Resumen rápido. La farmacogenómica estudia cómo las variantes en la secuencia del ADN modifican la respuesta individual a los medicamentos; al alterar la actividad de enzimas metabolizadoras de fases I y II o la función de transportadores de membrana, estos polimorfismos desplazan las concentraciones plasmáticas fuera del rango terapéutico esperado y determinan eficacia insuficiente o toxicidad.
Concepto base. Disciplina que relaciona el genotipo individual con la variabilidad en la respuesta farmacológica.
Mecanismo / cadena clave. Polimorfismo genético → actividad enzimática o transportadora aumentada o reducida → concentración plasmática del fármaco activo fuera del rango esperado → si el fármaco es activo: toxicidad en PM y respuesta aumentada en UM; si es un profármaco: fracaso terapéutico en PM y riesgo de toxicidad por acumulación del metabolito activo en UM.
Puntos que suelen preguntarse. Cómo se determinan los cuatro fenotipos metabólicos (PM, IM, EM, UM) a partir del diplotipo; por qué el mismo fenotipo PM puede producir tanto fracaso terapéutico como toxicidad; las diferencias interétnicas en frecuencias alélicas y sus consecuencias clínicas; los genes con mayor impacto demostrado (CYP2D6, CYP2C19, DPYD, TPMT, UGT1A1, SLCO1B1); y cómo la inflamación y otros factores no genéticos se superponen a la variabilidad genómica.
Dos pacientes con la misma enfermedad, el mismo fármaco y la misma dosis pueden obtener resultados completamente distintos: uno logra el efecto terapéutico esperado, otro experimenta toxicidad y un tercero no responde. Una parte importante de esa variabilidad tiene raíz genética. La farmacogenómica estudia de forma sistemática cómo las diferencias en la secuencia del ADN, en genes que codifican enzimas metabolizadoras, transportadores de membrana o dianas farmacológicas, modulan el comportamiento de los medicamentos en el organismo.
El impacto se manifiesta principalmente en dos niveles:
Las recomendaciones de dosificación basadas en el genotipo han sido formuladas por el Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) y el Dutch Pharmacogenomics Working Group (DPWG) para un número creciente de pares gen-fármaco, respaldadas por datos de estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) y de cohortes clínicas.
Los polimorfismos relevantes para la farmacogenómica se clasifican según su naturaleza:
A cada alelo se le asigna una puntuación de actividad funcional: 1,0 para el alelo de referencia (función normal), 0,5 para función reducida y 0 para alelo no funcional. La suma de las dos puntuaciones alélicas del diplotipo define el fenotipo. La actividad enzimática se comporta como un rasgo co-dominante o aditivo:
| Puntuación total | Fenotipo | Sigla | Implicación clínica resumida |
|---|---|---|---|
| 0 | Metabolizador lento | PM | Toxicidad con fármacos activos; fracaso terapéutico con profármacos |
| > 0 a < 1,25 | Metabolizador intermedio | IM | Actividad parcial; riesgo intermedio |
| 1,25 a 2,25 | Metabolizador extenso | EM | Fenotipo de referencia; respuesta esperada |
| > 2,25 | Metabolizador ultrarrápido | UM | Concentraciones bajas del fármaco activo; riesgo con profármacos |
Las frecuencias alélicas varían de forma notable entre grupos étnicos, lo que se traduce en diferencias en la prevalencia de cada fenotipo. El alelo no funcional CYP2D6*4, por ejemplo, tiene una frecuencia de aproximadamente el 20% en europeos y es prácticamente ausente en asiáticos (menos del 1%); esto se refleja en una prevalencia del fenotipo PM del 5-10% en europeos frente a alrededor del 1% en asiáticos. Por contraste, la deleción completa del gen (*5) aparece a frecuencias similares (3-5%) en africanos, asiáticos y europeos, lo que sugiere un origen evolutivo anterior a la separación de esas poblaciones hace más de 100.000 años. Estas diferencias tienen implicaciones prácticas: las plataformas comerciales de genotipado suelen diseñarse para un grupo étnico concreto y pueden no detectar variantes raras o específicas de otras poblaciones; las variantes no incluidas en las pruebas comerciales pueden pasar desapercibidas aunque alteren la función.
