Resumen rápido: Las glomerulopatías son un amplio conjunto de enfermedades que lesionan el ovillo capilar glomerular por mecanismos inmunológicos, genéticos, metabólicos o vasculares, produciendo desde hematuria y proteinuria asintomáticas hasta síndrome nefrótico masivo o insuficiencia renal rápidamente progresiva; su diagnóstico se apoya en la clínica, la serología y, con frecuencia, la biopsia renal.
Concepto base: Cualquier agresión a la barrera de filtración glomerular (endotelio fenestrado, membrana basal glomerular o podocito) genera proteinuria y hematuria, las manifestaciones cardinales de la enfermedad glomerular.
Cadena fisiopatológica central: Agresión al glomérulo → lesión de podocitos, membrana basal glomerular o mesangio → rotura de la barrera de filtración → proteinuria y hematuria → inflamación tubulointersticial secundaria → fibrosis intersticial → pérdida progresiva e irreversible de función renal
Puntos que suelen preguntarse:
El glomérulo es una estructura vascular especializada formada por un ovillo de capilares que se origina en una arteriola aferente y drena a través de una arteriola eferente, constituyendo un sistema portal arteriolar único. Los dos riñones humanos contienen aproximadamente 1,8 millones de estos glomérulos, que filtran entre 120 y 180 litros de plasma por día.
La pared capilar glomerular actúa como barrera de filtración selectiva mediante tres componentes estructurales: el endotelio fenestrado, la membrana basal glomerular (MBG) formada por colágeno tipo IV, lamininas, nidógeno y proteoglucanos sulfatados, y los podocitos con sus procesos pediciformes interdigitados, conectados entre sí por el diafragma de hendidura. Esta barrera combina un criterio de tamaño de poro con una carga electrostática negativa que excluye a las proteínas aniónicas de gran tamaño.
En condiciones normales, la excreción urinaria de albúmina es de 8-10 mg al día, ya que la pequeña fracción que atraviesa la barrera se recupera en el túbulo proximal por receptores como megalina y cubilina. Cuando la barrera se lesiona, la excreción puede alcanzar varios gramos al día, con las consecuencias clínicas que caracterizan a los distintos síndromes glomerulares.
La variedad de mecanismos lesionales explica la enorme diversidad de enfermedades glomerulares. Para ordenar este vasto campo, se agrupan en síndromes clínicos reconocibles que orientan el diagnóstico y la estrategia terapéutica antes de que la biopsia establezca el diagnóstico histológico definitivo.
La integridad funcional de la barrera de filtración depende de la coordinación de sus tres componentes:
Endotelio fenestrado: las fenestraciones permiten el paso libre de agua y solutos pequeños. La glucocálix endotelial, cargada negativamente, contribuye a la repulsión de proteínas aniónicas como la albúmina.
Membrana basal glomerular: actúa como barrera de tamaño y de carga. Es el sitio preferencial de acumulación de depósitos inmunes en múltiples glomerulopatías. Su composición puede alterarse por hiperglucemia crónica (con pérdida de grupos sulfatados de heparán que forman la carga negativa de la barrera) o por mutaciones en los genes del colágeno tipo IV (síndrome de Alport).
Podocitos y diafragma de hendidura: los podocitos son células epiteliales altamente diferenciadas que extienden procesos pediciformes sobre la superficie externa de los capilares. Los diafragmas de hendidura que unen procesos adyacentes están formados por proteínas como nefrina, NEPH1, podocina y CD2AP, que además actúan como plataformas de señalización intracelular. La integridad funcional del diafragma de hendidura y de los pedicelos depende de la dinámica del citoesqueleto de actina; cualquier perturbación conduce a la retracción de los pedicelos, el denominado borramiento podocitario, expresión ultraestructural del daño y vía final común de la proteinuria.
Los podocitos son células postmitóticas terminalmente diferenciadas con capacidad regenerativa muy limitada. Cuando intentan dividirse, el reordenamiento del citoesqueleto de actina necesario para completar la mitosis desorganiza los pedicelos, impide la citocinesis y genera podocitos anuploides que se desprenden y mueren, un proceso denominado catástrofe mitótica. La pérdida podocitaria, al no poder compensarse por proliferación de células vecinas, es una vía progresiva hacia la glomeruloesclerosis y la Enfermedad renal crónica.
