Resumen rápido: La miastenia gravis (MG) es una enfermedad autoinmune de la unión neuromuscular (UNM) en la que autoanticuerpos dirigidos contra proteínas postsinápticas reducen el número de receptores funcionales de acetilcolina, deterioran la transmisión neuromuscular y producen debilidad y fatigabilidad fluctuantes de los músculos esqueléticos. Con el tratamiento adecuado, la gran mayoría de los pacientes puede llevar una vida productiva plena.
Concepto base: Trastorno autoinmune mediado por anticuerpos que reduce la densidad de receptores de acetilcolina (AChR) en la membrana postsináptica de la UNM, comprometiendo la eficiencia de la transmisión neuromuscular.
Cadena clave: Autoanticuerpos (anti-AChR / anti-MuSK / anti-LRP4) → reducción de AChRs funcionales en la UNM → potenciales de placa de fin de nervio de menor amplitud → fallo en la generación de potenciales de acción musculares → debilidad y fatigabilidad que empeoran con la actividad repetida
Puntos que suelen preguntarse:
La miastenia gravis es el paradigma de las enfermedades mediadas por autoanticuerpos y la enfermedad de la UNM más frecuente en la práctica clínica. Su incidencia se sitúa entre 6,3 y 29 casos por millón de personas, con una prevalencia de 100 a 361 por millón. Afecta a individuos de todas las edades, aunque la incidencia máxima ocurre en mujeres en la segunda y tercera décadas de vida, y en hombres en la quinta y sexta. La relación mujer:hombre es de aproximadamente 3:2.
La característica cardinal es la debilidad y fatigabilidad de los músculos esqueléticos, cuya intensidad empeora con la actividad repetida y mejora con el reposo o el sueño. El curso es variable e incluye con frecuencia exacerbaciones y remisiones, especialmente durante los primeros uno a tres años de enfermedad. El pronóstico ha mejorado de manera notable con los tratamientos modernos.
Para comprender la MG es necesario conocer el funcionamiento normal de la UNM. Cuando un potencial de acción llega a la terminal nerviosa motora, provoca la liberación del contenido de entre 150 y 200 vesículas sinápticas cargadas con acetilcolina (ACh). Esta se une a los AChR, densamente agrupados en las crestas de los pliegues postsinápticos del músculo esquelético. El receptor nicotínico de acetilcolina es una proteína pentamérica compuesta por cinco subunidades (2α, 1β, 1δ y 1γ o 1ε) dispuestas alrededor de un poro central. La unión de ACh a las subunidades α abre el canal, permite la entrada rápida de cationes (principalmente sodio) y genera una despolarización en la placa de fin de nervio. Si esta despolarización supera el umbral, se propaga como potencial de acción a lo largo de la fibra muscular y desencadena la contracción. El proceso concluye con la hidrólisis de ACh por la Acetilcolinesterasa, presente en la hendidura sináptica, y la difusión del neurotransmisor residual fuera del receptor.
En este sistema participan también proteínas auxiliares que mantienen el agrupamiento y la estabilidad de los AChR: la quinasa específica muscular (MuSK), la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad 4 (LRP4) y la agrina liberada por la terminal nerviosa motora. La agrina se une a LRP4, este complejo activa MuSK, y MuSK recluta proteínas citoplasmáticas como DOK7 y rapsina para estabilizar el agrupamiento de AChR en la membrana postsináptica.
El núcleo del problema en la MG es una disminución en el número de AChR disponibles en la membrana muscular postsináptica, acompañada de un aplanamiento y simplificación de los pliegues postsinápticos. Estas alteraciones reducen la eficiencia de la transmisión neuromuscular: aunque la ACh se libera con normalidad desde la terminal presináptica, los potenciales de placa de fin de nervio generados son de menor amplitud y, en muchos casos, insuficientes para desencadenar un potencial de acción muscular. El resultado es debilidad.
A este problema de base se suma el agotamiento presináptico normal: en condiciones fisiológicas, la cantidad de ACh liberada disminuye progresivamente con la actividad repetida. En la MG, la ineficiencia preexistente y este agotamiento fisiológico se combinan para que cada impulso nervioso sucesivo active cada vez menos fibras musculares, lo que explica la fatigabilidad progresiva característica de la enfermedad y el patrón decremental que se observa en la estimulación nerviosa repetitiva.