Las enzimas de fase I, principalmente del sistema citocromo P450, modifican grupos funcionales de los fármacos y sus metabolitos. Participan en la biotransformación de más del 75% de los medicamentos de prescripción; por ello, los polimorfismos en estas enzimas pueden afectar a una amplia gama de tratamientos.
CYP2D6 interviene en el metabolismo de hasta una cuarta parte de todos los fármacos utilizados en la práctica clínica, entre ellos Betabloqueadores, antidepresivos, antipsicóticos y analgésicos opioides. El gen es altamente polimórfico, con más de 100 alelos definidos; sin embargo, nueve alelos explican más del 95% de la variabilidad fenotípica: los alelos *3, *4, *5 y *6 son no funcionales; *10, *17 y *41 tienen función reducida; y *1 y *2 son plenamente funcionales.
Codeína. La codeína es un profármaco que requiere la O-desmetilación por CYP2D6 para convertirse en morfina, su metabolito activo, cuya potencia analgésica es unas 200 veces superior. Los EM convierten el 5-10% de la dosis en morfina y obtienen el efecto analgésico esperado. Los PM e IM producen concentraciones de morfina insuficientes y tienen mayor probabilidad de experimentar alivio incompleto del dolor. Los UM, en el extremo opuesto, generan concentraciones de morfina notablemente más elevadas, con mayor riesgo de sedación y depresión respiratoria. Interesa señalar que los efectos gastrointestinales adversos, como el estreñimiento, son menores en PM, mientras que los efectos adversos centrales no difieren de forma significativa entre PM y EM. Las guías CPIC recomiendan un analgésico alternativo (morfina directa u otro no opioide) para PM y UM, y dosis estándar con monitorización estrecha para IM.
La actividad de CYP2D6 también es relevante para otros opioides: en voluntarios sanos genotipados para CYP2D6, la actividad de esta enzima se correlacionó con la eficacia analgésica de la oxicodona, y la modulación simultánea de CYP2D6 y CYP3A produjo efectos significativos sobre los parámetros farmacodinámicos de ese fármaco.
CYP2C19 metaboliza preferentemente fármacos de carácter ácido: inhibidores de la bomba de protones, antidepresivos, antiepilépticos y fármacos antiplaquetarios. Cuatro alelos explican la mayor parte de la variabilidad fenotípica: *2 y *3 son no funcionales; *1 es plenamente funcional; y *17 presenta expresión aumentada. El fenotipo PM es más frecuente en asiáticos (aproximadamente el 16%) que en europeos y africanos (2-5%), porque el alelo no funcional *2 aparece alrededor del doble de veces en asiáticos (30%) que en africanos y europeos (15%).
Clopidogrel. El clopidogrel es un profármaco antiplaquetario: el 85% de la dosis administrada se hidroliza a un derivado inactivo por esterasas hepáticas, mientras que el 15% restante es activado predominantemente por CYP2C19 a un metabolito tiol que inhibe de forma irreversible la agregación plaquetaria inducida por ADP. Los portadores de alelos no funcionales de CYP2C19 forman menos metabolito activo y, en el contexto del síndrome coronario agudo con intervención coronaria percutánea, presentan mayor riesgo de eventos cardiovasculares graves y de trombosis del stent. Para esta indicación específica, CPIC recomienda dosis estándar en EM y UM, y un agente antiplaquetario alternativo (prasugrel o ticagrelor) en PM e IM.
ISRS: escitalopram y citalopram. En pacientes pediátricos con trastornos de ansiedad y depresión, los metabolizadores más lentos de CYP2C19 tratados con escitalopram o citalopram presentaron mayor incidencia de efectos adversos (incluyendo síntomas de activación y mayor ganancia de peso) y mayores tasas de abandono del tratamiento frente a los metabolizadores más rápidos cuando se emplearon dosis estándar sin ajuste por genotipo.