Las glomerulopatías se organizan en seis síndromes clínicos que se establecen mediante historia clínica, exploración física, química sanguínea, ecografía renal y análisis de orina, y que orientan la búsqueda serológica y la indicación de biopsia:
| Síndrome | Proteinuria | Hematuria | Lesión vascular | Ejemplos prototípicos |
|---|---|---|---|---|
| Nefrítico agudo | 1-2 g/24 h | Intensa; cilindros hemáticos | Variable | GN posestreptocócica, nefritis lúpica clase IV |
| Nefrótico | >3 g/24 h | Mínima | Ausente | Cambios mínimos, GEFS, GN membranosa |
| Pulmonar-renal | Moderada | Intensa | Variable | Síndrome de Goodpasture, vasculitis ANCA |
| Membrana basal | Moderada a intensa | Moderada | Ausente | Síndrome de Alport, enfermedad anti-MBG |
| Glomerular-vascular | Moderada | Moderada | Prominente | Microangiopatía trombótica, nefroesclerosis hipertensiva |
| Infeccioso | Variable | Variable | Variable | GN posestreptocócica, nefropatía por VIH, malaria |
Mecanismo inmunológico. Es el más frecuente en las glomerulonefritis. La respuesta inmune aberrante puede producir inmunocomplejos circulantes que precipitan en el espacio subendotelial, o bien desencadenar la formación in situ de depósitos subepiteliales cuando autoanticuerpos circulantes encuentran su antígeno atrapado en el margen subepitelial de la MBG. Los depósitos mesangiales resultan de ambos mecanismos. Una vez depositados, los inmunocomplejos activan la cascada del complemento generando complejos de ataque de membrana (C5b-9) y atraen neutrófilos, macrófagos y linfocitos T hacia el ovillo capilar. Los neutrófilos liberan el contenido de sus gránulos (proteasas y oxidantes), produciendo daño directo sobre el endotelio, la MBG y los podocitos. Los linfocitos T CD4+ activados amplifican la respuesta inflamatoria; los linfocitos T CD8+ citotóxicos normalmente no acceden a los podocitos porque la cápsula de Bowman los protege, pero cuando esta se interrumpe (como ocurre en la glomerulonefritis crescéntica) pueden entrar en contacto directo con los podocitos y causar su apoptosis, convirtiendo una lesión potencialmente reversible en una glomerulonefritis rápidamente progresiva.
En la señalización intrapodocitaria, la vía NF-κB actúa como amplificador de la inflamación: su activación en los podocitos induce secreción de quimiocinas que perpetúan el reclutamiento de células inflamatorias más allá del estímulo inicial, prolongando la proteinuria. La autofagia, en sentido contrario, actúa como mecanismo homeostático protector: los podocitos exhiben un nivel de autofagia constitutiva inusualmente alto, que se incrementa ante la proteinuria y el daño glomerular; su deficiencia lleva a acumulación de proteínas oxidadas, estrés del retículo endoplásmico y glomeruloesclerosis de inicio tardío.
En la enfermedad anti-MBG, los autoanticuerpos se unen linealmente a la MBG (contra el dominio NC1 de la cadena α3 del colágeno tipo IV) sin formación de inmunocomplejos granulares. En las glomerulonefritis asociadas a ANCA, la lesión es pauci-inmune: los ANCA activan neutrófilos y monocitos que dañan la pared de los vasos pequeños sin depósito significativo de inmunoglobulinas.
