Resumen rápido: La farmacogenómica estudia cómo la variación genética de cada individuo determina su respuesta a los fármacos, tanto en eficacia como en seguridad. Al identificar variantes en genes que controlan el metabolismo, los transportadores y las dianas terapéuticas, es posible anticipar quién responderá bien a un tratamiento, quién requiere ajuste de dosis y quién tiene riesgo elevado de reacciones adversas graves.
Concepto base: Variantes en farmacogenes alteran la actividad enzimática o de transportadores, modificando la concentración plasmática del fármaco o la respuesta de su diana, con consecuencias clínicas directas sobre la dosis necesaria y el perfil de toxicidad.
Cadena clave: Variante genética → actividad enzimática o del transportador alterada → concentración plasmática modificada → respuesta exagerada, insuficiente o reacción adversa.
Puntos que suelen preguntarse:
La variabilidad en la respuesta a los fármacos es uno de los problemas centrales de la farmacología clínica. Algunos pacientes desarrollan toxicidad con dosis estándar; otros no obtienen beneficio terapéutico. Aunque la función renal, las interacciones medicamentosas y la edad contribuyen a esta heterogeneidad, la herencia genética tiene un papel determinante en muchos casos.
Los estudios iniciales identificaron respuestas inusuales a fármacos en individuos con variantes genéticas específicas, estableciendo la farmacogenética como disciplina. Una perspectiva más amplia, que considera múltiples variantes a escala poblacional, da lugar al término farmacogenómica. Comprender esta dimensión permite seleccionar fármacos con mayor probabilidad de eficacia en un individuo concreto, ajustar dosis de manera individualizada y evitar fármacos con alta probabilidad de causar reacciones adversas graves. La Aplicación clínica de la farmacogenómica describe cómo estos principios se traducen en decisiones de prescripción.
La variante genética más frecuente es el polimorfismo de nucleótido único (SNP). Los SNP no sinónimos, aquellos que modifican la secuencia de aminoácidos de la proteína codificada, son una causa habitual de función alterada en los farmacogenes. Las inserciones y deleciones pequeñas pueden interrumpir el marco de lectura o generar variantes de empalme (splicing) funcionalmente relevantes. Se han descrito también variantes sinónimas con efecto funcional, atribuidas a cambios en la velocidad de traducción del ARN y en el plegamiento de la proteína naciente.
Más allá de las variantes puntuales, la variación en el número de copias génicas tiene consecuencias clínicas documentadas: la deleción completa de CYP2D6 produce pérdida de función, mientras que la duplicación de copias funcionales genera actividad enzimática excesiva. Las variantes en regiones promotoras pueden reducir o aumentar la transcripción sin modificar la secuencia de la proteína. Los haplotipos del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) son relevantes para un tipo específico de toxicidad inmunomediada que se aborda en una sección posterior.
Un aspecto crítico es que la frecuencia de estas variantes difiere sustancialmente según el origen étnico, de modo que determinados grupos poblacionales pueden tener riesgo especialmente elevado de respuesta atípica a fármacos específicos.
Los estudios de gen candidato parten del conocimiento mecanístico del fármaco para seleccionar genes cuyas variantes podrían explicar la variabilidad observada; los genes de metabolismo y eliminación son los candidatos más directos cuando la variabilidad se debe a diferencias en concentraciones plasmáticas. Los estudios de asociación de genoma completo (GWAS, genome-wide association studies) adoptan un enfoque sin hipótesis previa: mediante este método se identificaron variantes en el locus HLA asociadas a reacciones cutáneas graves con carbamazepina, y una variante no codificante en SLCO1B1 que explica aproximadamente el 60% del riesgo de miopatía por simvastatina.
Una distribución multimodal de la actividad de un fármaco en una población sugiere el efecto predominante de variantes en un único gen. Las categorías fenotípicas son cuatro: metabolizador lento (ML, dos alelos no funcionales), intermediario (un alelo funcional o múltiples alelos de reducción parcial), extensivo o normal (ME, dos alelos funcionales) y ultrarrápido (MU, duplicación génica o variante de ganancia de función). Para los fármacos activos, el ML acumula la molécula y tiene mayor riesgo de toxicidad; para los profármacos, la relación se invierte: el ML no genera el metabolito activo y carece de eficacia, mientras que el MU puede alcanzar concentraciones tóxicas del metabolito.
Los miembros de la familia CYP3A metabolizan el mayor número de fármacos en uso terapéutico. La actividad de CYP3A4 varía hasta en un orden de magnitud entre individuos, aunque los polimorfismos de sentido alterado en la región codificante son infrecuentes; la variabilidad se atribuye, por tanto, a diferencias en regiones reguladoras. En la isoforma CYP3A5, la mayoría de los sujetos de origen europeo o asiático porta una variante que interrumpe el empalme del ARN mensajero, reduciendo su actividad. Los individuos de ascendencia africana, en quienes este polimorfismo es menos frecuente, presentan mayor actividad CYP3A5 y eliminan el inmunosupresor tacrolimus con más rapidez, lo que se ha asociado con menor eficacia del fármaco a dosis estándar. También se ha descrito menor riesgo de neuropatía asociada a vincristina en los llamados "expresores" de CYP3A5.