CYP2B6 es altamente polimórfico, con 38 alelos variantes identificados; las frecuencias difieren de forma sustancial entre grupos de ascendencia diversa. Los alelos se clasifican en categorías de función normal, reducida, nula y aumentada.
Efavirenz. Efavirenz es un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa del VIH-1 con un índice terapéutico relativamente estrecho (concentración plasmática sugerida de 1-4 mcg/mL). CYP2B6 es responsable de la generación de su principal metabolito inactivo (8-hidroxi-efavirenz), y las variantes de este gen explican en parte la amplia variabilidad farmacocinética interindividual observada. Los PM de CYP2B6 (por ejemplo, con diplotipo *6/*6 o *6/*18) pueden acumular concentraciones elevadas del fármaco, lo que se asocia con efectos adversos en el sistema nervioso central: trastornos del sueño, dificultad de concentración, psicosis y depresión. Aunque estos síntomas suelen resolverse en los primeros días de tratamiento, pueden persistir en algunos pacientes y conducir a la discontinuación. Conviene señalar también que la dosificación crónica de efavirenz induce al propio CYP2B6 en la mayor parte de los genotipos, aumentando su propio metabolismo por autoinducción; este fenómeno es prácticamente inexistente en el genotipo *6/*6. Las guías CPIC contemplan una reducción de la dosis de efavirenz en PM.
La enzima DPD, codificada por DPYD, cataliza el primer paso y el paso limitante del catabolismo de las pirimidinas y es la principal ruta de eliminación de los fármacos fluoropirimidínicos. Cuatro alelos han sido reconocidos clínicamente: *2A y *13 son no funcionales (puntuación de actividad 0), y rs67376798 y HapB3 tienen función reducida (puntuación 0,5). Todos son infrecuentes (menos del 1% en la mayoría de las poblaciones estudiadas), aunque HapB3 puede alcanzar el 2% en asiáticos y europeos.
Fluoropirimidinas: 5-FU, capecitabina y tegafur. El 5-fluorouracilo (5-FU) es el compuesto farmacológicamente activo de las tres; capecitabina y tegafur son profármacos orales que se convierten en 5-FU en el organismo. Aproximadamente el 80% de la dosis administrada se somete al catabolismo por DPD y se elimina por orina; solo el 1-3% llega a los metabolitos citotóxicos activos (5-FUMP y 5-FdUMP). La deficiencia parcial o completa de DPD reduce drásticamente el aclaramiento del 5-FU y eleva las concentraciones de los metabolitos tóxicos, incrementando el riesgo de toxicidades graves dosis-dependientes: Mielosupresión, mucositis, neurotoxicidad, síndrome mano-pie y diarrea. En un estudio de dosificación guiada por genotipo en más de 1.100 pacientes, la reducción de la dosis inicial en portadores heterocigotos de variantes DPYD se asoció con un riesgo relativo de toxicidad grave significativamente menor frente a una cohorte histórica sin ajuste. Las guías CPIC recomiendan reducir la dosis inicial al 50% en portadores heterocigotos de *2A o *13, y sustituir el agente en casos de deficiencia completa.
Las enzimas de fase II conjugan grupos endógenos (ácido glucurónico, grupos metilo, entre otros) sobre sus sustratos farmacológicos para facilitar su eliminación. Los polimorfismos en estas enzimas reducen la velocidad de inactivación de determinados fármacos y aumentan el riesgo de toxicidad.
UGT1A1 conjuga ácido glucurónico sobre sustratos lipofílicos, incluidos la bilirrubina y diversos fármacos, para facilitar su excreción biliar. El locus tiene más de 30 alelos definidos; el alelo *28, caracterizado por una repetición extra del dinucleótido TA en la región promotora proximal, reduce la expresión de la enzima y es el más relevante clínicamente por su frecuencia. Aproximadamente el 10% de la población europea es homocigota para este alelo (genotipo *28/*28), condición conocida como síndrome de Gilbert, en la que los niveles circulantes de bilirrubina no conjugada pueden ser un 60-70% superiores a lo normal, como consecuencia de una reducción aproximada del 30% en la actividad de UGT1A1.
