Resumen rápido. Los antipsicóticos de segunda generación combinan un antagonismo débil de los receptores dopaminérgicos D2 con un bloqueo más potente de los receptores serotoninérgicos 5-HT2A; esa asimetría les permite aliviar tanto los síntomas positivos como los negativos de la esquizofrenia con menor riesgo de efectos extrapiramidales que los fármacos de primera generación.
Concepto base. Antagonistas inversos de los receptores 5-HT2A con antagonismo débil de D2, cuyo prototipo es la clozapina.
Mecanismo / cadena clave.
Puntos que suelen preguntarse. Por qué el antagonismo D2 débil reduce el riesgo extrapiramidal; cómo el bloqueo 5-HT2A compensa el déficit dopaminérgico cortical; qué diferencia al agonista parcial D2 de un antagonista puro; por qué clozapina es el fármaco de referencia en la esquizofrenia resistente; y cuáles son los principales riesgos metabólicos de la clase.
Los antipsicóticos de segunda generación (también denominados atípicos) comparten un rasgo farmacológico que los distingue de sus predecesores: su afinidad por los receptores serotoninérgicos 5-HT2A es igual o mayor que su afinidad por los receptores dopaminérgicos D2. Esa proporción inversa no es trivial. Significa que el bloqueo D2, necesario para controlar los síntomas positivos, viene acompañado de una acción serotoninérgica que modula las vías dopaminérgicas corticales y reduce la probabilidad de efectos extrapiramidales.
No forman un grupo homogéneo. Cada fármaco tiene un perfil de afinidad por receptores distinto (dopaminérgicos, serotoninérgicos, histaminérgicos, muscarínicos y adrenérgicos), lo que explica tanto las diferencias de eficacia como las diferencias en los perfiles de efectos adversos. Sin embargo, todos comparten ese antagonismo D2 débil y bloqueo 5-HT2A preponderante como rasgo definitorio de la clase.
Para comprender cómo actúan los antipsicóticos atípicos es necesario partir de las hipótesis sobre la fisiopatología de la esquizofrenia que motivaron su desarrollo.
La hipótesis dopaminérgica propone que la esquizofrenia resulta de un desequilibrio de dopamina en dos circuitos distintos del Sistema nervioso central:
Esta dualidad explica el dilema que plantean los antipsicóticos de primera generación: su antagonismo D2 potente y generalizado alivia los síntomas positivos, pero puede empeorar los síntomas negativos y el deterioro cognitivo al deprimir aún más el tono dopaminérgico mesocortical, además de producir efectos extrapiramidales al bloquear la vía nigroestriatal.
El D2 está acoplado a una proteína Gi: su activación reduce el AMPc intracelular, inhibe canales de calcio y abre canales de potasio. El antagonismo D2 postsináptico es el denominador común de todos los antipsicóticos, típicos y atípicos.
El hallazgo de que los alucinógenos como el LSD son agonistas de los receptores de serotonina impulsó la identificación de que el bloqueo del 5-HT2A es el elemento clave en el mecanismo de los antipsicóticos de segunda generación. Los receptores 5-HT2A modulan la liberación de dopamina, noradrenalina, glutamato, GABA y acetilcolina en la corteza, el sistema límbico y el estriado. Su estimulación produce despolarización de neuronas glutamatérgicas.
Los antipsicóticos atípicos actúan como agonistas inversos de estos receptores: no solo bloquean la acción de la serotonina, sino que suprimen la actividad constitutiva del receptor. Varios fármacos de la clase (clozapina, asenapina, olanzapina) también son agonistas inversos del receptor 5-HT2C, cuya estimulación inhibe fisiológicamente la liberación de dopamina en las vías cortical y límbica; al bloquearlo, estos fármacos contribuyen adicionalmente al incremento dopaminérgico cortical.
La fenciclidina (PCP) y la ketamina, inhibidores no competitivos del receptor NMDA, exacerban tanto el deterioro cognitivo como la psicosis en pacientes con esquizofrenia. Esto orientó la hipótesis de que la hipofunción de los receptores NMDA, localizados sobre interneuronas GABAérgicas, al reducir la inhibición que estas ejercen, podría contribuir a la esquizofrenia mediante desinhibición de la actividad glutamatérgica posterior. Los antagonistas selectivos de 5-HT2A, así como los antipsicóticos atípicos, son más potentes que los antagonistas D2 para bloquear los efectos conductuales de la PCP y del MK-801, lo que refuerza la conexión entre los sistemas serotoninérgico y glutamatérgico en la fisiopatología de la enfermedad.
