Resumen rápido. La farmacogenómica traslada el conocimiento de variantes del genoma individual a decisiones terapéuticas concretas; sus dos aplicaciones más consolidadas en la práctica son el genotipado de alelos del sistema HLA para anticipar reacciones de hipersensibilidad graves, y el uso combinado de los genotipos CYP2C9 y VKORC1 para individualizar la dosis de warfarina, cuya variabilidad interindividual en el requerimiento de mantenimiento puede alcanzar hasta veinte veces entre pacientes.
Concepto base. Los polimorfismos en genes del sistema inmunitario (HLA) y en enzimas metabolizadoras (CYP2C9) o en la diana directa del fármaco (VKORC1) explican una fracción sustancial de las reacciones adversas graves e impredecibles a varios fármacos de uso frecuente.
Mecanismo / cadena clave.
Puntos que suelen preguntarse. La diferencia entre el rol inmunitario de las variantes HLA y el rol farmacocinético de CYP2C9; por qué HLA-B*57:01 es necesario pero no suficiente para la hipersensibilidad al abacavir; la magnitud de reducción del metabolismo en CYP2C9*2 frente a CYP2C9*3; la distribución étnica de VKORC1 −1639G>A; y por qué los algoritmos genotipo-guiados superan la dosificación empírica.
La farmacología clásica asume, en primera aproximación, que un fármaco produce efectos similares en todos los pacientes que lo reciben a igual dosis. Las reacciones adversas graves de tipo idiosincrásico, aquellas que aparecen de forma impredecible e independiente de la dosis, cuestionan ese supuesto y han representado históricamente una causa importante de morbimortalidad y de retirada de medicamentos del mercado.
La farmacogenómica ha permitido identificar que muchas de estas reacciones tienen una base genética reconocible. Dos categorías de variantes concentran la mayor parte de la evidencia traslacional:
La distinción conceptual entre ambas categorías es importante. Las variantes HLA alteran la respuesta inmunitaria al fármaco, un proceso predominantemente farmacodinámico-inmunitario. Las variantes de CYP2C9 y VKORC1 alteran, respectivamente, la farmacocinética y la sensibilidad a la diana. Ambas vías tienen ya recomendaciones clínicas del Consorcio de Implementación de Farmacogenómica Clínica (CPIC).
Los grupos farmacológicos con mayor evidencia acumulada en hipersensibilidad mediada por HLA incluyen sulfonamidas, antiinflamatorios no esteroideos (como los estudiados en reacciones a AINEs), antibióticos, corticoides, agentes antiepilépticos y metotrexato.
Los genes del Complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), en particular los loci HLA-B, HLA-DQ y HLA-DR, codifican proteínas que presentan péptidos antigénicos a los linfocitos T. La diversidad alélica de estos loci es enorme y su distribución varía de forma marcada entre poblaciones étnicas.
Algunos polimorfismos en HLA-B generan sitios de unión antigénica con geometría alterada, capaces de reconocer péptidos que el fármaco o sus metabolitos reactivos generan al unirse a proteínas endógenas. Ese reconocimiento activa linfocitos T CD8 y desencadena la reacción de hipersensibilidad. La consecuencia epidemiológica es que la predisposición es población-selectiva: la frecuencia del alelo de riesgo varía entre etnias, y con ella varía la prevalencia de la reacción en cada grupo.
El abacavir es un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa empleado en el tratamiento de la infección por VIH. Durante años, la reacción de hipersensibilidad sistémica que produce en una fracción de los pacientes —el síndrome de hipersensibilidad al abacavir (AHS): fiebre, exantema y síntomas gastrointestinales y respiratorios— se consideró idiosincrásica y de mecanismo desconocido. La asociación con el alelo HLA-B*57:01 cambió ese panorama.
El péptido del fármaco implicado en la hipersensibilidad no ha sido aislado con precisión, pero la evidencia indica que interactúa de forma relativamente específica con el producto de HLA-B*57:01. Otros alelos de HLA-B no muestran esa asociación. El mecanismo aparente implica la activación de linfocitos T CD8, cuya abundancia está aumentada en la piel de los pacientes afectados. Ensayos en líneas celulares muestran que los linfocitos CD8 se estimulan ante células que expresan HLA-B*57:01, pero no ante las que expresan HLA-B*57:02 o HLA-B*58:01, lo que sugiere que la configuración específica del sitio de presentación antigénica es determinante.