Irinotecán. El irinotecán es un profármaco inhibidor de la Topoisomerasa I indicado como quimioterapia de primera línea en el carcinoma metastásico de colon y recto. Las carboxilesterasas hepáticas lo hidrolizan a SN-38, metabolito activo que inhibe la Topoisomerasa I y conduce a la terminación de la replicación del ADN y a la muerte celular. SN-38 es también responsable de las toxicidades dosis-limitantes (supresión de médula ósea y diarrea). Su inactivación depende de UGT1A1; los portadores de los polimorfismos *6 y *28 presentan menor aclaramiento de SN-38 y mayor riesgo de neutropenia y diarrea graves. Las guías recomiendan reducir la dosis inicial al menos un nivel (o iniciar con el 70% de la dosis estándar, con posibilidad de incrementarla según el recuento de neutrófilos) en pacientes con genotipo *28/*28.
TPMT transfiere grupos metilo sobre compuestos arilsulfhídricos y es responsable de la desactivación de los fármacos tiopurínicos. La mayoría de la población (86-97%) hereda dos alelos funcionales y tiene actividad alta. Alrededor del 10% de europeos y africanos tiene actividad intermedia (un alelo funcional), y aproximadamente el 0,3% de los europeos hereda dos alelos defectuosos y tiene actividad muy baja o nula. Más del 90% de la variabilidad fenotípica puede explicarse con cuatro alelos no funcionales: TPMT *2, *3A, *3B y *3C.
Tiopurinas: azatioprina, 6-mercaptopurina y 6-tioguanina. Las tres comparten vías metabólicas y mecanismo de acción. Los nucleótidos de 6-tioguanina (TGN) generados por la vía de recuperación son los responsables tanto de la eficacia terapéutica como de la toxicidad sobre la médula ósea. Cuando la actividad de TPMT es baja, queda más sustrato disponible para la vía que genera TGN y el riesgo de Mielosupresión grave aumenta notablemente. La Xantina oxidasa también participa en la inactivación de la 6-mercaptopurina; su inhibición por alopurinol puede potenciar la toxicidad tiopurínica con independencia del genotipo de TPMT. Para pacientes con actividad baja de TPMT, las guías CPIC recomiendan una reducción drástica de la dosis en enfermedad maligna (por ejemplo, la décima parte de la dosis diaria habitual administrada tres veces por semana) o un agente inmunosupresor alternativo en condiciones no malignas. Para actividad intermedia, se recomienda reducir al 30-70% de la dosis objetivo con monitorización clínica estrecha.
La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) cataliza el primer paso limitante de la vía de la pentosa fosfato y es la fuente exclusiva de NADPH en los eritrocitos, donde las mitocondrias están ausentes. El NADPH mantiene al Glutatión en su forma reducida, que protege la hemoglobina del daño oxidativo. Los individuos con deficiencia de G6PD (actividad menor del 60%, según la clasificación de la OMS) tienen menor capacidad antioxidante y son más vulnerables a la hemólisis ante estrés oxidativo, ya sea por infección, consumo de habas o determinados fármacos.
El gen que codifica G6PD se localiza en el cromosoma X y es muy polimórfico, con más de 180 variantes identificadas; más del 90% son sustituciones de una sola base que producen cambios de aminoácido y proteínas inestables. La predicción genotipo-fenotipo es menos fiable en mujeres heterocigotas porque la inactivación aleatoria de uno de los dos cromosomas X en cada célula (mosaicismo) puede dar lugar a actividades que van desde normal hasta gravemente deficiente; en estos casos, la medición directa de la actividad enzimática puede complementar la información genética. La deficiencia de G6PD afecta a más de 400 millones de personas en el mundo; su mayor prevalencia en regiones endémicas de paludismo refleja que ciertos alelos deficientes habrían ofrecido cierta protección frente a la malaria y se habrían enriquecido evolutivamente en esas poblaciones.