Anti-AChR (aproximadamente el 85% de los pacientes con MG generalizada). Los anticuerpos anti-AChR son del subtipo IgG1 e IgG3, que activan el complemento. Reducen los AChR funcionales por tres mecanismos distintos: (1) aceleración del recambio de AChR mediante entrecruzamiento y endocitosis rápida de los receptores, (2) daño a la membrana muscular postsináptica por activación del complemento mediada por anticuerpos y formación del complejo de ataque a la membrana, y (3) bloqueo directo del sitio activo del AChR, el lugar donde normalmente se une la ACh. Son detectables en aproximadamente el 85% de los pacientes con MG generalizada y en alrededor del 50% de quienes presentan debilidad limitada a los músculos oculares. Su detección es virtualmente diagnóstica de MG.
Anti-MuSK (aproximadamente el 10% de todos los pacientes; ~40% de los AChR-negativos con MG generalizada). Los anticuerpos anti-MuSK pertenecen al subtipo IgG4, que no activa el complemento. Su mecanismo patogénico consiste en bloquear directamente la unión entre MuSK y LRP4, lo que desestabiliza el agrupamiento de AChR en la membrana postsináptica. Esta diferencia fisiopatológica tiene consecuencias terapéuticas directas: la MG anti-MuSK no responde a los inhibidores del complemento y los inhibidores de la acetilcolinesterasa producen menos beneficio que en la MG anti-AChR; en cambio, responde de manera notable a rituximab.
Anti-LRP4 (aproximadamente el 1-3% de todos los pacientes). Estos anticuerpos son del subtipo IgG1, sí activan el complemento e interfieren con la señalización agrina-LRP4-MuSK, afectando el agrupamiento de AChR. Se solicitan solo en pacientes con fenotipo clínico inequívoco de MG y resultados negativos para anti-AChR y anti-MuSK.
Anticuerpos contra agrina. Se han descrito en una proporción pequeña de pacientes, a menudo coexistiendo con otros anticuerpos. Su patogenicidad no ha sido establecida de manera concluyente y no se evalúan de forma rutinaria en la práctica clínica actual.
Todos estos anticuerpos patogénicos son IgG y dependen de linfocitos T colaboradores, lo que hace que las estrategias inmunoterápicas dirigidas contra células B productoras de anticuerpos, linfocitos T, complemento o el receptor FcRn sean eficaces en distintos subtipos de la enfermedad.
La fuente principal de linfocitos T reguladores (Treg), críticos para suprimir la activación de células autorreactivas que escaparon a la selección negativa tímica, es el timo. El timo es anormal en aproximadamente el 75% de los pacientes con MG positivos para anti-AChR: en alrededor del 65% se aprecia hiperplasia tímica con centros germinales activos detectables en el examen histológico (y no necesariamente un timo de tamaño aumentado), y un 10% adicional tiene timoma. Las células mioides del timo, que expresan AChR en su superficie, pueden actuar como fuente de autoantígeno y desencadenar la reacción autoinmune dentro de la propia glándula tímica.
El rasgo distintivo de la MG es la debilidad fatigable: empeora con el uso repetido de los músculos y al final del día, y mejora con el reposo o el sueño. En aproximadamente el 85% de los pacientes la debilidad se generaliza, involucrando músculos faciales, bulbares, axiales o de extremidades además de los oculares. Cuando la debilidad permanece limitada a los músculos oculares durante tres años, la generalización posterior es improbable (MG ocular).
La distribución de la debilidad sigue un patrón característico. Los músculos craneales, en particular los extraoculares y los párpados, suelen afectarse primero: la diplopía y la ptosis son síntomas iniciales frecuentes. La debilidad facial produce una expresión similar a una mueca al intentar sonreír. La debilidad en la masticación se hace evidente tras esfuerzo prolongado o con alimentos duros. La voz puede adquirir timbre nasal por debilidad del paladar, o una calidad disártrica por debilidad de la lengua. La disfagia, con riesgo de regurgitación nasal o aspiración, se debe a debilidad de paladar, lengua o faringe. La debilidad de los músculos extensores del cuello puede llevar a caída de la cabeza. En extremidades, la debilidad suele ser proximal, aunque puede ser asimétrica; algunos pacientes presentan principalmente debilidad distal. Los reflejos tendinosos profundos se conservan; no hay síntomas ni signos sensitivos.