Dos matices son esenciales para comprender bien este modelo:
Como prodrug, el abacavir se activa a carbovir trifosfato, una molécula reactiva que puede participar en su inmunogenicidad. Dado el peso clínico del fármaco, el genotipado de HLA-B*57:01 antes de iniciar tratamiento fue adoptado en la práctica clínica de forma notablemente más rápida que la mayoría de las pruebas farmacogenómicas.
La carbamazepina, uno de los anticonvulsivantes clásicos de uso más extendido, produce toxicidades cutáneas graves (SJS/TEN) con una prevalencia marcadamente mayor en poblaciones del este asiático que en poblaciones europeas. Esta diferencia se explica, en parte, por la mayor frecuencia del alelo HLA-B*15:02 en ese grupo. La distribución étnica del alelo es, pues, la que determina en qué población el cribado previo al tratamiento tiene mayor rendimiento preventivo.
El alopurinol, inhibidor de la Xantina oxidasa empleado en el manejo de la hiperuricemia, se asocia a toxicidad cutánea grave (SJS/TEN) en portadores del alelo HLA-B*58:01. Al igual que en los casos anteriores, la prevalencia de la reacción varía entre grupos étnicos según la distribución del alelo de riesgo.
Un polimorfismo ligado a HLA-B*57:01 fue identificado como determinante mayor de la hepatotoxicidad inducida por flucloxacilina, un antibiótico betalactámico. En un estudio de 51 casos de lesión hepática por este fármaco, la señal en la región del CMH del cromosoma 6 fue la más significativa de todo el análisis genómico. Este hallazgo ilustra que las reacciones mediadas por HLA no se limitan a la piel, sino que pueden afectar al hígado, y que un mismo alelo (HLA-B*57:01) puede mediar manifestaciones distintas dependiendo del fármaco involucrado.
En la misma línea, el anticoagulante ximelagatrán se asoció a elevaciones de ALT vinculadas al alelo HLA-DRB1*07:01. Fármacos antituberculosos como la isoniazida, la rifampicina y el etambutol también causan lesión hepática que parece relacionarse con polimorfismos HLA, aunque los mecanismos específicos están menos caracterizados.
La warfarina es el anticoagulante oral más antiguo y uno de los más prescritos en el mundo. Dentro de un intervalo terapéutico estrecho es eficaz para la prevención y el tratamiento de enfermedades tromboembólicas; fuera de ese intervalo, la subanticoagulación conlleva riesgo de trombosis y la sobreanticoagulación conlleva riesgo de hemorragia. Las visitas a urgencias por complicaciones de warfarina figuran entre las más frecuentes en Estados Unidos.
Lo que hace especialmente compleja su prescripción es que el requerimiento de dosis de mantenimiento varía hasta veinte veces entre pacientes. Esa variabilidad se explica en parte por factores clínicos, pero una fracción sustancial es de origen genético y se concentra en dos genes: CYP2C9 y VKORC1. El estudio de esta pareja es el ejemplo más citado de efectos poligénicos en farmacogenómica.
La warfarina se administra como mezcla racémica de dos enantiómeros, R y S. El enantiómero S es el más potente como anticoagulante y es metabolizado principalmente por la enzima CYP2C9, que actúa también sobre otros sustratos ácidos como la fenitoína y los AINEs. El gen que codifica CYP2C9 es altamente polimórfico (se conocen más de 50 alelos), aunque gran parte de la variabilidad en poblaciones europeas se explica con dos alelos de función reducida bien caracterizados:
Ambos alelos son más frecuentes en poblaciones europeas (7-13%) que en africanas o asiáticas (menos del 5%), lo que los hace especialmente informativos para explicar la variabilidad de CYP2C9 en europeos. En poblaciones africanas, otros alelos de función reducida (como *5, *6, *8 y *11) tienen mayor peso, y su inclusión en los paneles diagnósticos puede mejorar la capacidad predictiva en ese grupo.