Rasburicasa. La rasburicasa es una urato oxidasa recombinante utilizada en el manejo inicial de la hiperuricemia en pacientes oncológicos que reciben quimioterapia. Al convertir el ácido úrico en alantoína genera peróxido de hidrógeno como subproducto. Este oxidante requiere ser neutralizado por el Glutatión reducido; los individuos con deficiencia de G6PD no generan suficiente NADPH para regenerarlo y presentan un riesgo muy elevado de anemia hemolítica grave y metahemoglobinemia. La rasburicasa está contraindicada en pacientes con deficiencia de G6PD; el alopurinol es la alternativa recomendada. El fabricante recomienda la detección previa al inicio del tratamiento en individuos de ascendencia africana o mediterránea.
Los transportadores situados en las células epiteliales del intestino, el riñón y el hígado regulan de forma selectiva la entrada y salida de fármacos y sus metabolitos. Al actuar en paralelo con las enzimas metabolizadoras, determinan las concentraciones en plasma y en tejidos y pueden ser determinantes críticos de toxicidad o de diferencias interétnicas en eficacia.
El transportador OATP1B1, codificado por SLCO1B1, se localiza en la membrana sinusoidal de los hepatocitos (orientada hacia la sangre) y media la captación hepática de fármacos predominantemente ácidos, entre ellos las estatinas, el metotrexato y la bilirrubina. La variante rs4149056 (cambio de aminoácido Val174Ala) reduce la expresión del transportador en membrana, probablemente por deterioro del tráfico intracelular, y disminuye su capacidad de transporte. El alelo *5, que contiene únicamente rs4149056, es relativamente infrecuente (aproximadamente el 1% en europeos), pero otros alelos de función reducida que incluyen esta variante (*15 y *17) alcanzan frecuencias del 5-15% en europeos y asiáticos.
Simvastatina. Las estatinas son fármacos de primera línea para la reducción de lípidos séricos y la prevención de eventos cardiovasculares; aunque generalmente bien toleradas, una fracción de los pacientes experimenta toxicidad musculoesquelética. El polimorfismo rs4149056 en SLCO1B1 fue identificado como la asociación genética individual más fuerte con la miopatía inducida por simvastatina en un análisis de asociación de todo el genoma. Los pacientes homocigotos para la variante presentan un área bajo la curva de simvastatina un 221% superior a la de los no portadores. CPIC recomienda prescribir una dosis menor de simvastatina o una estatina alternativa (como pravastatina o rosuvastatina), y considerar la monitorización rutinaria de creatina quinasa en individuos con al menos un alelo de función reducida.
La proteína BCRP, codificada por ABCG2, es un transportador de eflujo de la superfamilia ABC localizado en células epiteliales del riñón, el hígado y el intestino, y también en las células endoteliales de la barrera hematoencefálica. La variante rs2231142 (cambio de glutamina por lisina en la posición 141 de la proteína) reduce la función del transportador. Esta variante es infrecuente en individuos de ascendencia africana, pero alcanza una frecuencia alélica de alrededor del 30% en poblaciones del este asiático, lo que la convierte en un determinante potencialmente relevante de la farmacocinética de sus fármacos sustrato en esa población. Se ha asociado con cambios en la farmacocinética de la rosuvastatina, cuya etiqueta aprobada recomienda la mitad de la dosis habitual en individuos del este asiático, en quienes la alta prevalencia de esta variante se ha vinculado a una mayor biodisponibilidad del fármaco.
