Resumen rápido. Los antipsicóticos típicos, o de primera generación, son fármacos que bloquean de forma potente y sostenida el D2 postsináptico en el Sistema nervioso central; al reducir la actividad dopaminérgica excesiva en la vía mesolímbica alivian las alucinaciones y los delirios, aunque ese mismo bloqueo sobre otras vías explica sus principales efectos adversos: síntomas extrapiramidales, hiperprolactinemia e, indirectamente, el empeoramiento de los síntomas negativos.
Concepto base. Antagonistas competitivos del D2 postsináptico.
Mecanismo / cadena clave. Bloqueo D2 (vía mesolímbica) → ↓ actividad dopaminérgica → supresión de síntomas positivos; bloqueo D2 (vía nigroestriatal) → síntomas extrapiramidales; bloqueo D2 (vía tuberoinfundibular) → hiperprolactinemia.
Puntos que suelen preguntarse. Por qué los típicos mejoran los síntomas positivos pero no los negativos, y pueden empeorarlos; la relación entre potencia del fármaco y perfil adverso; la secuencia temporal de los síndromes extrapiramidales; las características del síndrome neuroléptico maligno y su tratamiento; qué receptores adicionales explican la sedación, la hipotensión ortostática y los efectos anticolinérgicos.
Desde el descubrimiento de la clorpromazina en la década de 1950, los antipsicóticos de primera generación transformaron el manejo de la psicosis y la esquizofrenia, permitiendo que grandes números de pacientes con enfermedades psiquiátricas graves pudieran tratarse en la comunidad. Su denominación "típicos" alude a un perfil farmacológico característico: bloqueo potente y prolongado del D2, que produce eficacia sobre los síntomas positivos de la psicosis pero genera una carga sustancial de efectos adversos, especialmente neurológicos.
El grupo es heterogéneo en estructura química y potencia, pero comparte ese denominador. Cuatro características permiten diferenciar sus miembros entre sí:
Para comprender el mecanismo de los antipsicóticos típicos es necesario conocer el desequilibrio que intentan corregir. La hipótesis dopaminérgica propone que los síntomas de la esquizofrenia resultan, al menos en parte, de una distribución irregular de la actividad dopaminérgica en dos regiones cerebrales:
Varias líneas de evidencia apoyan esta hipótesis: los fármacos que incrementan la actividad dopaminérgica (como las anfetaminas o la levodopa) pueden agravar o desencadenar psicosis; estudios postmortem han encontrado mayor densidad de receptores D2 en pacientes no tratados; e imágenes de neuroimagen muestran mayor liberación estriatal de dopamina inducida por anfetaminas en personas con esquizofrenia. Sin embargo, la hipótesis dopaminérgica no explica todos los aspectos de la enfermedad, en particular el deterioro cognitivo, y se reconoce que la esquizofrenia involucra múltiples sistemas de neurotransmisión.
Se han descrito cinco subtipos de receptores dopaminérgicos, agrupados en dos familias:
La potencia terapéutica de los antipsicóticos se correlaciona estrechamente con su afinidad por el D2, no por D1 ni por los demás subtipos. Estudios de neuroimagen muestran que, con los fármacos de primera generación, se requiere al menos un 60% de ocupación de los receptores D2 estriatales para lograr eficacia antipsicótica. Cuando la ocupación alcanza el 80% o más, aparecen los efectos extrapiramidales.
| Receptor | Proteína G | Localización (SNC) | Función / efecto | Antagonista representativo |
|---|---|---|---|---|
| D1 | Gs (↑AMPc) | corteza prefrontal, estriado, sustancia negra, hipotálamo | modula excitabilidad neuronal | clorpromazina, haloperidol |
| D2 | Gi (↓AMPc) | estriado, sustancia negra, hipotálamo, pituitaria | regula liberación de dopamina; modula prolactina | haloperidol, risperidona, sulpirida |
| D3 | Gi (↓AMPc) | sistema límbico (núcleo accumbens), hipotálamo | recompensa, modulación emocional | haloperidol, clozapina |
| D4 | Gi (↓AMPc) | corteza prefrontal, sistema límbico, corazón | cognición y conducta; posible papel en esquizofrenia | clozapina, risperidona |
| D5 | Gs (↑AMPc) | hipocampo, hipotálamo | memoria y aprendizaje | flufenazina |
Fuente: Katzung, Cap. 29 (receptores dopaminérgicos D1-D5: familias D1-like/D2-like, acoplamiento a proteína G, localización y fármacos bloqueadores).