El conocimiento de las cinco vías dopaminérgicas es indispensable para entender tanto la eficacia como los efectos adversos de los antipsicóticos:
Los antipsicóticos de segunda generación operan en paralelo sobre los dos circuitos dopaminérgicos afectados en la esquizofrenia. En la vía mesolímbica, el antagonismo D2 reduce la hiperactividad dopaminérgica y alivia los síntomas positivos. La clave está en la intensidad del bloqueo: los estudios de imagen con tomografía por emisión de positrones (PET) muestran que los antipsicóticos de primera generación necesitan alcanzar una ocupación de receptores D2 estriatales de al menos el 60 % para lograr eficacia antipsicótica, y producen efectos extrapiramidales cuando esa ocupación supera el 80 %. Los antipsicóticos de segunda generación como clozapina y olanzapina son eficaces a niveles de ocupación D2 de solo el 30-50 %, porque su elevada ocupación concurrente de los receptores 5-HT2A compensa la menor acción dopaminérgica.
En la vía mesocortical, el mecanismo opera en dirección opuesta. Los receptores 5-HT2A se encuentran sobre interneuronas inhibitorias que regulan la actividad de las neuronas dopaminérgicas en la corteza prefrontal. Cuando la serotonina estimula esos receptores 5-HT2A, activa esas interneuronas y reduce la liberación de dopamina cortical. Al bloquear los receptores 5-HT2A, los antipsicóticos atípicos impiden esa inhibición, lo que permite que aumente la disponibilidad de dopamina en la corteza prefrontal. Este incremento contrarresta los síntomas negativos y favorece la función cognitiva, corriendo en sentido opuesto al efecto que tendría el bloqueo D2 indiscriminado.
El resultado práctico es una modulación selectiva: bloqueo D2 mesolímbico para los síntomas positivos, sin comprometer el tono dopaminérgico mesocortical gracias al bloqueo 5-HT2A que compensa el déficit. Esta dualidad es la base del perfil de eficacia más amplio y del menor riesgo extrapiramidal de la clase.
La mayoría de los antipsicóticos atípicos también actúan como agonistas parciales del 5-HT1A, lo que produce efectos sinérgicos con el antagonismo 5-HT2A. La evidencia clínica y preclínica señala al receptor 5-HT1A como un objetivo relevante para la mejoría cognitiva en la esquizofrenia; la red neuronal implicada incluye neuronas dopaminérgicas, glutamatérgicas y GABAérgicas.
Aripiprazol representa un mecanismo distinto dentro de la clase. Aunque los estudios PET muestran una ocupación muy alta de los receptores D2, este fármaco no produce efectos extrapiramidales porque actúa como agonista parcial D2: al unirse al receptor no lo bloquea completamente sino que mantiene sobre él una activación de baja intensidad. Ese agonismo parcial estabiliza la transmisión dopaminérgica sin hiperestimarla ni inhibirla del todo. Aripiprazol también ejerce eficacia antipsicótica a través del antagonismo 5-HT2A y posiblemente del agonismo parcial 5-HT1A.
Cariprazina sigue un perfil de agonismo parcial D2 similar al de aripiprazol, con una selectividad adicional por el receptor D3, que se ha descrito como posiblemente asociada a mayores efectos sobre los síntomas negativos. Cariprazina fue aprobada en 2015 en los Estados Unidos.