La debilidad bulbar, cervical y ventilatoria es particularmente prominente en la MG anti-MuSK.
| Prueba | Resultado | Consideraciones |
|---|---|---|
| Anticuerpos anti-AChR | ~85% positivos en MG generalizada; ~50% en MG ocular | Positivo es virtualmente diagnóstico; negativo no excluye MG |
| Anticuerpos anti-MuSK | ~40% de AChR-negativos con MG generalizada | Raramente positivos en MG ocular o en AChR-positivos |
| Anticuerpos anti-LRP4 | ~1-3% del total | Solo en fenotipo clínico claro con AChR y MuSK negativos |
| Estimulación nerviosa repetitiva (3 Hz) | Decremento >10% en amplitud: altamente sugestivo | Suspender anticolinesterásicos 12-24 h antes; probar en músculos débiles |
| Electromiografía de fibra única | Bloqueo y jitter con densidad de fibra normal | Más sensible; no específica; reservada para casos dudosos |
| Test del hielo | Mejoría de la ptosis tras aplicar hielo 2 min sobre el párpado | Rápido y útil en consulta o en cama; resultado positivo: ascenso ≥2 mm |
| TC o RM de tórax | Evaluación del timo | Obligatorio en el estudio inicial para detectar timoma |
| Función pulmonar (capacidad vital) | Medición basal y en seguimiento | Fundamental por la frecuencia y gravedad del compromiso ventilatorio |
Varias entidades pueden simular la MG. El síndrome de Lambert-Eaton (LEMS) es un trastorno presináptico causado por anticuerpos contra canales de calcio tipo P/Q que reducen la liberación de ACh; a diferencia de la MG, predomina la debilidad proximal de miembros inferiores, hay arreflexia y síntomas autonómicos, y la estimulación nerviosa repetitiva a alta frecuencia (20-50 Hz) muestra un patrón incremental, no decremental. En adultos mayores, el LEMS se asocia frecuentemente a carcinoma de pulmón de células pequeñas. El botulismo produce debilidad bulbar similar por bloqueo de la liberación de ACh, pero se acompaña de disfunción autonómica prominente (íleo paralítico, retención urinaria, midriasis). La oftalmoplegia externa progresiva, de origen mitocondrial, produce ptosis simétrica y debilidad de los músculos extraoculares sin la fatigabilidad fluctuante de la MG.
El hipertiroidismo puede agravar la debilidad miasténica y debe descartarse sistemáticamente mediante pruebas de función tiroidea en todo paciente con sospecha de MG. Las alteraciones tiroideas, tanto el hiper como el hipotiroidismo, pueden empeorar la debilidad.
Los inhibidores de puntos de control inmunitario utilizados en oncología pueden desencadenar MG autoinmune de novo o exacerbar una enfermedad preexistente, con frecuencia asociada a miositis y miocarditis. La mortalidad en este contexto es del 20-50%, principalmente por miocarditis grave, lo que la distingue de la MG idiopática.
Los síndromes miasténicos congénitos (SMC) son trastornos hereditarios de la UNM causados por mutaciones en más de 30 genes identificados, sin componente autoinmune. Comparten características clínicas con la MG autoinmune, incluyendo debilidad y fatigabilidad con afectación extraocular y palpebral, pero sin autoanticuerpos detectables. Se sospecha especialmente cuando los síntomas inician en la infancia o la niñez. Es crucial distinguirlos de la MG autoinmune porque algunos subtipos empeoran con los inhibidores de la acetilcolinesterasa.
La complicación más grave es la crisis miasténica: exacerbación de la debilidad suficiente para comprometer la vida, usualmente por fallo ventilatorio secundario a debilidad diafragmática e intercostal que requiere intubación o ventilación no invasiva. La causa más frecuente de crisis es la infección intercurrente. Otros precipitantes incluyen trastornos sistémicos, administración de fármacos que interfieren con la transmisión neuromuscular y la reducción rápida de la inmunoterapia.
