Resumen rápido. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son un grupo químicamente heterogéneo de fármacos que comparten un mecanismo central: bloquean las isoenzimas ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2) e interrumpen la producción de prostaglandinas y tromboxanos, los mediadores que amplifican el dolor, la fiebre y la inflamación. Su perfil de efectos terapéuticos y adversos depende fundamentalmente de cuál isoenzima se inhibe con mayor intensidad.
Concepto base. Inhibidores, reversibles en su mayoría, de las isoenzimas ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2).
Mecanismo / cadena clave. Lesión tisular → activación de Fosfolipasa A₂ → Ácido araquidónico libre → COX (1/2) → PGG₂ → PGH₂ → prostanoides (PGE₂, PGI₂, TXA₂, PGF₂α, PGD₂) → dolor, fiebre, inflamación y agregación plaquetaria. [AINE] → bloqueo de COX → ↓prostaglandinas → analgesia, antipirésis, antiinflamación.
Puntos que suelen preguntarse. La diferencia funcional entre COX-1 y COX-2 y por qué determina tanto los efectos terapéuticos como los adversos; por qué la inhibición de la aspirina es irreversible y qué consecuencia tiene en las plaquetas; el riesgo cardiovascular de los selectivos de COX-2 frente al riesgo gastrointestinal de los no selectivos; la diferencia de punto de acción entre AINEs (nivel COX) y corticoesteroides (nivel fosfolipasa A₂); y por qué el bloqueo de la COX puede desencadenar broncoconstricción en algunos pacientes.
Los AINEs son uno de los grupos farmacológicos más utilizados en la práctica clínica: se emplean como analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios en situaciones tan variadas como el dolor musculoesquelético agudo, las artritis crónicas y la prevención de eventos cardiovasculares. Su diversidad química es notable, pero todos convergen en un mecanismo compartido: la inhibición de las ciclooxigenasas, enzimas que catalizan el paso limitante de la síntesis de prostaglandinas.
Cuatro propiedades permiten diferenciarlos entre sí:
Para entender dónde actúan los AINEs es necesario seguir el recorrido del ácido araquidónico desde la membrana celular hasta los mediadores finales.
El ácido araquidónico (AA) es un ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos que permanece esterificado en la posición sn-2 de los fosfolípidos de membrana. Ante un estímulo físico o químico, la forma citosólica de la fosfolipasa A₂ (cPLA₂), dependiente de calcio, se transloca a la membrana plasmática y libera el AA. Bajo condiciones de estimulación intensa o sostenida contribuye además la forma secretora (sPLA₂). Solo a partir de este paso puede iniciarse la síntesis de eicosanoides: sin AA libre, no hay prostaglandinas.
Este es precisamente el eslabón donde actúan los corticoesteroides: estimulan la síntesis de proteínas inhibidoras denominadas anexinas (lipocortinas) que bloquean la fosfolipasa A₂, impidiendo que el AA salga de la membrana. Al actuar en este punto previo, los corticoesteroides suprimen tanto la vía de las ciclooxigenasas como la de las lipooxigenasas, un espectro más amplio que el de cualquier AINE.
Una vez libre, el AA puede seguir dos rutas principales: la vía de la ciclooxigenasa (COX), que genera prostaglandinas y tromboxanos, y la vía de la lipooxigenasa (LOX), que genera leucotrienos.
Las enzimas COX actúan como homodímeros anclados en la membrana del retículo endoplásmico y catalizan dos reacciones sucesivas sobre el AA:
El PGH₂ es el sustrato común a partir del cual isomerasas y sintasas específicas de cada tejido generan los prostanoides finales: PGE₂, PGI₂ (prostaciclina), TXA₂, PGF₂α y PGD₂. La distribución tisular de estas enzimas terminales explica por qué cada tejido produce uno o dos prostanoides dominantes y no la mezcla completa.
La distinción entre las dos isoformas de la COX es el eje conceptual de toda la farmacología de los AINEs.