Los antipsicóticos atípicos no son farmacológicamente uniformes fuera del eje D2/5-HT2A. Las afinidades relativas difieren de modo considerable entre fármacos:
Esta diversidad no es una curiosidad académica: explica directamente las diferencias en sedación (H1), hipotensión ortostática (α1), efectos anticolinérgicos (Receptor muscarínico) y riesgo metabólico entre fármacos.
| Receptor | Tipo (proteína G) | Papel en el mecanismo / efecto del bloqueo |
|---|---|---|
| D2 | Gi (↓AMPc) | antagonismo débil; mesolímbico → ↓síntomas positivos; nigroestriatal → EPS; tuberoinfundibular → hiperprolactinemia |
| 5-HT2A | Gq (↑Ca²⁺) | agonismo inverso preponderante; mesocortical → desinhibe dopamina → ↓síntomas negativos |
| 5-HT1A | Gi (↓AMPc) | agonismo parcial sinérgico con el antagonismo 5-HT2A; mejoría cognitiva |
| 5-HT2C | — | agonismo inverso (clozapina, asenapina, olanzapina) → ↑dopamina cortical y límbica |
| α1-adrenérgico | — | hipotensión ortostática |
| H1 | Gq | sedación (marcada con quetiapina y olanzapina) |
| Muscarínico (M) | — | efectos anticolinérgicos (clozapina, olanzapina) |
Mecanismos y efectos por receptor: Katzung, Cap. 29 (Antipsicóticos). Acoplamiento a proteína G: farmacología estándar de receptores; «—» donde no se especifica.
Los fármacos de la clase pueden agruparse según su mecanismo dominante:
Los efectos de los antipsicóticos atípicos derivan directamente de los receptores sobre los que actúan:
Cada indicación se entiende desde el mecanismo:
Síndrome neuroléptico maligno. Es la reacción adversa más grave de la clase: se presenta con rigidez muscular intensa, hipertermia, confusión e inestabilidad autonómica, y se cree que resulta de un bloqueo excesivamente rápido de los receptores dopaminérgicos postsinápticos. El manejo incluye relajantes musculares como el dantroleno y agonistas dopaminérgicos como la bromocriptina. Tras la recuperación, el cambio a un antipsicótico atípico está indicado.
| Fármaco | Mecanismo principal | Rasgo distintivo | Uso destacado |
|---|---|---|---|
| Clozapina | Antagonismo 5-HT2A > D2; también D4, α1, muscarínico | Prototipo de la clase; menor riesgo de EPS; mayor riesgo de agranulocitosis y síndrome metabólico | Esquizofrenia resistente al tratamiento; reducción de riesgo de suicidio |
| Risperidona | Antagonismo 5-HT2A y D2 | Mayor afinidad D2 dentro de los atípicos; mayor riesgo de hiperprolactinemia y EPS a dosis altas | Esquizofrenia; irritabilidad en trastorno del espectro autista |
| Paliperidona | Antagonismo 5-HT2A y D2 | Metabolito activo de risperidona (9-hidroxirrisperidona) | Esquizofrenia |
| Olanzapina | 5-HT2A > H1 > D2 | Alta afinidad histaminérgica y muscarínica; mayor sedación; mayor riesgo metabólico | Esquizofrenia; manía aguda; depresión bipolar (en combinación con fluoxetina) |
| Quetiapina | H1 > α1 > muscarínico > D2 | Perfil sedante marcado; baja incidencia de EPS; vida media corta | Esquizofrenia; depresión bipolar; manía aguda |
| Ziprasidona | Antagonismo 5-HT2A y D2 | Menor ganancia de peso; mayor riesgo de prolongación del QT | Esquizofrenia; agitación aguda (formulación IM) |
| Aripiprazol | Agonismo parcial D2 y 5-HT1A; antagonismo 5-HT2A | No bloquea completamente D2; bajo riesgo de EPS y de ganancia de peso | Esquizofrenia; manía; depresión adyuvante; irritabilidad en trastorno del espectro autista |
| Lurasidona | Antagonismo 5-HT2A y D2 | Perfil metabólico favorable; mínima ganancia de peso; sin alteraciones significativas de glucosa, lípidos ni QT | Esquizofrenia; depresión bipolar |
| Asenapina | Antagonismo 5-HT2A y D2; también 5-HT6/7 | Efecto intermedio en síndrome metabólico | Esquizofrenia; manía aguda |
| Cariprazina | Agonismo parcial D2/D3 con selectividad D3; antagonismo 5-HT2A | Selectividad D3 con posibles beneficios sobre síntomas negativos; aprobada en 2015 en EE. UU. | Esquizofrenia; depresión bipolar |
Vanderah TW, ed. Katzung's Basic & Clinical Pharmacology. 16th ed. McGraw Hill; 2024.
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