Mecanismo genético. Las mutaciones en genes de componentes estructurales de la barrera producen glomerulopatías hereditarias. Las mutaciones en NPHS1 (nefrina) y NPHS2 (podocina) causan síndrome nefrótico congénito por disrupción del diafragma de hendidura desde el nacimiento. Las mutaciones en TRPC6 (un canal catiónico de los podocitos que regula la señalización del diafragma de hendidura) generan glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) en la edad adulta. Los polimorfismos en el gen APOL1, que codifica la apolipoproteína L1 expresada en los podocitos, confieren riesgo muy elevado de enfermedad renal terminal no diabética, especialmente GEFS, en individuos de ascendencia africana (casi el 70% de los afroamericanos con enfermedad renal terminal no diabética). Las mutaciones en los genes de las cadenas α3, α4 o α5 del colágeno tipo IV causan el síndrome de Alport, con membranas basales fragmentadas y glomeruloesclerosis progresiva.
Mecanismo metabólico. La hiperglucemia sostenida activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona, genera productos de glucosilación avanzada y especies reactivas de oxígeno, y upregula los cotransportadores de sodio-glucosa (SGLT1 y SGLT2) en el túbulo proximal. Esto último reduce la entrega distal de sodio a la mácula densa y favorece la hiperfiltración glomerular. La presión intraglomerular aumentada estimula la producción de matriz, altera la MBG y lesiona los podocitos. El resultado histológico progresivo incluye engrosamiento de la MBG, expansión mesangial y, en casos avanzados, glomeruloesclerosis nodular (nódulos de Kimmelstiel-Wilson).
Mecanismo vascular. La Hipertensión arterial sostenida y la aterosclerosis producen estrés de presión, isquemia y lesión lipídica en los capilares glomerulares, con progresión hacia nefroesclerosis crónica. La hipertensión maligna puede añadir necrosis fibrinoide arteriolar y microangiopatía trombótica. Los émbolos de colesterol, liberados tras procedimientos endovasculares en pacientes con aterosclerosis avanzada, pueden generar lesión isquémica aguda de los capilares glomerulares.
Independientemente del mecanismo inicial, el podocito es la célula glomerular más vulnerable. La retracción de los pedicelos podocitarios es la expresión ultraestructural del daño y la vía final común de la proteinuria en enfermedades tan diversas como la enfermedad de cambios mínimos, la GEFS y la nefropatía diabética. Esta retracción resulta de la disrupción del citoesqueleto de actina en los pedicelos, que a su vez es consecuencia de alteraciones en las proteínas del diafragma de hendidura, en los mecanismos de adhesión al colágeno de la MBG y en las vías de señalización intracelular que mantienen la arquitectura podocitaria.
La glomerulonefritis persistente que deteriora la función renal se acompaña invariablemente de nefritis intersticial, fibrosis tubular y atrofia tubular. De forma contraintuitiva, la pérdida de función renal en la glomerulonefritis crónica correlaciona histológicamente mejor con el grado de fibrosis tubulointersticial que con el tipo de lesión glomerular inicial.
El mecanismo central postulado es que el filtrado glomerular proteinúrico que llega al túbulo proximal desencadena una cascada inflamatoria: las citocinas activadas y las lipoproteínas generadoras de especies reactivas de oxígeno inducen infiltración de linfocitos T y macrófagos en el intersticio tubular, con fibrosis secundaria y atrofia tubular. Adicionalmente, las arteriolas eferentes de los glomérulos inflamados pueden transportar mediadores inflamatorios hacia el intersticio peritubular.
Los fibroblastos residentes (que aportan el 50% de los miofibroblastos renales) y los fibrocitos derivados de la médula ósea (que contribuyen con el 35%) son estimulados por TGF-β, FGF-2, HIF-1α y PDGF para depositar tenascina, fibronectina y colágeno intersticial de tipo I/III. Con la fibrosis establecida, la perfusión de los capilares peritubulares disminuye, comprometiendo la oxigenación tubular, y la presión intraglomerular se eleva en los nefrones menos afectados, extendiendo la glomeruloesclerosis. La fibrosis intersticial temprana indica función potencialmente recuperable; la fibrosis crónica avanzada señala daño permanente e irreversible.
El síndrome nefrítico agudo se define por hipertensión, hematuria con cilindros hemáticos, piuria, proteinuria moderada (1-2 g/24 h) y caída del filtrado glomerular con retención de sal y agua. Cuando la función renal se deteriora en días, se denomina glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP); su correlato histológico es la glomerulonefritis crescéntica, con acumulaciones fibrinocelulares que llenan el espacio de Bowman.