COX-1 se expresa de forma constitutiva en la mayoría de las células. Genera prostanoides para funciones de mantenimiento: protección de la mucosa gástrica (estimulando la producción de moco y bicarbonato e inhibiendo la secreción ácida), mantenimiento del flujo renal basal y producción de TXA₂ en las plaquetas, que promueve la agregación y la hemostasia.
COX-2 es predominantemente inducible: su expresión aumenta de forma marcada ante citocinas proinflamatorias, factores de crecimiento y estrés mecánico. Parte de esta regulación pasa por el factor de transcripción NFκB, un regulador central de la expresión de genes inflamatorios. Sin embargo, la COX-2 también se expresa de forma constitutiva en ciertos tejidos: riñón, Sistema nervioso central, útero y endotelio vascular. En el endotelio, es la fuente principal de PGI₂ (prostaciclina), un potente vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria.
La regla práctica que se deriva de esta distribución es directa: bloquear COX-2 da los efectos terapéuticos buscados (analgesia, antipirésis, antiinflamación); bloquear COX-1 explica buena parte de los efectos adversos (daño gastrointestinal, disfunción renal y antiagregación no deseada). El bloqueo renal involucra ambas isoenzimas.
PGE₂ es la prostaglandina central en la inflamación y el dolor. En los tejidos periféricos, sensibiliza los nociceptores a estímulos mecánicos y químicos, aumentando la excitabilidad de la membrana neuronal. En el hipotálamo, las citocinas pirogénicas inducen la liberación de IL-1, que a su vez promueve la síntesis de PGE₂; esta PGE₂ hipotalámica es la mediadora de la fiebre. En el riñón, PGE₂ y PGI₂ mantienen el flujo sanguíneo y el filtrado glomerular en situaciones de perfusión comprometida, mediante vasodilatación de la arteriola aferente. En la mucosa gástrica, PGE₂ estimula la producción de moco y bicarbonato e inhibe la secreción ácida, cumpliendo una función citoprotectora. Además, en la macula densa renal, la PGE₂ derivada de COX-2 puede estimular la liberación de renina, activando el Sistema renina-angiotensina-aldosterona; la propia PGE₂ modula la reabsorción de sodio en el Asa de Henle, con un efecto natriurético que contribuye a la regulación de la presión arterial.
PGI₂ (prostaciclina), producida principalmente por el endotelio vascular a través de COX-2, es un potente vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria, actuando a través de la elevación de AMPc en las plaquetas. Funciona como contrapeso fisiológico del TXA₂.
TXA₂, generado por la COX-1 plaquetaria, promueve la agregación plaquetaria y la vasoconstricción. Es el producto dominante de las plaquetas maduras, que no poseen núcleo y, por tanto, no pueden regenerar la COX una vez inhibida.
PGD₂ puede causar broncoconstricción y participa en la respuesta alérgica; también produce vasodilatación en el endotelio. PGF₂α estimula la contracción del músculo liso uterino y contribuye a las contracciones del parto junto con la oxitocina.
Resumen de la vía y sus productos:
| Vía / enzima | Producto principal | Efecto destacado |
|---|---|---|
| COX-1 (constitutiva) | PGE₂, PGI₂ | Citoprotección gástrica, función renal basal |
| COX-1 plaquetaria | TXA₂ | Agregación plaquetaria y vasoconstricción |
| COX-2 (inducible) | PGE₂ | Dolor, fiebre, inflamación |
| COX-2 endotelial | PGI₂ (prostaciclina) | Vasodilatación y antiagregación |
| LOX (NO inhibida por los AINEs) | Leucotrienos (LTC₄, LTB₄) | Broncoconstricción y quimiotaxis; ↑ al desviarse el ácido araquidónico cuando se bloquea la COX |
Los AINEs inhiben la actividad ciclooxigenasa de las enzimas COX, impidiendo que el AA se convierta en PGG₂ y, en cascada, en los prostanoides finales. Al reducir la producción de PGE₂ y PGI₂ en el tejido inflamado se atenúa la sensibilización de los nociceptores (analgesia), se interrumpe la señal hipotalámica que eleva la temperatura corporal (antipirésis) y se reducen el edema y la vasodilatación propios de la respuesta inflamatoria (antiinflamación).