Entre las condiciones asociadas con mayor frecuencia a la MG destacan los trastornos tímicos (hiperplasia o timoma en ~75% de los AChR-positivos), los trastornos tiroideos (hipertiroidismo en el 3-8% de los pacientes), el lupus eritematoso sistémico, la Artritis reumatoide, la Esclerosis múltiple, la neuromielitis óptica y la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica. Cualquier infección puede exacerbar la MG y debe buscarse activamente ante toda recaída.
El tratamiento de la MG es altamente eficaz y ha transformado el pronóstico de la enfermedad. Contempla cuatro pilares: terapia sintomática con anticolinesterásicos, inmunoterapia, timectomía y terapias de rescate o acción rápida.
Timectomía. En pacientes con timoma, la extirpación quirúrgica es necesaria por el riesgo de extensión local, aunque la mayoría son histológicamente benignos. En pacientes sin timoma con MG generalizada positiva para anti-AChR, el ensayo clínico internacional MGTX demostró que la timectomía transsternal extendida mejora la fuerza y la función, reduce la necesidad de prednisona y de agentes de segunda línea, y disminuye las hospitalizaciones durante al menos cinco años de seguimiento. La timectomía no está recomendada en MG ocular, MuSK-positiva ni seronegativa, ya que estos subgrupos fueron excluidos del MGTX. Nunca debe realizarse como procedimiento de urgencia; si es necesario, puede administrarse IgIV o plasmaféresis previamente para optimizar el estado del paciente.
Inhibidores de la acetilcolinesterasa. La piridostigmina es el fármaco de elección de este grupo. Al inhibir la Acetilcolinesterasa, prolonga la disponibilidad de ACh en la hendidura sináptica, permitiendo que interactúe repetidamente con los escasos AChR disponibles. Se inicia a dosis de 30-60 mg tres a cuatro veces al día; el efecto beneficioso comienza en 15-30 minutos y dura 3-4 horas. La dosis máxima útil rara vez supera los 360-480 mg diarios. Los efectos secundarios muscarínicos (diarrea, cólicos abdominales, sialorrea, náuseas) pueden limitar la dosis tolerada. Los pacientes con anti-MuSK obtienen menos beneficio de este grupo y algunos pueden empeorar.
Glucocorticoides. La prednisone produce mejoría en la gran mayoría de los pacientes. Se inicia a dosis baja (15-25 mg/día) en debilidad leve o moderada, y se incrementa gradualmente (5 mg cada 7-14 días) hasta obtener mejoría marcada o alcanzar 50-60 mg/día. El efecto pleno de una dosis determinada puede tardar 2-3 semanas. En pacientes hospitalizados o con debilidad grave, puede iniciarse con dosis más altas, precedidas preferiblemente de IgIV o plasmaféresis para proteger contra el empeoramiento transitorio que puede acompañar al inicio de corticosteroides. Una vez controlados los síntomas, la dosis se reduce lentamente. Antes de iniciar el tratamiento prolongado, debe investigarse activamente la presencia de Tuberculosis latente, hipertensión, diabetes y enfermedad renal, entre otras condiciones que pueden complicarse con la inmunosupresión.
Inmunosupresores no esteroideos:
Micofenolato de mofetilo: Inhibe la síntesis de purinas por la vía de novo, de la que dependen los linfocitos de forma exclusiva (a diferencia de otras células que disponen de la vía de rescate), produciendo supresión selectiva de la proliferación linfocitaria. La dosis recomendada es de 1-1,5 g dos veces al día. El efecto clínico puede tardar meses (hasta un año) en manifestarse, porque no elimina los linfocitos autorreactivos preexistentes. Su principal ventaja es el perfil de efectos adversos relativamente favorable.