Glomerulonefritis posestreptocócica. Es el prototipo del síndrome nefrítico agudo, causado por cepas nefritogénicas del estreptococo tras infecciones faríngeas (latencia 1-3 semanas) o cutáneas (latencia 2-6 semanas). La biopsia muestra hiperceldularidad de células mesangiales y endoteliales, infiltrado de polimorfonucleares y depósitos granulares subendoteliales y subepiteliales ("jorobas" en microscopía electrónica) de IgG, IgM y complemento. El 90% de los pacientes presentan C3 bajo con C4 normal en la primera semana de síntomas. El diagnóstico rara vez requiere biopsia; el streptozyme test es positivo en el 80-95% de los pacientes. El tratamiento es de soporte: control de hipertensión, edema y diálisis según necesidad. No hay rol de la inmunosupresión. El pronóstico es bueno en niños (resolución en 3-6 semanas en la mayoría), mientras que los adultos mayores tienen mayor incidencia de azotemia y proteinuria de rango nefrótico.
Nefritis lúpica. Complicación grave del Lupus eritematoso sistémico, presente clínicamente en el 30% de los pacientes al diagnóstico. La deposición de inmunocomplejos de DNA y anti-DNA activa el complemento, genera infiltrado leucocitario y factores procoagulantes. La clasificación ISN/RPS orienta el tratamiento:
| Clase | Denominación | Características histológicas |
|---|---|---|
| I | Mesangial mínima | Histología normal en microscopía óptica; depósitos mesangiales en inmunofluorescencia |
| II | Proliferación mesangial | Hiperceldularidad mesangial con expansión de la matriz |
| III | Nefritis focal | Hiperceldularidad endo- o extracapilar en <50% de los glomérulos; depósitos subendoteliales focales |
| IV | Nefritis difusa | Hiperceldularidad en >50% de los glomérulos; depósitos subendoteliales difusos; peor pronóstico sin tratamiento |
| V | Nefritis membranosa | Engrosamiento de la MBG con depósitos subepiteliales difusos |
| VI | Nefritis esclerótica | Esclerosis global de >90% de los glomérulos |
Las clases I y II se asocian a función renal normal y requieren mínima o ninguna terapia específica. Las clases III y IV (proliferativas) tienen el peor pronóstico sin tratamiento; la inducción con corticosteroides en dosis altas más ciclofosfamida o micofenolato mofetilo, seguida de mantenimiento con micofenolato mofetilo o azatioprina, constituye el esquema estándar. Si se alcanza remisión (proteinuria ≤330 mg/dL por día con función renal cercana a la normal), el pronóstico a largo plazo es favorable. La clase V se trata como la clase IV cuando coexiste con lesiones proliferativas; de lo contrario, el manejo es más individualizado e incluye inhibidores del eje renina-angiotensina. Hasta un 20% de los pacientes con nefritis lúpica llegan a enfermedad renal terminal.
Enfermedad anti-MBG (síndrome de Goodpasture). Autoanticuerpos contra el dominio NC1 de la cadena α3 del colágeno tipo IV producen glomerulonefritis necrosante y, cuando hay hemorragia alveolar simultánea, el síndrome pulmonar-renal de Goodpasture. Los epítopos normalmente están secuestrados en el hexámero de colágeno y pueden quedar expuestos por tabaquismo, infecciones, oxidantes o solventes. La biopsia muestra necrosis focal o segmentaria con semilunas y tinción lineal de IgG en inmunofluorescencia. El tratamiento incluye plasmaféresis (8-10 sesiones), prednisona oral y ciclofosfamida. Los factores de mal pronóstico incluyen oliguria, creatinina >5-6 mg/dL y más del 50% de semilunas en la biopsia con fibrosis avanzada. El trasplante renal debe diferirse al menos 6 meses y hasta que los anticuerpos sean indetectables.