Los tres efectos terapéuticos tienen techo farmacológico: más allá de la dosis que satura las enzimas, incrementar la dosis no aumenta la eficacia, pero sí los efectos adversos.
Un matiz importante: los AINEs no inhiben la vía de la lipooxigenasa. Al bloquear la conversión del AA por la COX, pueden desviar parte del sustrato hacia la vía LOX, incrementando la producción de leucotrienos. Esta redistribución del metabolismo del AA puede explicar, al menos en parte, la broncoconstricción que se observa en aproximadamente el 10 % de los pacientes que reciben AINEs.
La mayoría de los AINEs clásicos inhiben ambas isoenzimas de forma reversible, aunque el grado de preferencia por una u otra varía entre ellos. Bloquean la síntesis de prostaglandinas en los tejidos inflamados (efecto terapéutico), pero también en la mucosa gástrica, el riñón y las plaquetas (efectos adversos). Es el grupo más amplio e incluye fármacos con semividas muy heterogéneas: desde los de acción corta como el ibuprofeno o el diclofenaco hasta los de acción prolongada como el naproxeno o el piroxicam.
Desarrollados para conservar la citoprotección gástrica mediada por COX-1 mientras se bloquea la COX-2 inflamatoria, los coxibs tienen menor toxicidad gastrointestinal a dosis habituales, dado que no afectan las prostaglandinas protectoras de la mucosa. Sin embargo, al inhibir la PGI₂ endotelial producida por COX-2 sin afectar el TXA₂ plaquetario producido por COX-1, desplazan el equilibrio prostanoide hacia un estado protrombótico. Esto se asocia a mayor riesgo de edema, hipertensión y, en algunos casos, infarto de miocardio. La toxicidad renal de los selectivos de COX-2 es comparable a la de los no selectivos. El celecoxib es el representante de mayor uso en la práctica actual.
La aspirina ocupa un lugar singular porque acetila de forma covalente e irreversible el sitio catalítico de ambas isoenzimas de la COX. La consecuencia difiere según el tejido:
En las plaquetas, que son células anucleadas incapaces de sintetizar nuevas proteínas, la inhibición de COX-1 —la única isoforma que expresan— dura toda la vida de la plaqueta, esto es, 8-10 días. Al no producirse TXA₂, se bloquea la agregación plaquetaria. Este efecto antiagregante sostenido es la base del uso de la aspirina a dosis bajas en la prevención cardiovascular.
En otros tejidos nucleados, la COX puede regenerarse por síntesis de novo, de modo que el efecto de la aspirina es autolimitado con el tiempo.
A dosis bajas (menos de 100 mg/día), la aspirina inhibe preferentemente, aunque no de forma exclusiva, la COX-1 plaquetaria, reduciendo la producción de TXA₂. A dosis más altas inhibe también la COX-2 sistémica, sumando efectos antiinflamatorios y antipiréticos pero incrementando al mismo tiempo los efectos adversos gastrointestinales.
El paracetamol y el metamizol suelen agruparse junto a los AINEs por su uso analgésico y antipirético, pero su mecanismo y su perfil los separan: ninguno de los dos tiene actividad antiinflamatoria clínicamente relevante, por lo que se consideran analgésicos no-AINE.
A nivel central se ha propuesto que inhibe una variante de la ciclooxigenasa, la COX-3, además de la COX-1 y la COX-2. A nivel periférico su inhibición de la COX es débil, en parte porque se inactiva en presencia de los peróxidos que abundan en el foco inflamatorio; esta es la razón por la que NO tiene efecto antiinflamatorio y tampoco inhibe la agregación plaquetaria. Sus efectos analgésico y antipirético involucran además interacciones con los sistemas opioide, cannabinoide y serotoninérgico endógenos.
