercer mecanismo, específico de las crisis de ausencia, consiste en bloquear los canales de calcio tipo T en el tálamo, responsables del patrón de punta-onda a 3 Hz que define ese tipo de crisis.
Es el mecanismo de la carbamazepina (prototipo de la clase) y la fenitoína, entre otros.
Para entender cómo actúan, es necesario conocer el ciclo normal del Canal de sodio dependiente de voltaje. Cuando una neurona se despolariza hasta el umbral, el canal transita de su estado de reposo (cerrado, no conductor) al estado abierto (conductor), dejando entrar sodio y generando la fase ascendente del potencial de acción. En menos de un milisegundo, el canal pasa al estado inactivado, también no conductor, y debe repolarizarse para volver al reposo y poder activarse de nuevo. Este ciclo permite a las neuronas disparar trenes de potenciales de acción a alta frecuencia, algo que ocurre de forma patológica y sostenida durante una crisis.
Los anticonvulsivantes bloqueadores de sodio se unen de forma preferente al canal cuando este se encuentra en el estado inactivado y lo estabilizan en esa conformación, prolongando el tiempo que tarda en recuperarse y quedar disponible para el siguiente potencial de acción.
Esta propiedad confiere al bloqueo dos características que explican su selectividad por la actividad epiléptica:
Estas dos propiedades permiten reducir la actividad epiléptica sin suprimir de forma significativa el disparo neuronal ordinario. Dado que el efecto recae sobre los potenciales de acción, la consecuencia indirecta es una menor liberación de neurotransmisor en las sinapsis de las neuronas excitatorias afectadas.
La carbamazepina es el prototipo clínico de esta clase. Inicialmente fue comercializada para la neuralgia del trigémino, indicación en la que sigue siendo primera elección, y se usa también como estabilizador del estado de ánimo en el Trastorno bipolar. Bloquea principalmente las crisis focales y las tónico-clónicas, pero puede exacerbar las ausencias y las crisis mioclónicas en las epilepsias generalizadas idiopáticas. La carbamazepina induce su propio metabolismo a través del CYP3A4 (autoinducción), lo que puede producir una caída de los niveles séricos durante las primeras semanas de tratamiento.
La fenitoína comparte el mismo mecanismo. Introducida en 1938, fue el primer anticonvulsivante no sedante. A diferencia de la mayoría de los fármacos, presenta cinética de saturación dentro del rango terapéutico: a medida que la dosis sube, el hígado se aproxima a su capacidad máxima de metabolización y pequeños incrementos de dosis pueden producir aumentos desproporcionados en la concentración plasmática, con riesgo de toxicidad. Esta no linealidad hace que su manejo sea más delicado que el de la carbamazepina. Por sus interacciones y este perfil cinético, ya no se considera la primera línea de tratamiento crónico, aunque sigue siendo una opción válida en el tratamiento agudo del Status epiléptico por vía intravenosa.
El receptor GABA-A es un canal de cloruro ligando-dependiente: cuando el GABA se une a él, el canal se abre y el cloruro entra en la neurona, hiperpolarizando la membrana y dificultando la generación de nuevos potenciales de acción.
El fenobarbital y la primidona actúan como moduladores alostéricos positivos de este receptor. A concentraciones bajas, potencian la respuesta al GABA; a concentraciones más altas, pueden activar directamente el receptor. El efecto característico del fenobarbital es aumentar la duración media de apertura del canal de cloruro, sin modificar la conductancia unitaria ni la frecuencia de apertura. Esta propiedad lo distingue de las benzodiazepinas, que aumentan la frecuencia de apertura sin alterar la duración. Actúan sobre el mismo receptor pero en sitios de unión distintos y con consecuencias fisiológicas diferentes.
El fenobarbital es el anticonvulsivante más antiguo en uso activo. Aunque su eficacia en crisis focales y tónico-clónicas es comparable a la de la carbamazepina y la fenitoína, su uso como primera línea en los países desarrollados ha quedado limitado por su efecto sedante y por las numerosas interacciones farmacológicas derivadas de la inducción enzimática. Su suspensión, tras uso crónico, debe ser gradual: la retirada brusca puede desencadenar crisis graves o incluso Status epiléptico.
La primidona se metaboliza a fenobarbital (y a fenilmetilmalonamida, PEMA). Los tres compuestos tienen actividad anticrisis, pero con el tratamiento crónico los niveles de fenobarbital superan con frecuencia a los de la primidona, por lo que se estima que el metabolito es responsable de la mayor parte de la actividad a largo plazo. Sin embargo, estudios en pacientes en los que el metabolismo es inmaduro han confirmado que la primidona tiene actividad intrínseca propia.