Nefropatía por IgA. Una de las glomerulonefritis más frecuentes en el mundo, con predominio en el sexo masculino y pico en la segunda y tercera décadas de vida. Su patogenia central es la producción de IgA1 polimérica con glicosilación anormal de la región bisagra (galactosa-deficiente), que forma inmunocomplejos capaces de activar el sistema del complemento por las vías alternativa y de lectinas. Los depósitos mesangiales dominantes de IgA son el hallazgo patognomónico en la biopsia. Las dos presentaciones más frecuentes son la hematuria microscópica persistente asintomática y los episodios de macrohematuria que acompañan a infecciones de vías respiratorias. La progresión a enfermedad renal terminal ocurre en el 25-30% de los pacientes a lo largo de 20-25 años. La proteinuria sostenida por 6 meses o más es el predictor más robusto de desenlace renal adverso. El score MEST-C (hiperceldularidad mesangial M, hiperceldularidad endocapilar E, glomeruloesclerosis segmentaria S, fibrosis tubulointersticial T y semilunas C) tiene valor pronóstico validado. Los inhibidores de la ECA se recomiendan en presencia de proteinuria o caída del filtrado; una formulación oral de budesonida de liberación específica ha demostrado reducir la proteinuria en pacientes con riesgo de progresión rápida.
Vasculitis ANCA de pequeño vaso. Un grupo de enfermedades con vasculitis de arteriolas, capilares y vénulas, caracterizadas por anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA). Los antígenos principales son la proteinasa 3 (PR3, más frecuente en la granulomatosis con poliangeítis, GPA) y la mieloperoxidasa (MPO, más frecuente en la poliangeítis microscópica y la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis, EGPA). Los ANCA activan leucocitos y monocitos que dañan la pared de los vasos pequeños. Histológicamente, producen glomerulonefritis necrosante focal segmentaria sin depósitos inmunes significativos (pauci-inmune). La inducción se realiza con glucocorticoides más ciclofosfamida o rituximab; la plasmaféresis se indica generalmente en insuficiencia renal rápidamente progresiva o hemorragia pulmonar. La remisión se alcanza en el 75-90% de los pacientes, aunque la recidiva clínica es frecuente (25-50%). El mantenimiento se recomienda hasta 1-2 años tras la remisión.
El síndrome nefrótico se define por proteinuria >3 g/24 h, hipoalbuminemia, hiperlipidemia secundaria, edema e hipertensión. El filtrado puede ser inicialmente normal pero cae de forma progresiva. El estado hipercoagulable secundario a la pérdida urinaria de proteínas antitrombóticas predispone a trombosis venosa. Todos los pacientes con hiperlipidemia secundaria deben recibir tratamiento con agentes hipolipemiantes por el elevado riesgo cardiovascular. El edema se controla con diuréticos, evitando la depleción de volumen intravascular.
Enfermedad de cambios mínimos (ECM). Causa el 70-90% del síndrome nefrótico en la infancia y el 10-15% en adultos. La microscopía óptica e inmunofluorescencia son normales o casi normales; la microscopía electrónica muestra borramiento difuso de los pedicelos podocitarios. La patogenia involucra disfunción de células T que generan factores circulantes de permeabilidad glomerular. La presentación es abrupta, con proteinuria media de 10 g/24 h e hipoalbuminemia severa. Los corticosteroides son la primera línea: el 90-95% de los niños y el 80-90% de los adultos alcanzan remisión completa. Las recidivas son muy frecuentes (70-75% de los niños tras la primera remisión); en pacientes con recidivas frecuentes, dependientes de esteroides o resistentes, se utilizan ciclofosfamida, micofenolato mofetilo, inhibidores de calcineurina o rituximab.
Glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS). Patrón de lesión caracterizado por cicatrices segmentarias en una fracción de los glomérulos, con proteinuria como manifestación predominante. Es la causa más frecuente de enfermedad glomerular primaria en pacientes con enfermedad renal terminal en Estados Unidos. Las formas primarias se atribuyen a un factor circulante de permeabilidad aún no identificado; las secundarias responden a hiperfiltración adaptativa, infecciones virales (VIH, hepatitis B, parvovirus, SARS-CoV-2), fármacos, nefropatía hipertensiva o reflejo vesicoureteral. Las formas genéticas involucran mutaciones en genes podocitarios (NPHS1, NPHS2, TRPC6, entre otros) y los polimorfismos de riesgo APOL1. Las lesiones son más prominentes en los glomérulos de la unión corticomedular, por lo que una biopsia superficial puede no captarlas y conducir a un diagnóstico erróneo de ECM. La proteinuria de rango nefrótico con lesión renal predice mal pronóstico: el 50% de los pacientes alcanza enfermedad renal terminal en 10 años. Los IECA o ARA-II son la base del tratamiento en todos los casos, con corticosteroides añadidos en la GEFS primaria con proteinuria nefrótica (remisión en el 20-45% de los pacientes con tratamiento prolongado de 6-12 meses).
Glomerulonefritis membranosa (GNM). Representa cerca del 25% de los casos de síndrome nefrótico en adultos, con pico entre los 30 y 50 años y predominio masculino 2:1. En el 70-80% de los casos primarios, autoanticuerpos IgG4 contra el receptor tipo M de fosfolipasa A2 (PLA2R) en los podocitos generan depósitos subepiteliales in situ; THSD7A y NELL1 son otros antígenos relevantes, y en conjunto estos tres antígenos explican más del 90% de los casos primarios. La biopsia muestra engrosamiento difuso de la MBG con "espículas" en la tinción argéntica y depósitos granulares subepiteliales de IgG y C3. La presencia de anticuerpos anti-PLA2R con creatinina normal puede obviar la biopsia para el diagnóstico. La remisión espontánea ocurre en el 20-33% de los pacientes. La GNM tiene la mayor incidencia reportada de trombosis venosa entre los síndromes nefróticos (vena renal, embolismo pulmonar, trombosis venosa profunda), lo que justifica considerar anticoagulación profiláctica en pacientes con hipoalbuminemia severa. El tratamiento inmunosupresor (rituximab, inhibidores de calcineurina o corticosteroides con ciclofosfamida) se reserva para pacientes con proteinuria persistente y riesgo de progresión.
Nefropatía diabética. Es la causa individual más frecuente de Enfermedad renal crónica a nivel mundial. Aproximadamente el 40% de los pacientes con diabetes la desarrollan. La secuencia histológica progresiva incluye engrosamiento de la MBG, expansión mesangial, glomeruloesclerosis difusa y, en estadios avanzados, glomeruloesclerosis nodular (nódulos de Kimmelstiel-Wilson). La microalbuminuria (30-300 mg/24 h) precede a la proteinuria franca por 5-10 años y es el predictor de mayor utilidad clínica. Más del 90% de los pacientes con diabetes tipo 1 y nefropatía presentan también retinopatía diabética; la ausencia de retinopatía en un paciente con diabetes tipo 1 y proteinuria debe motivar la búsqueda de otra causa glomerular. El control glucémico, el control de la presión arterial con IECA o ARA-II, los inhibidores de SGLT2 y la finerenona (antagonista no esteroideo del receptor mineralocorticoide, en combinación con bloqueo del eje renina-angiotensina) han demostrado enlentecer la progresión y reducir los eventos cardiovasculares.
Amiloidosis renal. La amiloidosis AL (cadenas ligeras en discrasias de células plasmáticas) y la AA (fragmentos de proteína amiloide A sérica en enfermedades inflamatorias crónicas) producen depósitos fibrilares en el mesangio y las paredes vasculares. Los depósitos son Congo rojo positivos y contienen predominantemente la región variable de las cadenas lambda. El síndrome nefrótico es frecuente; aproximadamente el 20% de los pacientes con amiloidosis AL y el 40-60% con amiloidosis AA progresan a diálisis. El tratamiento de la amiloidosis AL incluye melfalán seguido de trasplante autólogo de células hematopoyéticas; los pacientes no aptos para trasplante reciben regímenes basados en bortezomib. La amiloidosis AA requiere controlar la enfermedad inflamatoria subyacente.