Su principal riesgo es la hepatotoxicidad: en dosis altas, el metabolito de fase I NAPQI agota las reservas hepáticas de glutatión y lesiona el hepatocito. Se emplea en el dolor agudo leve a moderado, pero no es útil en el dolor espasmódico ni visceral.
A nivel central se ha descrito que actúa sobre la COX-3 y, además, sobre el receptor μ opioide y el sistema cannabinoide; a nivel periférico su inhibición de COX-1 y COX-2 es débil. Su rasgo distintivo es el efecto antiespasmódico: reduce la entrada de Ca²⁺ y favorece la salida de K⁺, lo que hiperpolariza la célula y relaja el músculo liso. Por eso es especialmente útil en el dolor de tipo cólico (intestinal, renal y biliar) y en la dismenorrea.
Entre sus efectos adversos destacan la agranulocitosis (rara pero grave), la hepatotoxicidad idiosincrática y el daño renal. Su unión a proteínas plasmáticas (50-60 %) es mayor que la del paracetamol (10-20 %).
Sobre la COX-3 y las dianas centrales. El papel funcional de la COX-3 en humanos es objeto de debate: se ha propuesto como diana central del paracetamol y del metamizol, pero su relevancia clínica no está establecida. Del mismo modo, las acciones del metamizol sobre el receptor μ opioide y el sistema cannabinoide están descritas pero no plenamente caracterizadas. Se presentan aquí como mecanismos propuestos, no como hechos consolidados.
Los tres efectos principales de los AINEs se derivan directamente del bloqueo de la COX:
Efectos adicionales:
La toxicidad de los AINEs es, en gran medida, consecuencia directa del bloqueo de prostaglandinas fisiológicas:
Gastrointestinal. Al inhibir COX-1, los AINEs no selectivos reducen la producción de PGE₂ en la mucosa gástrica, comprometiendo la síntesis de moco y bicarbonato y favoreciendo la lesión epitelial. Esto predispone a erosiones, úlceras y hemorragia digestiva. Los selectivos de COX-2 preservan esta protección a nivel de la mucosa gástrica y del intestino superior, aunque pueden causar daño en el intestino bajo.
Renal. En condiciones normales, el riñón sano tolera bien los AINEs. Sin embargo, en estados de bajo volumen circulante, insuficiencia cardíaca, cirrosis o enfermedad renal crónica, las prostaglandinas renales se vuelven indispensables para mantener el flujo y el filtrado glomerular. El bloqueo de la COX en estos pacientes puede desencadenar vasoconstricción renal, retención de sodio y agua, e incluso fracaso renal agudo. La toxicidad renal es comparable entre AINEs selectivos y no selectivos.
Cardiovascular. Los AINEs no selectivos y, particularmente, los selectivos de COX-2 pueden causar retención de sodio, hipertensión y edema. Los selectivos de COX-2 inhiben la PGI₂ endotelial, antiagregante y vasodilatadora, sin afectar el TXA₂ plaquetario proagregante, lo que crea un desequilibrio que se asocia a mayor riesgo trombótico.
Respiratorio. En aproximadamente el 10 % de los pacientes, el bloqueo de la COX puede desencadenar broncoconstricción, posiblemente por desviar el metabolismo del AA hacia la vía LOX con mayor producción de leucotrienos broncoconstrictores.