CYP2D6 es la segunda isoenzima en número de fármacos de uso habitual que metaboliza. La distribución de su actividad en la población es multimodal, y el fenotipo ML, determinado por dos alelos no funcionales, afecta al 5-10% de las poblaciones de ascendencia europea y africana, con menor frecuencia entre asiáticos. Los MU con múltiples copias funcionales son más frecuentes en África Oriental, Oriente Medio y Oceanía. Los ML presentan concentraciones en estado estacionario más elevadas y semivida de eliminación más prolongada que los ME; en los MU ocurre lo contrario.
Las implicaciones clínicas son concretas. La codeína requiere su conversión por CYP2D6 al metabolito activo morfina: en ML el efecto analgésico es escaso; en MU, la producción de morfina es excesiva y puede provocar depresión respiratoria grave. Muertes en niños tras amigdalectomía atribuidas a este mecanismo motivaron que la FDA incorporara una advertencia destacada en el etiquetado de codeína, contraindicándola en menores de 12 años. Los Betabloqueadores que son sustratos de CYP2D6, como metoprolol y carvedilol, producen mayor bloqueo beta en ML, con bradicardia y broncoespasmo más pronunciados; el efecto se observa también con timolol oftálmico. El tamoxifeno es un profármaco bioactivado por CYP2D6, y su eficacia puede verse comprometida en ML; agravando esto, los ISRS que se prescriben para tratar los sofocos asociados al tamoxifeno, como fluoxetina y paroxetina, son inhibidores potentes de CYP2D6 y pueden reducir la bioactivación del fármaco.
El fenotipo ML para CYP2C19 es frecuente en poblaciones asiáticas (aproximadamente el 20%) y menos prevalente en otras (2-3%), con frecuencia especialmente alta en Oceanía (>50%). El inhibidor de la bomba de protones omeprazol ilustra el impacto clínico de este polimorfismo: las tasas de curación de úlcera con dosis estándar fueron notoriamente más bajas en ME (29%) que en ML (100%). CYP2C19 también es responsable de la bioactivación del antiagregante clopidogrel; estudios retrospectivos y prospectivos han documentado menor eficacia (mayor incidencia de infarto de miocardio e ictus) en portadores de uno o dos alelos de reducción de función. Esto tiene consecuencias directas en el manejo del Síndrome coronario agudo sin elevación del ST. Adicionalmente, se ha descrito que omeprazol y otros inhibidores de la bomba de protones pueden fenocopiar este efecto al inhibir CYP2C19. El antifúngico voriconazol también depende de CYP2C19 para su metabolismo: en ME, las concentraciones plasmáticas pueden resultar subterapéuticas con dosis estándar.
Los alelos de reducción de función de CYP2C9 se asocian con mayor riesgo de complicaciones neurológicas por fenitoína, hipoglucemia con glipizida y reducción del requerimiento de Warfarina para mantener anticoagulación estable. La variabilidad en la dosis estable de warfarina es atribuible hasta en un 50% a polimorfismos en CYP2C9 y en el promotor de VKORC1 (que codifica la diana del fármaco). El losartán es un profármaco bioactivado por CYP2C9; en ML, o en sujetos que reciben inhibidores de esta enzima, la respuesta terapéutica puede ser mínima.
Los individuos homocigotos para alelos de pérdida de función en la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPYD) tienen riesgo elevado de toxicidad grave con 5-fluorouracilo y sus profármacos capecitabina y tegafur; se recomiendan reducciones de dosis en metabolizadores intermedios.
La tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) inactiva la 6-mercaptopurina y la azatioprina. Los homocigotos para alelos de TPMT inactiva, aproximadamente 1 de cada 300 individuos, desarrollan pancitopenia grave y potencialmente fatal con dosis estándar de estos fármacos. Los homocigotos para alelos plenamente funcionales, por el contrario, pueden tener menor efecto antiinflamatorio o antileucémico a dosis habituales. Estudios de GWAS también identificaron variantes de pérdida de función en NUDT15 que reducen la degradación de metabolitos de tiopurinas y aumentan el riesgo de mielosupresión excesiva.
La N-acetiltransferasa (NAT, productos de NAT1 y NAT2) cataloga a los individuos en acetiladores rápidos y lentos. Los acetiladores lentos representan aproximadamente el 50% de las poblaciones europea y africana, y tienen mayor incidencia del síndrome lúpico inducido por procainamida e hidralazina, y mayor riesgo de hepatitis por isoniazida. Esto adquiere relevancia práctica en el tratamiento de la Tuberculosis, donde la isoniazida es un pilar central.