Enfermedad de depósito de cadenas ligeras (EDCL). Las cadenas ligeras kappa sin capacidad de formar fibriles amiloides forman depósitos granulares en los capilares glomerulares y la membrana basal tubular. No se tiñen con Congo rojo pero se detectan con anticuerpos anti-cadena ligera. El síndrome nefrótico puede desarrollarse y el 70% de los pacientes progresan a diálisis. El tratamiento es el de la enfermedad primaria (mieloma, macroglobulinemia de Waldenström o linfoma).
Glomerulonefritis fibrilar e inmunotactoide. Son enfermedades morfológicamente definidas por acumulación glomerular de fibrillas no amiloides y Congo rojo negativas. La glomerulonefritis fibrilar (85-90% del grupo) se identifica por la presencia de la proteína DNAJB9 en los depósitos glomerulares. Ambas afectan a adultos entre 40 y 80 años, con proteinuria intensa, hematuria (70%) y progresión a enfermedad renal terminal en el 50% de los pacientes en 2-6 años. No hay consenso terapéutico, aunque se han reportado remisiones de proteinuria con rituximab.
Síndrome de Alport. Resulta de mutaciones en los genes que codifican las cadenas α3, α4 o α5 del colágeno tipo IV. El 80-85% de los casos tiene herencia ligada al X (mutaciones en COL4A5). La tríada clásica incluye hematuria (el primer hallazgo), proteinuria moderada que aparece tardíamente y sordera neurosensorial. Algunos pacientes presentan también lenticono anterior y retinopatía. La biopsia temprana muestra adelgazamiento de la MBG; con la progresión, aparece la membrana basal fragmentada con multilamelaciones y áreas lucentes. Los varones con variantes truncantes (grandes deleciones, mutaciones sin sentido) presentan progresión rápida con enfermedad renal terminal antes de los 30 años en hasta el 90% de los casos; las variantes de sentido erróneo se asocian a progresión más lenta. El control de la presión arterial y los IECA son el tratamiento de base.
Enfermedad de membrana basal delgada. Se caracteriza por hematuria microscópica persistente con adelgazamiento difuso de la MBG en la biopsia, sin proteinuria ni pérdida de función renal significativa. Es frecuentemente familiar (patrón autosómico dominante) y muchos casos tienen defectos en el colágeno tipo IV (loci COL4A3/COL4A4). La mayoría tiene curso benigno.
Microangiopatía trombótica (MAT). Lesión vascular con trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática (esquistocitos). La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) resulta de la deficiencia (genética o por anticuerpos) de la metaloproteasa ADAMTS13, que normalmente escinde los grandes multímeros del Factor von Willebrand; su ausencia provoca agregación plaquetaria e hemólisis intravascular. El síndrome hemolítico-urémico (SHU) mediado por toxina Shiga (producida por E. coli O157:H7) lesiona directamente el endotelio al unirse a receptores glucolipídicos. El SHU mediado por complemento resulta de la desregulación hereditaria o adquirida de la vía alternativa del complemento. El tratamiento de la PTT con anticuerpos anti-ADAMTS13 es la plasmaféresis diaria; el SHU mediado por complemento responde al bloqueo del complemento terminal con eculizumab o ravulizumab.
Nefroesclerosis hipertensiva. La Hipertensión arterial crónica causa daño renal permanente en aproximadamente el 6% de los hipertensos y es la segunda causa de enfermedad renal terminal en Estados Unidos. Los polimorfismos de APOL1 confieren riesgo adicional. La biopsia muestra arteriolosclerosis y nefroesclerosis crónica sin depósitos inmunes. Los IECA han demostrado enlentecer la caída del filtrado en pacientes con nefroesclerosis hipertensiva, independientemente del efecto sobre la presión sistémica. La hipertensión maligna puede añadir necrosis fibrinoide arteriolar y microangiopatía trombótica, constituyendo una emergencia nefrológica.
Los dos hallazgos cardinales de la enfermedad glomerular son la hematuria y la proteinuria:
Hematuria: tan solo 3-5 eritrocitos por campo en el sedimento del primer chorro de la mañana es suficiente para sospechar glomerulopatía. Los cilindros hemáticos y los eritrocitos dismórficos son altamente sugestivos de glomerulonefritis. En adultos mayores, antes de atribuir la hematuria a una causa glomerular, debe excluirse una lesión urológica (especialmente malignidad).