OCT1 es un transportador catiónico orgánico de alta expresión hepática que participa en la captación de numerosos fármacos básicos de diversas clases farmacológicas, entre ellos morfina, tramadol, sumatriptán y ondansetrón. Existen varias variantes comunes de función reducida con frecuencias alélicas superiores al 5%, especialmente en poblaciones hispanas y europeas. Los individuos con dos alelos de función reducida (heterocigoto compuesto) presentan concentraciones plasmáticas del fármaco del orden del doble que los portadores de uno o ningún alelo deficiente.
El análisis genético de OCT1 en más de 1.000 individuos procedentes de 53 poblaciones reveló una variabilidad interétnica muy marcada: mientras que la gran mayoría de los individuos del este asiático tienen un OCT1 plenamente funcional, alrededor del 80% de los indígenas sudamericanos nativos carece de alelos funcionales en este transportador.
El genotipo no explica la totalidad de la variabilidad en la respuesta farmacológica. Varios factores adquiridos o del desarrollo modulan la actividad de las enzimas y los transportadores y pueden superponer una variación adicional sobre la genómica de base:
El CPIC publica guías específicas por par gen-fármaco que van desde la confirmación de la dosis estándar hasta la recomendación de un agente alternativo. La tabla al final del artículo resume las recomendaciones para los ejemplos más representativos. En oncología, la detección previa al tratamiento de variantes en DPYD, TPMT y UGT1A1 permite identificar pacientes con mayor riesgo de toxicidades graves y adaptar la dosis o seleccionar un agente alternativo antes del inicio del tratamiento.
La monitorización terapéutica de fármacos (TDM), que cuantifica e interpreta las concentraciones plasmáticas del medicamento para optimizar la farmacoterapia, es complementaria a la farmacogenómica: considera la variabilidad farmacocinética interindividual y permite una farmacoterapia más personalizada. Es especialmente valiosa en niños y adolescentes, mujeres embarazadas, pacientes de edad avanzada e individuos con anomalías farmacocinéticas genéticamente determinadas, así como ante no respuesta a dosis terapéuticas, tolerabilidad subóptima o interacciones farmacocinéticas relevantes.
La mayor parte de la variación genética clínicamente relevante en el tratamiento con antidepresivos y antipsicóticos se concentra en el metabolismo de fase I, en particular en los polimorfismos de CYP2C19 y CYP2D6. Estudios prospectivos han demostrado que el uso de un informe farmacogenómico interpretativo para guiar la selección y dosificación de psicofármacos se asoció con una mayor reducción de los síntomas depresivos frente al tratamiento no guiado. En estudios retrospectivos, los pacientes cuyo régimen incluía medicamentos clasificados como de mayor riesgo para ese individuo según el perfil genómico presentaron mayor número de visitas médicas totales, más días de ausencia laboral y mayor número de reclamaciones por incapacidad, lo que apunta a consecuencias tanto clínicas como económicas de la mala adecuación farmacogenómica.
| Fármaco | Gen(es) clave | Fenotipo de riesgo | Consecuencia | Recomendación CPIC/DPWG |
|---|---|---|---|---|
| Codeína | CYP2D6 | PM: analgesia insuficiente; UM: toxicidad por morfina | ↓ morfina en PM e IM; ↑ morfina en UM | Analgésico alternativo (morfina u no opioide) en PM y UM; dosis estándar con monitorización estrecha en IM |
| Clopidogrel | CYP2C19 | PM/IM (en SCA con ICP) | Menor formación del metabolito activo; mayor riesgo de trombosis del stent | Prasugrel o ticagrelor en PM e IM; dosis estándar en EM y UM |
| Efavirenz | CYP2B6 | PM | Concentraciones elevadas; toxicidad en SNC (trastornos del sueño, psicosis, depresión) | Considerar dosis reducida (400 mg/día o 200 mg/día) en PM |