El efecto clínico de estas variantes es directo: los pacientes con genotipos de función reducida acumulan más S-warfarina a igualdad de dosis, y ese exceso de exposición al enantiómero activo se traduce en mayor riesgo de sangrado.
La vitamina K epóxido reductasa (VKORC1) es la proteína sobre la que actúa directamente la warfarina al inhibirla. VKORC1 reduce el epóxido de vitamina K a su forma activa, que funciona como cofactor esencial para la carboxilación y activación de los factores de coagulación II, VII, IX y X, así como de las proteínas anticoagulantes C y S. Al inhibir VKORC1, la warfarina agota la vitamina K activa disponible y, con ello, frena la síntesis de esos factores.
Un polimorfismo en la región promotora del gen, VKORC1 −1639G>A, se localiza en un sitio de unión de factores de transcripción y reduce la expresión de VKORC1 en el hígado. Los portadores de este polimorfismo producen menos proteína VKORC1 y, por tanto, son más sensibles al efecto inhibidor de la warfarina: la misma dosis estándar genera una anticoagulación más intensa. Variantes raras en la región codificante de VKORC1 pueden, en sentido contrario, causar resistencia a la warfarina o trastornos de la coagulación.
La distribución étnica de VKORC1 −1639G>A es prácticamente inversa a la de las variantes de función reducida de CYP2C9: el polimorfismo es muy frecuente en poblaciones asiáticas (alrededor del 90%) y mucho menos en africanas (alrededor del 10%). Esta distribución explica en parte por qué los requerimientos de dosis de warfarina difieren entre grandes grupos étnicos: las poblaciones asiáticas, con mayor prevalencia de VKORC1 −1639G>A, tienden a necesitar dosis menores.
La comprensión de estos dos genes ha permitido desarrollar algoritmos de dosificación que integran factores clínicos junto con los polimorfismos de CYP2C9 y VKORC1. Esos algoritmos superan claramente los enfoques empíricos basados en promedios poblacionales y también mejoran los resultados respecto a la dosificación por factores clínicos solos. La predicción de la dosis individual de mantenimiento mejora al incorporar el genotipo, lo que puede reducir el tiempo hasta alcanzar el rango terapéutico y el riesgo de hemorragia durante la fase de iniciación.
La farmacogenómica de la hipersensibilidad HLA y de la warfarina concentra algunos de los ejemplos con mayor translación real a la práctica:
En todos los casos, el paradigma es el mismo: identificar de forma preventiva, antes de la primera dosis, a los pacientes con riesgo elevado de reacción grave, para orientar la elección del fármaco o ajustar la dosis desde el inicio del tratamiento.
| Fármaco | Variante genética | Reacción adversa | Población con mayor prevalencia del alelo |
|---|---|---|---|
| Abacavir | HLA-B*57:01 | Hipersensibilidad cutánea (SJS/TEN) | Europeos |
| Carbamazepina | HLA-B*15:02 | Toxicidad cutánea grave (SJS/TEN) | Asiáticos orientales |
| Alopurinol | HLA-B*58:01 | Toxicidad cutánea grave (SJS/TEN) | Variable por etnia |
| Flucloxacilina | HLA-B*57:01 (ligado) | Hepatotoxicidad | Variable |
| Ximelagatrán | HLA-DRB1*07:01 | Hepatotoxicidad (↑ ALT) | Variable |
| Warfarina | CYP2C9*2 (Arg144Cys) | Acumulación de S-warfarina: ↑ riesgo de sangrado (reducción del metabolismo ~30-40%) | Europeos (7-13%) |
| Warfarina | CYP2C9*3 (Ile359Leu) | Acumulación de S-warfarina: ↑ riesgo de sangrado (reducción del metabolismo ~80-90%) | Europeos (7-13%) |
| Warfarina | VKORC1 −1639G>A | ↑ sensibilidad por ↓ expresión hepática de VKORC1: riesgo de sobreanticoagulación | Asiáticos (~90%) |
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