Proteinuria: la excreción de albúmina de 8-10 mg/24 h es normal. La microalbuminuria (30-300 mg/24 h o cociente albúmina/creatinina >30 mg/g) indica enfermedad renal incipiente y requiere investigación. La proteinuria franca (>300 mg/24 h) refleja daño más avanzado. La proteinuria sostenida >1-2 g/24 h es característica de la enfermedad glomerular establecida. En el síndrome nefrótico, supera los 3 g/24 h.
Piuria: presente en glomerulonefritis inflamatorias como la posestreptocócica y la MPGN, debe distinguirse de la infección bacteriana.
| Marcador | Utilidad diagnóstica |
|---|---|
| Anti-MBG (anti-cadena α3 NC1) | Enfermedad anti-MBG / síndrome de Goodpasture |
| ANCA-PR3, ANCA-MPO | Vasculitis ANCA (GPA, MPA, EGPA) |
| Anti-PLA2R, anti-THSD7A, anti-NELL1 | GNM primaria |
| Anti-DNA de doble cadena | Nefritis lúpica |
| C3 bajo con C4 normal | Vía alterna del complemento (posestreptocócica, C3 glomerulopatía) |
| C3 y C4 bajos | Vía clásica del complemento (lupus, crioglobulinemia) |
| Crioglobulinas | Crioglobulinemia (asociada a hepatitis C) |
| Streptozyme, ASO, anti-DNAsa | Infección estreptocócica reciente |
| Serología VIH, hepatitis B y C | Glomerulopatías infecciosas |
Es el estándar diagnóstico en la mayoría de las glomerulopatías. Debe procesarse para microscopía óptica (con tinciones de H&E, PAS, plata de Jones, rojo Congo y tricrómico de Masson), inmunofluorescencia directa (IgG, IgM, IgA, C3, C4 y antígenos específicos como PLA2R, THSD7A, DNAJB9) y microscopía electrónica de alta resolución (localización de los depósitos y estado de la MBG y los pedicelos). Cada glomérulo se evalúa individualmente: la lesión es focal cuando involucra <50% de los glomérulos y difusa cuando involucra >50%; dentro de cada ovillo, puede ser segmentaria (porción del ovillo) o global (todo el ovillo). La presencia de fibrosis intersticial es el indicador pronóstico más robusto de irreversibilidad.
Las glomerulopatías no tratadas o resistentes al tratamiento comparten un espectro de complicaciones:
| Glomerulopatía | Tratamiento de inducción | Mantenimiento / base |
|---|---|---|
| GN posestreptocócica | Soporte (antihipertensivos, diálisis si necesario) | Sin inmunosupresión |
| Nefritis lúpica III-IV | Corticosteroides + ciclofosfamida o micofenolato | Micofenolato o azatioprina + esteroides a dosis bajas |
| Enfermedad anti-MBG | Plasmaféresis + prednisona + ciclofosfamida | Inmunosupresores hasta negativización de anticuerpos |
| Vasculitis ANCA | Corticosteroides + ciclofosfamida o rituximab | Rituximab, azatioprina o metotrexato (1-2 años) |
| Cambios mínimos | Corticosteroides | Ciclofosfamida, inhibidores de calcineurina o rituximab en refractarios |
| GEFS primaria | IECA/ARA-II + Corticosteroides | Inhibidores de calcineurina en refractarios a esteroides |
| GNM | IECA/ARA-II; rituximab o inhibidores de calcineurina en persistentes | Continuo según respuesta |
| Nefropatía diabética | Control glucémico + IECA/ARA-II + SGLT2i + finerenona | Continuo |
| SHU mediado por complemento | Eculizumab o ravulizumab | A definir según caso |
| PTT | Plasmaféresis diaria | Rituximab en refractarios o recidivantes |
| Amiloidosis AL | Melfalán + trasplante autólogo de células hematopoyéticas | Bortezomib en no aptos para trasplante |