| 5-FU / capecitabina | DPYD | Actividad reducida o nula | Mielosupresión, mucositis, neurotoxicidad graves | Reducción del 50% de la dosis inicial en portadores heterocigotos de *2A o *13; agente no fluoropirimidínico en deficiencia completa |
| Irinotecán | UGT1A1 | *28/*28 | Neutropenia y diarrea graves por ↓ aclaramiento de SN-38 | Reducir la dosis inicial al menos un nivel o iniciar con el 70% de la dosis estándar |
| Azatioprina / 6-MP | TPMT | Actividad baja | Mielosupresión grave por acumulación de TGN | Reducción drástica (p. ej. una décima parte de la dosis diaria, tres veces por semana) o agente alternativo en condiciones no malignas |
| Rasburicasa | G6PD | Deficiencia | Anemia hemolítica grave; metahemoglobinemia | Contraindicada; usar alopurinol como alternativa |
| Simvastatina | SLCO1B1 | Función reducida (*5, *15, *17) | Miopatía; AUC 221% mayor en homocigotos | Dosis menor o estatina alternativa (pravastatina, rosuvastatina); considerar monitorización de CK |
| Abacavir | HLA-B | *57:01 positivo | Reacción de hipersensibilidad grave | Contraindicado; usar agente alternativo |
| Warfarina | CYP2C9 / VKORC1 | Variantes diversas | Variabilidad importante en la dosis anticoagulante | Aplicar un algoritmo de dosificación validado |
| Escitalopram / citalopram | CYP2C19 | Metabolizadores más lentos | Mayor frecuencia de efectos adversos y abandono del tratamiento en pediatría | Los datos retrospectivos sugieren considerar el ajuste de dosis; se requieren estudios prospectivos para confirmar la utilidad clínica |
Vanderah TW, ed. Katzung's Basic & Clinical Pharmacology. 16th ed. McGraw Hill; 2024.
Stanke-Labesque F, et al. Inflammation is a major regulator of drug metabolizing enzymes and transporters: Consequences for the personalization of drug treatment (2020). DOI: 10.1016/j.pharmthera.2020.107627
Samer CF, et al. Genetic polymorphisms and drug interactions modulating CYP2D6 and CYP3A activities have a major effect on oxycodone analgesic efficacy and safety (2010). DOI: 10.1111/j.1476-5381.2010.00709.x
Turner RM, Pirmohamed M. Statin-Related Myotoxicity: A Comprehensive Review of Pharmacokinetic, Pharmacogenomic and Muscle Components (2019). DOI: 10.3390/jcm9010022
Hall-Flavin DK, et al. Using a pharmacogenomic algorithm to guide the treatment of depression (2012). DOI: 10.1038/tp.2012.99
Aldrich SL, et al. Influence of CYP2C19 Metabolizer Status on Escitalopram/Citalopram Tolerability and Response in Youth With Anxiety and Depressive Disorders (2019). DOI: 10.3389/fphar.2019.00099
van Westrhenen R, et al. Pharmacogenomics of Antidepressant and Antipsychotic Treatment: How Far Have We Got and Where Are We Going? (2020). DOI: 10.3389/fpsyt.2020.00094
Winner JG, et al. Psychiatric pharmacogenomics predicts health resource utilization of outpatients with anxiety and depression (2013). DOI: 10.1038/tp.2013.2
Soldin OP, Chung SH, Mattison DR. Sex Differences in Drug Disposition (2011). DOI: 10.1155/2011/187103
Christensen H, Hermann M. Immunological Response as a Source to Variability in Drug Metabolism and Transport (2012). DOI: 10.3389/fphar.2012.00008
Seitz T, et al. Global genetic analyses reveal strong inter-ethnic variability in the loss of activity of the organic cation transporter OCT1 (2015). DOI: 10.1186/s13073-015-0172-0
van den Anker J, et al. Developmental Changes in Pharmacokinetics and Pharmacodynamics (2018). DOI: 10.1002/jcph.1284
Bertholee D, Maring JG, van Kuilenburg ABP. Genotypes Affecting the Pharmacokinetics of Anticancer Drugs (2016). DOI: 10.1007/s40262-016-0450-z
Hiemke C, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017 (2017). DOI: 10.1055/s-0043-116492