Los antipsicóticos típicos antagonizan de forma competitiva el D2 postsináptico en el Sistema nervioso central. Al ocupar el receptor impiden que la dopamina endógena ejerza su efecto inhibitorio sobre el AMPc, lo que modifica la excitabilidad de las neuronas diana en múltiples circuitos cerebrales. El efecto clínico y los efectos adversos dependen de cuál de las cinco vías dopaminérgicas se bloquea:
Vía mesolímbica-mesocortical. Proyecta desde el tegmento ventral hacia el sistema límbico y la neocorteza. En la esquizofrenia, la actividad dopaminérgica excesiva en el componente mesolímbico es la que sostiene las alucinaciones y los delirios; el bloqueo D2 en esa porción produce la reducción de los síntomas positivos, que es el efecto terapéutico buscado. Sin embargo, el mismo bloqueo sobre el componente mesocortical interfiere con un circuito que ya presenta déficit dopaminérgico, de modo que puede agravar los síntomas negativos y deteriorar la función cognitiva.
Vía nigroestriatal. Conecta la sustancia negra con el estriado dorsal (caudado y putamen) y es indispensable para la coordinación del movimiento voluntario. El bloqueo D2 en esta vía produce los síntomas extrapiramidales (EPS), el efecto adverso neurológico más relevante de los antipsicóticos típicos.
Vía tuberoinfundibular. Va del hipotálamo a la hipófisis anterior. En condiciones normales, la dopamina liberada en esta vía inhibe tónicamente la secreción de prolactina. Al antagonizar el D2 en este circuito se elimina ese freno, y los niveles de prolactina se elevan, produciendo hiperprolactinemia.
Vía medular periventricular. Se origina en el núcleo motor del vago; sus proyecciones no están bien definidas y se ha propuesto su participación en la regulación del comportamiento alimentario.
Vía incertohipotalámica. Conecta la zona incerta medial con el hipotálamo y la amígdala. Se ha relacionado con la fase anticipatoria del comportamiento reproductivo en modelos animales.
Adicionalmente, el bloqueo D2 en la zona gatillo de los quimiorreceptores del bulbo (área postrema) y periféricamente en el estómago explica el efecto antiemético de la mayoría de los antipsicóticos típicos, lo que motivó el uso de algunos agentes de esta clase únicamente con esa indicación.
Aunque el bloqueo D2 es el motor de la eficacia antipsicótica, los antipsicóticos típicos bloquean otros receptores en grado variable. Estas acciones no contribuyen al efecto antipsicótico, pero sí explican una parte importante de los efectos adversos:
| Receptor adicional bloqueado | Consecuencia clínica del bloqueo |
|---|---|
| α1-adrenérgico | hipotensión ortostática, taquicardia refleja, trastornos de la eyaculación |
| Muscarínico (M) | sequedad de boca, visión borrosa, retención urinaria, constipación; estado confusional a dosis altas |
| Histaminérgico H1 | sedación y ganancia de peso |
Fuente: Katzung, Cap. 29 (Tabla 29-2: efectos adversos por bloqueo de receptores).
La combinación de todos estos bloqueos define la diferencia práctica entre potencia alta y baja:
Los fármacos de primera generación se agrupan en cuatro clases químicas:
Fenotiazinas. La familia más numerosa; se subdividen por la cadena lateral de la molécula:
Tioxantenos. Representados principalmente por el tiotixeno. Comparten el perfil de los antipsicóticos de alta potencia.