Cada uso de los AINEs se entiende desde el mecanismo:
| Fármaco | Selectividad COX | Inhibición | Rasgo distintivo | Uso destacado |
|---|---|---|---|---|
| Aspirina | No selectiva (COX-1 predominante a dosis bajas) | Irreversible (covalente) | Efecto antiagregante persiste 8-10 días (vida plaquetaria) | Antiagregación plaquetaria, analgesia, antipirésis |
| Ibuprofeno | No selectiva | Reversible | t½ ~2 h; disponible sin receta | Dolor, fiebre, artritis |
| Naproxeno | No selectiva | Reversible | t½ 12-17 h; único enantiómero único comercializado; perfil cardiovascular relativamente favorable | Dolor, artritis, gota aguda, migraña |
| Diclofenaco | Relativamente no selectiva | Reversible | t½ ~2 h; mayor riesgo de elevación de transaminasas respecto a otros AINEs | Dolor, artritis; disponible en formulación tópica |
| Ketorolaco | No selectiva | Reversible | Marcado efecto analgésico de inicio rápido; útil en dolor agudo incluyendo dolor visceral | Dolor agudo |
| Indometacina | No selectiva (potente) | Reversible | t½ 4-5 h; potente inhibidor de COX; mayor toxicidad sistémica | Artritis, gota aguda, cierre de ductus arterioso |
| Piroxicam | No selectiva | Reversible | t½ ~50 h (dosis única diaria); a dosis >20 mg/día mayor riesgo de úlcera | Artritis (tratamiento crónico) |
| Nabumetona | No selectiva | Reversible | Profármaco cetónico no ácido; t½ del metabolito activo 22-30 h; menor irritación gástrica directa | Artritis |
| Celecoxib | Selectiva COX-2 (selectividad preferente por COX-2) | Reversible | t½ ~11 h; metabolizado por CYP2C9; sin efecto antiagregante a dosis habituales | Artritis en pacientes con alto riesgo gastrointestinal |
| Meloxicam | Relativamente selectiva COX-2 | Reversible | t½ ~20 h; dosis única diaria | Artritis |
| Etodolac | Relativamente selectiva COX-2 | Reversible | t½ ~6 h | Artritis |
| Acetaminofén | Inhibidor débil periférico de COX-1/COX-2 | Reversible | Sin efecto antiinflamatorio significativo ni antiagregante; analgesia y antipirésis también por vías no prostanoides | Analgesia y antipirésis sin riesgo gastrointestinal de AINEs clásicos |
Vanderah TW, ed. Katzung's Basic & Clinical Pharmacology. 16th ed. McGraw Hill; 2024.
Ricciotti E, FitzGerald GA. Prostaglandins and Inflammation (2011). DOI: 10.1161/atvbaha.110.207449
Harirforoosh S, Asghar W, Jamali F. Adverse Effects of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs: An Update of Gastrointestinal, Cardiovascular and Renal Complications (2014). DOI: 10.18433/j3vw2f
Hörl WH. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and the Kidney (2010). DOI: 10.3390/ph3072291
Brune K, Patrignani P. New insights into the use of currently available non-steroidal anti-inflammatory drugs (2015). DOI: 10.2147/jpr.s75160
Günaydın C, Bilge SS. Effects of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs at the Molecular Level (2018). DOI: 10.5152/eurasianjmed.2018.0010
Sohail R, et al. Effects of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs) and Gastroprotective NSAIDs on the Gastrointestinal Tract: A Narrative Review (2023). DOI: 10.7759/cureus.37080
Crofford LJ. Use of NSAIDs in treating patients with arthritis (2013). DOI: 10.1186/ar4174
Pountos I, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: prostaglandins, indications, and side effects (2011). DOI: 10.2147/ijicmr.s10200
Meek I, van de Laar MAJF, Vonkeman HE. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: An Overview of Cardiovascular Risks (2010). DOI: 10.3390/ph3072146
Bruno A, Tacconelli S, Patrignani P. Variability in the Response to Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: Mechanisms and Perspectives (2013). DOI: 10.1111/bcpt.12117
Warner TD, Nylander S, Whatling C. Anti-platelet therapy: cyclo-oxygenase inhibition and the use of aspirin with particular regard to dual anti-platelet therapy (2011). DOI: 10.1111/j.1365-2125.2011.03943.x
Wongrakpanich S, et al. A Comprehensive Review of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug Use in The Elderly (2018). DOI: 10.14336/ad.2017.0306