Resumen rápido. Las benzodiazepinas son moduladores alostéricos positivos del GABA-A: al unirse a un sitio específico entre las subunidades α y γ de ese receptor, potencian la acción del GABA (ácido γ-aminobutírico), el principal neurotransmisor inhibidor del Sistema nervioso central, e incrementan la frecuencia con que el canal de cloruro asociado se abre, lo que hiperpolariza la neurona y reduce su excitabilidad.
Concepto base. Moduladores alostéricos positivos del receptor GABA-A: no activan el receptor por sí solos, sino que amplifican el efecto del GABA endógeno.
Mecanismo / cadena clave. BZD se une al sitio BZ (entre subunidades α y γ) → ↑ afinidad del receptor por GABA → ↑ frecuencia de apertura del Canal de cloruro → entrada de Cl⁻ → hiperpolarización neuronal → ↓ excitabilidad → sedación, ansiolisis, anticonvulsión y relajación muscular.
Puntos que suelen preguntarse. La diferencia entre modulador alostérico y agonista directo (las BZD no activan el receptor sin GABA presente); la distinción frecuencia vs. duración de apertura del canal (BZD frente a barbitúricos); qué subunidades α median cada efecto clínico; por qué los fármacos Z son selectivamente hipnóticos; el flumazenil como antídoto; y qué fármacos del grupo son seguros en hepatopatía.
Las benzodiazepinas comparten un denominador común, el refuerzo de la inhibición gabaérgica en el sistema nervioso central, pero forman un grupo con diferencias relevantes en farmacocinética y perfil clínico. Su nombre describe la estructura química que las define: un anillo de benceno de seis carbonos fusionado a un anillo de diazepina con cinco carbonos y dos nitrógenos.
Dos propiedades separan a los miembros individuales del grupo:
Esas diferencias explican por qué una benzodiazepina puede ser preferible para la ansiedad aguda, otra para el insomnio y otra para el control de convulsiones. No obstante, desde el punto de vista del mecanismo de acción, todas actúan de manera prácticamente idéntica.
Para entender el efecto de las benzodiazepinas hay que conocer primero el receptor sobre el que actúan. El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central; cuando se libera en la sinapsis, se une al receptor GABA-A, abre un canal de iones cloruro y reduce la excitabilidad de la neurona postsináptica.
El receptor GABA-A es una proteína pentamérica: cinco subunidades transmembrana ensamblan un canal de cloruro en la membrana neuronal. Esas subunidades pertenecen a varias clases (α, β, γ, δ y otras), y dentro de cada clase existen múltiples variantes (seis tipos de subunidad α, cuatro de β y tres de γ). La isoforma más frecuente en el cerebro está formada por dos subunidades α1, dos β2 y una γ2. Esta heterogeneidad estructural es la base molecular de la diversidad de efectos que las benzodiazepinas pueden producir.
Dentro del complejo pentamérico se distinguen dos sitios de unión:
La distinción entre estos dos sitios es fundamental: las benzodiazepinas no compiten con el GABA ni ocupan su sitio, sino que actúan en un dominio diferente para ampliar la respuesta al GABA que ya está presente.
La subunidad α que integra el receptor determina qué efectos produce la unión de la benzodiazepina. Estudios con modelos animales modificados genéticamente han sugerido que las isoformas con subunidades α1 median los efectos sedantes, amnésicos y atáxicos, mientras que las isoformas con α2 y α3 median los efectos ansiolíticos y miorrelajantes. Se ha propuesto, además, que la subunidad α5 participa en algunas de las alteraciones de memoria asociadas a las benzodiazepinas. Es importante precisar que estas observaciones proceden de modelos en roedores.
El GABA actúa sobre receptores GABA-A distribuidos en múltiples regiones del sistema nervioso central: médula espinal, hipotálamo, hipocampo, sustancia negra, corteza cerebelosa y corteza cerebral, entre otras. Cuando se libera, abre el canal de cloruro, los iones Cl⁻ entran a la neurona, el potencial de membrana se vuelve más negativo (hiperpolarización) y la neurona se vuelve menos propensa a disparar un potencial de acción.
Las benzodiazepinas no desencadenan ese proceso de forma autónoma. Sin GABA en la sinapsis, el canal permanece cerrado aunque el fármaco esté unido al sitio BZ. Lo que hacen es actuar como moduladores alostéricos positivos: al ocupar el sitio entre las subunidades α y γ, cambian la conformación del receptor y aumentan su afinidad por el GABA. Con esa afinidad incrementada, cada vez que el GABA se libera en la sinapsis, el canal responde abriéndose con mayor frecuencia: no se mantiene abierto más tiempo por apertura, sino que se abre más veces ante el mismo estímulo inhibidor.
El resultado es una potenciación de la inhibición gabaérgica sináptica: más entrada de cloruro, mayor hiperpolarización y menor excitabilidad neuronal. Ese refuerzo de la señal inhibidora es la vía común de todos los efectos clínicos del grupo (sedación, ansiolisis, anticonvulsión y relajación muscular), y la intensidad de cada efecto varía según la dosis y las subunidades α presentes en cada región del cerebro.
Comparación con los barbitúricos. Los barbitúricos también potencian la acción del GABA sobre el receptor GABA-A, pero en un sitio de unión distinto al de las benzodiazepinas. El mecanismo difiere en un punto clave: mientras las benzodiazepinas aumentan la frecuencia de apertura del canal, los barbitúricos prolongan la duración de cada apertura. A concentraciones elevadas, los barbitúricos pueden además activar el canal directamente sin necesidad de GABA, lo que explica en parte su mayor potencia depresora y su menor margen de seguridad en comparación con las benzodiazepinas.
Los fármacos Z. El zolpidem y el zaleplón actúan sobre el mismo sitio BZ del receptor GABA-A, pero con una diferencia de selectividad relevante: solo se unen a las isoformas que contienen la subunidad α1, que median la sedación. Esa restricción a α1 explica que su efecto predominante sea hipnótico y que carezcan de actividad anticonvulsivante y miorrelajante apreciable, a diferencia de las benzodiazepinas que se unen a múltiples isoformas.
Las benzodiazepinas se clasifican por su duración de acción, determinada por la vida media de eliminación y por la presencia o ausencia de metabolitos activos:
La lipofilia determina la velocidad de inicio: los fármacos más lipófilos penetran con mayor rapidez al sistema nervioso central y producen un efecto más rápido por vía oral, lo que los hace preferibles cuando se busca actuar de forma rápida ante ansiedad aguda o agitación. La vida media, en cambio, no refleja bien la duración del efecto en una sola dosis, pero sí condiciona el riesgo de acumulación con el uso crónico: las benzodiazepinas con t½ notablemente inferior a 24 h (como oxazepam, temazepam y lorazepam) no tienden a acumularse con administración diaria única.
Los efectos de las benzodiazepinas siguen una relación dosis-dependiente:
Los efectos específicos incluyen:
Tolerancia y dependencia. Con el uso prolongado aparece tolerancia (necesidad de dosis crecientes para el mismo efecto), que en modelos animales se ha asociado con regulación a la baja de los receptores para benzodiazepinas en el cerebro. La dependencia fisiológica se manifiesta con un síndrome de abstinencia al suspender el fármaco de forma brusca: ansiedad, insomnio y mayor excitabilidad del sistema nervioso central, que puede progresar hasta convulsiones. Los fármacos con vida media más larga producen una retirada más gradual; los de vida media corta pueden generar síntomas de abstinencia incluso entre dosis.
Cada indicación refleja directamente uno de los efectos del mecanismo:
Contraindicaciones y precauciones. Se evitan o se emplean con extrema cautela en miastenia gravis (riesgo de crisis miasténica), insuficiencia respiratoria, hepatopatía severa y antecedentes de adicciones. El glaucoma de ángulo cerrado es una contraindicación porque el efecto relajante muscular puede interferir con el drenaje del humor acuoso en el ángulo iridocorneal. Están contraindicadas durante el embarazo y la lactancia.
Interacciones relevantes. La combinación con otros depresores del sistema nervioso central (antihistamínicos H1, antidepresivos tricíclicos, alcohol y barbitúricos) potencia la depresión del SNC. Inhibidores enzimáticos como eritromicina, isoniazida y omeprazol prolongan el efecto del diazepam al reducir su metabolismo. Los anticonceptivos orales, el fluconazol y la fluoxetina también inhiben el metabolismo hepático de las benzodiazepinas e incrementan su efecto.
Hepatopatía: en pacientes con disfunción hepática severa se prefieren los fármacos que se metabolizan directamente por glucuronidación, sin pasar por reacciones de fase I ni generar metabolitos activos: lorazepam, oxazepam y temazepam (recordados con la sigla LOT).
Antídoto: Flumazenil. El flumazenil es un antagonista competitivo del sitio BZ del receptor GABA-A: desplaza a las benzodiazepinas de su sitio alostérico sin afectar el sitio ortostérico del GABA, por lo que no suprime la inhibición basal mediada por GABA. Revierte la sedación producida por benzodiazepinas y por fármacos Z, pero no antagoniza los efectos de los barbitúricos, el alcohol ni los opioides. Su vida media es corta (0.7-1.3 h) por aclaramiento hepático rápido; dado que todas las benzodiazepinas tienen mayor duración de acción, la sedación puede recurrir y puede requerirse administración repetida del antagonista.
| Fármaco | Duración | t½ (h) | Metabolitos activos | Uso destacado |
|---|---|---|---|---|
| Triazolam | Corta | 2-3 | No relevantes | Insomnio |
| Midazolam | Corta | 1-3 | No relevantes | Sedación en procedimientos, anestesia |
| Alprazolam | Corta | 12-15 | No relevantes | Ansiedad, ataques de pánico |
| Oxazepam | Corta | 10-20 | No | Ansiedad; elección en hepatopatía (LOT) |
| Lorazepam | Intermedia | 10-20 | No | Ansiedad, status epiléptico; elección en hepatopatía (LOT) |
| Temazepam | Intermedia | 10-40 | No | Insomnio; elección en hepatopatía (LOT) |
| Estazolam | Intermedia | 10-24 | Activos | Insomnio |
| Diazepam | Larga | 20-80 | Sí (nordiazepam) | Ansiedad, abstinencia alcohólica, status epiléptico, espasmo muscular |
| Clorazepato | Larga | 50-100 (nordiazepam) | Sí (profármaco) | Ansiedad, abstinencia alcohólica |
| Flurazepam | Larga | 40-100 | Sí | Insomnio (riesgo de acumulación) |
Vanderah TW, ed. Katzung's Basic & Clinical Pharmacology. 16th ed. McGraw Hill; 2024.
Vinkers CH, Tijdink JK, Luykx JJ, Vis R. Choosing the correct benzodiazepine: mechanism of action and pharmacokinetics (2012).
Lander M, Bastiampillai T, Sareen J. Review of withdrawal catatonia: what does this reveal about clozapine? Translational Psychiatry (2018). DOI: 10.1038/s41398-018-0192-9
Sanabria E, Cuenca R, Esteso MA, Maldonado M. Benzodiazepines: Their Use either as Essential Medicines or as Toxics Substances. Toxics (2021). DOI: 10.3390/toxics9020025