Butirofenonas. El haloperidol es el representante más empleado y el antipsicótico típico de mayor uso global. Tiene una estructura distinta a las fenotiazinas, bloquea el D2 con gran potencia y presenta escasos efectos autonómicos, pero es el agente más asociado a EPS dentro de los de uso frecuente.
Misceláneos. Incluyen pimozida y molindona, entre otros. No se han demostrado diferencias significativas de eficacia respecto a los grupos anteriores.
La mayor parte de los efectos adversos de los antipsicóticos típicos son extensiones predecibles de sus acciones farmacológicas.
El bloqueo D2 en la vía nigroestriatal es la causa de los síndromes extrapiramidales. Su aparición sigue una secuencia temporal característica:
El síndrome neuroléptico maligno (SNM) es la complicación más grave de esta clase. Se atribuye a un bloqueo excesivamente rápido de los receptores D2 postsinápticos, que produce una forma severa de síndrome extrapiramidal. El síntoma inicial es rigidez muscular marcada; si la sudoración está deteriorada, puede sobrevenir fiebre que alcanza niveles peligrosos. Se acompaña de inestabilidad autonómica (alteraciones de la presión arterial y la frecuencia cardíaca), confusión o coma, y elevación de la creatina-cinasa sérica por daño muscular. La rabdomiólisis es una complicación asociada. El tratamiento incluye suspensión inmediata del fármaco, medidas de soporte, antiparkinsoniano temprano (mientras el síndrome esté en su fase inicial), relajantes musculares como el diazepam y dantroleno.
El bloqueo D2 en la vía tuberoinfundibular elimina la inhibición dopaminérgica tónica sobre la hipófisis anterior y produce hiperprolactinemia. En mujeres, esto puede causar amenorrea, oligomenorrea y galactorrea, además de infertilidad y osteoporosis; en hombres, pérdida de la libido, impotencia e infertilidad.
El bloqueo muscarínico genera sequedad de boca, visión borrosa, retención urinaria y constipación. El bloqueo α1-adrenérgico produce hipotensión ortostática e impotencia.
El bloqueo H1 histaminérgico produce sedación. Los fármacos de baja potencia como la clorpromazina son los más sedantes de la clase.
La tioridazina se asocia a prolongación del intervalo QT, arritmias ventriculares graves (torsades de pointes) y bloqueo de la conducción cardíaca, particularmente en sobredosis. Por ese riesgo, su uso quedó restringido a segunda línea cuando otros fármacos hayan resultado intolerables o ineficaces. La clorpromazina y otros de baja potencia pueden producir hipotensión ortostática significativa y taquicardia.
La clorpromazina puede producir depósitos en la córnea y el cristalino con el uso crónico. La tioridazina es el único antipsicótico de esta clase asociado a depósitos en la retina, que en estadios avanzados pueden asemejarse a retinitis pigmentosa; para reducir ese riesgo, la dosis diaria máxima se limita a 800 mg.
El uso crónico puede asociarse a ganancia de peso, dislipidemia e hiperglucemia, aunque estos efectos son más prominentes con los antipsicóticos de segunda generación.
| Fármaco | Clase | Potencia | Rasgo distintivo | EPS | Sedación | Efectos autonómicos |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Clorpromazina | Fenotiazina alifática | Baja | Prototipo histórico; amplio bloqueo receptor | Media | Alta | Alta |
| Tioridazina | Fenotiazina piperidínica | Baja | Cardiotoxicidad (QT); depósitos retinianos; uso de segunda línea | Baja | Alta | Alta |
| Flufenazina | Fenotiazina piperazínica | Alta | Disponible en depósito (decanoato, enantato) para uso a largo plazo | Alta | Baja | Muy baja |
| Trifluoperazina | Fenotiazina piperazínica | Alta | Perfil selectivo; alta afinidad D2 | Alta | Baja | Baja |
| Tiotixeno | Tioxanteno | Alta | Forma parenteral disponible | Media | Media | Media |
| Haloperidol | Butirofenona | Alta | El más empleado globalmente; disponible en depósito (decanoato); indicado en Tourette y corea de Huntington | Muy alta | Baja | Muy baja |
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