La etosuximida actúa de forma diferente: inhibe los canales de calcio de bajo umbral de activación (tipo T) en las neuronas talamocorticales. Estos canales generan corrientes de calcio que se activan cerca del potencial de reposo y sostienen el ritmo de disparo en ráfaga del bucle tálamo-corteza. Ese ritmo es la base de las descargas de punta-onda a 3 Hz que definen la crisis de ausencia generalizada. Al bloquear los canales tipo T, la etosuximida interrumpe ese patrón rítmico y suprime selectivamente las ausencias. La fuente también menciona que otros canales iónicos se ven afectados (canales de sodio voltaje-dependientes, canales de potasio calcio-activados, canales de potasio rectificadores), aunque su contribución a la eficacia clínica no está igualmente establecida.
El corolario práctico fundamental es que la etosuximida no tiene efecto sobre las crisis tónico-clónicas generalizadas. Si el paciente presenta ambos tipos de crisis, se prefiere el valproato o se combina la etosuximida con otro fármaco activo frente a las tónico-clónicas.
El valproato es el anticonvulsivante clásico de más amplio espectro, eficaz frente a crisis focales, tónico-clónicas generalizadas, mioclónicas y de ausencia. Sin embargo, los mecanismos por los que ejerce esta amplitud de acción no se conocen con precisión; no existe consenso sobre cuál es la diana molecular primaria.
Se han propuesto varios mecanismos: regulación de corrientes iónicas, facilitación de la transmisión GABAérgica sobre la glutamatérgica, e inhibición de la GABA-transaminasa, la enzima que degrada el GABA, lo que aumentaría la disponibilidad del neurotransmisor. Algunos estudios (Romoli et al.; Chateauvieux et al.) describen además que el valproato podría actuar como inhibidor de las histona deacetilasas, modificando la expresión génica y modulando factores tróficos como el BDNF, aunque la relevancia clínica de este mecanismo no está establecida. La correlación temporal entre sus niveles plasmáticos y la actividad anticrisis es imperfecta, lo que sugiere que la especie activa o el mecanismo relevante pueden no coincidir directamente con el fármaco padre.
En la práctica, su amplitud de espectro lo convierte en la primera elección en pacientes con múltiples tipos de crisis de inicio generalizado. Esta decisión, sin embargo, debe sopesar su perfil de riesgo: el valproato es inhibidor enzimático, puede elevar de forma significativa los niveles de fenobarbital, etosuximida y lamotrigina, y está asociado a hepatotoxicidad idiosincrásica, en especial en menores de 2 años y en polimedicados. Su teratogenicidad es uno de los datos más sólidos en este campo: el uso durante el primer trimestre se asocia a un riesgo de defectos del tubo neural y se ha descrito deterioro cognitivo en la descendencia expuesta en el útero. Por ello, su uso debe evitarse en la medida de lo posible en mujeres en edad fértil.
Los anticonvulsivantes clásicos se agrupan por su mecanismo y el espectro de crisis que cubren:
| Fármaco | Año de introducción | Mecanismo principal | Espectro de crisis | Rasgo clínico o cinético relevante |
|---|---|---|---|---|
| Fenobarbital | 1912 | Modulador alostérico positivo del receptor GABA-A (↑ duración de apertura) | Focales, tónico-clónicas | Inductor CYP; sedación prominente; retirada gradual obligatoria |
| Fenitoína | 1938 | Bloqueo de Canal de sodio dependiente de voltaje (uso y voltaje-dependiente) | Focales, tónico-clónicas, status epiléptico IV | Cinética de saturación (no lineal); alta unión a proteínas; múltiples interacciones |
| Primidona | Década de 1950 | Conversión parcial a fenobarbital; mecanismo equivalente | Focales, tónico-clónicas; temblor esencial | Sedación aguda al inicio; con tratamiento crónico los niveles de fenobarbital superan a los del fármaco padre |
| Etosuximida | 1958 | Bloqueo de canales de calcio tipo T en tálamo | Crisis de ausencia exclusivamente | Sin efecto en tónico-clónicas; no unida a proteínas plasmáticas |
| Carbamazepina | Década de 1960 | Bloqueo de Canal de sodio dependiente de voltaje (uso y voltaje-dependiente) | Focales, tónico-clónicas | Autoinducción (CYP3A4); primera elección en neuralgia del trigémino y en Trastorno bipolar; exacerba ausencias y mioclónicas |
| Valproato | Década de 1960 | Múltiple/incierto (corrientes iónicas, GABAérgico, posiblemente histona deacetilasas) | Amplio: ausencias, mioclónicas, atónicas, tónico-clónicas, focales | Inhibidor enzimático; teratógeno; riesgo de hepatotoxicidad idiosincrásica |
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