Azatioprina: Un ensayo clínico aleatorizado demostró su eficacia para reducir la dosis de prednisona necesaria. El efecto beneficioso puede tardar un año o más en evidenciarse. Aproximadamente el 10-15% de los pacientes no la toleran por reacciones idiosincrásicas (síntomas similares a gripe, mielosupresión o hepatotoxicidad). Nunca debe combinarse con alopurinol, ya que comparten la misma vía de degradación y la combinación puede producir mielosupresión grave.
Ciclosporina y tacrolimus: Inhibidores de la calcineurina efectivos en MG que actúan con mayor rapidez que la azatioprina y el micofenolato. Su uso está limitado por efectos adversos más frecuentes, incluyendo hipertensión y nefrotoxicidad, y requieren monitorización de niveles séricos.
Rituximab: Anticuerpo monoclonal anti-CD20 que depleciona los linfocitos B. Es especialmente eficaz en la MG anti-MuSK, en la que puede inducir remisiones prolongadas y se considera el tratamiento de referencia para este subgrupo. En MG anti-AChR de inicio reciente (menos de un año), un ensayo aleatorizado demostró que una dosis única de 500 mg IV se asoció con mayor probabilidad de alcanzar manifestaciones mínimas a las 48 semanas frente a placebo.
Inhibidores del complemento (aprobados para MG generalizada anti-AChR, clase II-IV):
Actúan inhibiendo la escisión del componente C5 de la cascada terminal del complemento, bloqueando la formación del complejo de ataque a la membrana. Producen mejoría en muchos pacientes dentro de las primeras 1-4 semanas; se evalúa la eficacia a las 12 semanas. Dado que la inhibición del complemento aumenta el riesgo de infección meningocócica, es obligatoria la vacunación con vacunas cuadrivalente y MenB al menos 14 días antes de iniciar el tratamiento; si se requiere inicio más urgente, se administra profilaxis antibiótica con penicilina. La vacunación reduce pero no elimina el riesgo.
| Fármaco | Mecanismo | Vía | Característica destacada |
|---|---|---|---|
| Eculizumab | Anticuerpo monoclonal anti-C5 | Intravenosa | Aprobado 2017; primer inhibidor del complemento en MG |
| Ravulizumab | Anticuerpo monoclonal anti-C5 | Intravenosa | Aprobado 2021; efecto más prolongado (cada 8 semanas en mantenimiento) |
| Zilucoplan | Péptido macrocíclico inhibidor de C5 | Subcutánea (autoadministrable) | Aprobado 2023; puede coadministrarse con plasmaféresis, IgIV o antagonistas FcRn |
Dado que los anticuerpos anti-MuSK son IgG4 y no activan el complemento, la MG anti-MuSK no responde a este grupo de fármacos.
Antagonistas del receptor Fc neonatal (FcRn):
Los FcRn en las células endoteliales rescatan las IgG de la degradación lisosomal, prolongando su vida media. El bloqueo del FcRn aumenta el catabolismo de IgG, reduciendo los niveles de todos los anticuerpos IgG, incluyendo los patogénicos. Los efectos adversos incluyen mayor riesgo de infecciones respiratorias y urinarias, cefalea e hipoalbuminemia (dado que el FcRn también evita la degradación de la albúmina).
Plasmaféresis e inmunoglobulina intravenosa (IgIV):
Son las terapias de rescate de acción más rápida. La plasmaféresis separa mecánicamente el plasma, que contiene los anticuerpos patogénicos, de los elementos formes, los cuales se devuelven al paciente; se administran habitualmente cinco a seis recambios de 3-4 litros en 10-14 días. La IgIV se administra a 2 g/kg durante 2-5 días y produce mejoría en aproximadamente el 70% de los pacientes, con inicio durante el tratamiento o en la primera semana. Ambas están indicadas ante debilidad grave, crisis miasténica o para optimizar al paciente antes de la timectomía.
La crisis miasténica debe manejarse en UCI con equipos experimentados en MG. La causa más frecuente es la infección intercurrente, que debe tratarse de inmediato; la antibioticoterapia eficaz, el soporte ventilatorio y la fisioterapia respiratoria son pilares del tratamiento. La plasmaféresis o la IgIV son fundamentales para acelerar la recuperación.
Varios fármacos pueden agravar la debilidad en pacientes con MG y deben evitarse siempre que sea posible: