Resumen rápido. Los antihistamínicos H1 son fármacos que bloquean el receptor H1 de la histamina, actuando como antagonistas competitivos o como agonistas inversos; al impedir que la histamina actúe sobre el músculo liso, las células endoteliales y las terminaciones nerviosas sensitivas, alivian el prurito, el edema y la rinorrea de las reacciones alérgicas. Se dividen en dos generaciones que difieren fundamentalmente en su distribución hacia el Sistema nervioso central y, con ello, en su capacidad de producir sedación y efectos sobre receptores autónomos.
Concepto base. Antagonistas competitivos o agonistas inversos del receptor H1 de la histamina.
Mecanismo / cadena clave. Histamina → receptor H1 → señalización intracelular → broncoconstricción, aumento de permeabilidad vascular, prurito, vigilia // antihistamínico H1 → ocupa el receptor H1 → estabiliza la conformación inactiva → supresión de la respuesta histaminérgica.
Puntos que suelen preguntarse. La distinción entre agonista inverso y antagonista competitivo; por qué los de primera generación producen sedación y los de segunda no; qué efectos adicionales (antimuscarínicos, antiserotoninérgicos, anestesia local) caracterizan a la primera generación; la cardiotoxicidad de la terfenadina y el astemizol; y por qué los antihistamínicos H1 son ineficaces en el asma bronquial.
Los antihistamínicos H1 forman uno de los grupos farmacológicos más utilizados en la práctica clínica, tanto en prescripción médica como en automedicación. Su diana terapéutica es el receptor H1 de la histamina, que media los efectos de este mediador sobre el músculo liso bronquial e intestinal, el endotelio vascular y las terminaciones nerviosas sensitivas. Al bloquear ese receptor, estos fármacos alivian síntomas como el prurito, la urticaria, la rinorrea y el edema de la piel propios de las reacciones alérgicas.
Dentro de esta clase existen diferencias importantes derivadas de cuatro propiedades:
Esas diferencias explican por qué los agentes de primera generación se emplean en escenarios tan distintos como la urticaria, el mareo cinético o los síntomas extrapiramidales agudos, mientras que los de segunda generación se prefieren como tratamiento de primera línea en la rinitis alérgica y la urticaria crónica por su perfil de seguridad más favorable.
Para comprender el mecanismo del fármaco es necesario partir de la acción del mediador. La histamina se forma por descarboxilación del aminoácido L-histidina y se almacena, en su mayor parte, en los gránulos de los mastocitos y los basófilos. Ante estímulos como la activación inmunológica mediada por IgE, la agresión mecánica o ciertos agentes químicos, los mastocitos degranulán y liberan histamina, que actúa sobre cuatro tipos de receptores: H1, H2, H3 y H4. Los antihistamínicos de uso clínico habitual actúan sobre el H1.
El receptor H1 es un receptor acoplado a proteínas G. Se localiza en:
La estimulación del receptor H2, distinto del H1, es la responsable de la secreción gástrica de ácido y de la estimulación cardíaca directa por histamina. Este punto es clave: los antihistamínicos H1 no tienen ningún efecto sobre la secreción ácida ni sobre la estimulación cardíaca mediada por H2.
Los cuatro subtipos de receptores de histamina y su relevancia se resumen así:
| Subtipo | Proteína G · localización principal | Función | Relevancia clínica |
|---|---|---|---|
| H1 | Gq · músculo liso (bronquios, vasos), endotelio, terminaciones sensitivas, SNC | Broncoconstricción, permeabilidad vascular (edema, habones), prurito, vigilia | Diana de los antihistamínicos H1 (alergia, urticaria; su bloqueo central da sedación) |
| H2 | Gs · células parietales gástricas, corazón, SNC | Secreción gástrica de ácido, ↑ frecuencia cardíaca | Diana de los antagonistas H2 (antiácidos); explica por qué los antihistamínicos H1 NO afectan la secreción ácida |
| H3 | Gi/o · neuronas presinápticas del SNC | Autorregulación de la liberación de histamina; modula otros neurotransmisores | Regula sueño y apetito (diana en investigación) |
| H4 | Gi/o · células inmunitarias y médula ósea | Quimiotaxis de células inmunes, inflamación alérgica | Posible mediador del prurito (efecto extra-H1, p. ej. de la cetirizina) |
Los antihistamínicos H1 reducen o bloquean las respuestas mediadas por histamina al unirse de forma reversible al receptor H1. El libro señala que varios de estos fármacos han demostrado ser agonistas inversos: en lugar de simplemente impedir que la histamina ocupe el receptor, estabilizan su conformación inactiva y suprimen incluso la actividad constitutiva del mismo. Es posible que todos los antihistamínicos H1 actúen por este mecanismo, aunque la denominación clásica "antagonistas" sigue siendo de uso habitual. Bui et al. (2025) y Jacob et al. (2024) confirman que tanto los de primera como los de segunda generación estabilizan la conformación inactiva del H1, sustentando su clasificación como agonistas inversos.
Al ocupar el H1, estos fármacos impiden que la histamina desencadene sus respuestas características en cada tejido.
En los bronquios. La histamina activa los receptores H1 del músculo liso bronquial y produce broncoconstricción. Los antihistamínicos H1 bloquean ese efecto. Sin embargo, en el asma bronquial su utilidad es limitada porque múltiples mediadores distintos de la histamina participan en la obstrucción, y bloquear solo el H1 no controla la enfermedad.
En los vasos y el edema. Los receptores H1 de las vénulas poscapilares median la separación de las células endoteliales y la extravasación de líquido, que produce los habones y el edema de la urticaria. Al bloquear ese receptor, los antihistamínicos H1 reducen la permeabilidad vascular y son los fármacos de elección en la urticaria aguda y crónica, donde la histamina es el mediador predominante.
En las terminaciones nerviosas sensitivas. La histamina estimula, a través del H1, las fibras que señalan dolor y prurito. El bloqueo de ese receptor reduce el picor, uno de los efectos terapéuticos más valorados en la rinitis alérgica y la dermatitis.
En el sistema nervioso central. Las neuronas histaminérgicas cerebrales promueven la vigilia y el estado de alerta a través del H1. Los antihistamínicos de primera generación, al ser lipófilos y cruzar con facilidad la barrera hematoencefálica, bloquean esos receptores y producen sedación y somnolencia. Esta propiedad es un efecto adverso en el uso diurno, pero se aprovecha deliberadamente como ayuda para conciliar el sueño. Los de segunda generación tienen muy baja penetración al sistema nervioso central y, por tanto, escasa o nula actividad sedante clínicamente relevante.
Kawauchi et al. (2019) proponen cuantificar la sedación mediante la ocupación del receptor H1 cerebral (H1RO): se consideran no sedantes los que producen menos de un 20 % de H1RO, menos sedantes los que producen entre 20 y 50 %, y sedantes los que alcanzan un 50 % o más. La fexofenadina y la bilastina, que prácticamente no penetran al cerebro, quedan clasificadas como "no penetrantes cerebrales" dentro del grupo no sedante.
Los antihistamínicos de segunda generación también tienen una duración de acción prolongada, de 12 a 24 horas, que Akimoto et al. (2021) atribuyen a que el fármaco permanece unido al receptor H1 durante mucho tiempo (se disocia muy lentamente), lo que explica que una sola dosis diaria sea suficiente para mantener el efecto clínico.
Son aminas estables y lipófilas que cruzan con facilidad la barrera hematoencefálica. Su unión al H1 es menos selectiva que la de los agentes modernos: por su estructura general presentan similitudes con los fármacos que actúan sobre receptores muscarínicos, receptores adrenérgicos alfa y receptores serotoninérgicos. De ahí proviene buena parte de sus efectos adicionales, que en algunos contextos son de utilidad terapéutica y en otros son indeseables. Su duración de acción habitual es de 4 a 6 horas, aunque la meclizina y algunos otros actúan durante 12 a 24 horas.
Se organizan en subgrupos según su estructura química: etanolaminas (difenhidramina, dimenhidrinato, doxilamina, carbinoxamina), alquilaminas (clorfeniramina, bromfeniramina), piperazinas (hidroxizina, ciclizina, meclizina), fenotiacinas (prometazina) y misceláneos (ciproheptadina). La sedación es más intensa en etanolaminas y fenotiacinas, y más leve en alquilaminas y piperazinas.
Son menos lipófilos y son sustratos del transportador de P-glucoproteína en la barrera hematoencefálica, lo que dificulta o impide su acceso al Sistema nervioso central. Como resultado, tienen escasa o nula actividad sedante y efectos mínimos sobre receptores autónomos. Su duración de acción es de 12 a 24 horas. Algunos de ellos son metabolitos activos de fármacos de primera generación: la cetirizina es el metabolito activo de la hidroxizina, la fexofenadina del terfenadina (retirada del mercado) y la desloratadina de la loratadina.
Varios agentes de segunda generación se metabolizan por el sistema CYP3A4 hepático, lo que los expone a interacciones con inhibidores de ese sistema (como el ketoconazol o la eritromicina). La bilastina constituye una excepción: no es metabolizada de forma significativa por el CYP450 y se excreta mayoritariamente sin cambios, con escaso potencial de interacciones.
Efectos derivados del bloqueo H1, compartidos por ambas generaciones:
Efectos adicionales propios de la primera generación:
Efecto adicional de algunos fármacos específicos de segunda generación:
La cetirizina, además del bloqueo H1, inhibe la liberación de histamina y otros mediadores desde los mastocitos por un mecanismo que no depende del H1 y que podría involucrar el receptor H4. El mecanismo no está del todo esclarecido, pero podría contribuir a su eficacia en rinitis y prurito.
La terfenadina y el astemizol, dos antihistamínicos de segunda generación de desarrollo temprano ya retirados del mercado en Estados Unidos, producen a concentraciones elevadas el bloqueo de los canales de potasio HERG (IKr) en el corazón. Cuando esas concentraciones se alcanzan, bien por sobredosis o bien porque un inhibidor del CYP3A4 (como el ketoconazol, el itraconazol o los macrólidos) eleva sus niveles plasmáticos, el resultado es la prolongación del intervalo QT y el riesgo de arritmias ventriculares graves. Donde aún estén disponibles, ambos fármacos deben considerarse contraindicados junto con esos antimicrobianos o en pacientes con hepatopatía. Los antihistamínicos de segunda generación actualmente en uso no comparten esta toxicidad; la bilastina, en particular, no muestra cardiotoxicidad incluso a dosis supraterapéuticas según Wang et al. (2016).
| Fármaco | Generación | Rasgo distintivo | Uso destacado |
|---|---|---|---|
| Difenhidramina | Primera (etanolamina) | Marcada sedación; potente efecto antimuscarínico; anestésico local más potente que la procaína | Reacciones alérgicas, mareo cinético, distonía aguda por antipsicóticos, ayuda para dormir |
| Dimenhidrinato | Primera (etanolamina) | Sal de difenhidramina; marcada sedación | Mareo cinético |
| Doxilamina | Primera (etanolamina) | Marcada sedación | Náuseas y vómitos del embarazo (con piridoxina) |
| Carbinoxamina | Primera (etanolamina) | Sedación leve a moderada | Rinitis alérgica, urticaria |
| Clorfeniramina | Primera (alquilamina) | Sedación leve; componente habitual de preparados de venta libre para el resfriado | Rinitis alérgica, resfriado |
| Bromfeniramina | Primera (alquilamina) | Sedación leve | Rinitis alérgica |
| Prometazina | Primera (fenotiacina) | Marcada sedación; bloqueo adrenérgico alfa; antiemético potente | Mareo cinético, náuseas, rinitis alérgica |
| Hidroxizina | Primera (piperazina) | Marcada sedación | Prurito, urticaria |
| Ciclizina | Primera (piperazina) | Sedación leve | Mareo cinético |
| Meclizina | Primera (piperazina) | Sedación leve; duración 12-24 horas | Mareo cinético |
| Ciproheptadina | Primera (misceláneos) | Potente bloqueo H1 y del Receptor serotoninérgico | Rinitis alérgica, prurito, condiciones mediadas por serotonina |
| Fexofenadina | Segunda | Metabolito activo de terfenadina; no penetra al cerebro; sin cardiotoxicidad | Rinitis alérgica, urticaria |
| Loratadina / desloratadina | Segunda | Acción prolongada; desloratadina es metabolito activo de loratadina | Rinitis alérgica, urticaria |
| Cetirizina | Segunda | Metabolito activo de hidroxizina; inhibe también liberación de mediadores desde mastocitos | Rinitis alérgica, urticaria, dermatitis atópica |
| Bilastina | Segunda | No penetra al cerebro; no metabolizada por CYP450; alta selectividad H1; sin cardiotoxicidad | Rinitis alérgica, urticaria |
Vanderah TW, ed. Katzung's Basic & Clinical Pharmacology. 16th ed. McGraw Hill; 2024.
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Wang DY, Wang XY, Lim-Jurado M, Prepageran N, Tantilipikorn P. Treatment of allergic rhinitis and urticaria: a review of the newest antihistamine drug bilastine. Ther Clin Risk Manag. 2016. DOI: 10.2147/tcrm.s105189
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