La UGT1A1 glucuronida metabolitos activos de irinotecan para su eliminación. Los homocigotos para un polimorfismo promotor que reduce la transcripción de UGT1A1 presentan síndrome de Gilbert y, clínicamente, mayor riesgo de diarrea y depresión de médula ósea con irinotecan. El antirretroviral atazanavir inhibe UGT1A1, elevando la bilirrubina especialmente en portadores del genotipo Gilbert.
Una variante en SLCO1B1, que codifica el transportador de captación hepática OATP1B1, se asocia con mayor riesgo de miotoxicidad por simvastatina, explicando aproximadamente el 60% del riesgo de miopatía identificado en estudios de GWAS. Variantes en MDR1, que codifica la Glucoproteína P, pueden aumentar la toxicidad por digoxina. Las variantes en los transportadores de captación MATE1 y MATE2 se han vinculado con variabilidad en la actividad hipoglucemiante de metformina.
No toda la variabilidad farmacogenómica se explica por diferencias en el metabolismo. Variantes que modifican la diana del fármaco o las vías fisiológicas en que actúa son igualmente relevantes en la práctica clínica.
Una variante en el promotor de VKORC1 reduce la transcripción de esta proteína, que es la diana de la warfarina, disminuyendo el requerimiento de dosis; esta variante es especialmente frecuente en individuos de ascendencia asiática. Polimorfismos en el receptor adrenérgico β2 se han asociado con variabilidad en la respuesta a agonistas β2 inhalados en el asma y en el efecto de bloqueadores β en la insuficiencia cardíaca; variantes en el receptor β1 se han vinculado con diferencias en la reducción de frecuencia cardíaca y presión arterial.
Otros ejemplos importantes incluyen la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), frecuente en individuos de ascendencia africana, mediterránea o del sur de Asia, que incrementa el riesgo de anemia hemolítica con primaquina y rasburicasa. Las mutaciones en RYR1, que codifica el receptor de rianodina tipo 1 del músculo esquelético, predisponen a hipertermia maligna al exponerse a ciertos anestésicos generales, en un individuo que permanece asintomático hasta esa exposición. Ciertos antiarrítmicos y otros fármacos pueden prolongar marcadamente el intervalo QT en un subgrupo de pacientes, al desenmascarar un síndrome de QT largo congénito previamente subclínico.
El síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (SJS/TEN) son reacciones cutáneas potencialmente fatales cuya asociación con alelos HLA específicos está cada vez mejor caracterizada. Estos alelos actúan como factores necesarios pero no suficientes: su presencia incrementa el riesgo, pero no garantiza que la reacción ocurra.
Los ejemplos con mejor nivel de evidencia son:
| Alelo HLA | Fármaco | Tipo de reacción | Población con mayor riesgo |
|---|---|---|---|
| HLA-B*57:01 | Abacavir | SJS/TEN, hipersensibilidad | Europeos |
| HLA-B*15:02 | Carbamazepina, fenitoína | SJS/TEN | Asiáticos |
| HLA-B*31:01 | Carbamazepina | SJS/TEN y toxicidades cutáneas leves | Caucásicos y asiáticos |
| HLA-B*58:01 | Alopurinol | SJS/TEN | Asiáticos |
Para el par HLA-B*57:01/abacavir, un ensayo clínico aleatorizado demostró que la genotipificación previa elimina las reacciones de hipersensibilidad. La experiencia con HLA-B*15:02 y carbamazepina fue más compleja: en algunas jurisdicciones donde la prueba se volvió obligatoria, los prescriptores sustituyeron carbamazepina por fenitoína, otro fármaco asociado a SJS/TEN mediante el mismo alelo, sin reducir la incidencia final del evento adverso grave.
La hepatotoxicidad inducida por fármacos y el síndrome DRESS (reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos) también tienen asociaciones HLA documentadas. La frecuencia de los alelos de riesgo varía considerablemente por origen étnico.
La farmacogenómica no se limita al genoma germinal del paciente. Las variantes somáticas de los tumores y el genoma de los agentes infecciosos modulan la eficacia y la selección de los fármacos dirigidos.
En oncología, la genotipificación tumoral es hoy estándar en múltiples neoplasias. Trastuzumab carece de eficacia en tumores de mama que no sobreexpresan HER2/neu. Imatinib actúa sobre la tirosina cinasa BCR-ABL1 generada por la translocación del cromosoma Filadelfia en la leucemia mieloide crónica, y también inhibe c-kit, lo que explica su eficacia en tumores del estroma gastrointestinal c-kit positivos. Vemurafenib es activo específicamente contra la forma mutante V600E de BRAF, no contra la proteína silvestre. Crizotinib tiene alta eficacia en carcinomas pulmonares no microcíticos con mutaciones en la cinasa ALK. Los inhibidores de los puntos de control inmunitario han producido remisiones duraderas en un subgrupo de pacientes; sin embargo, la variabilidad en su respuesta y la aparición de reacciones adversas graves como colitis, neumonitis y miocarditis representan un desafío mecanístico activo.
En el campo de las infecciones, el co-receptor CCR5 del VIH determina si maraviroc tendrá eficacia: el fármaco solo actúa en cepas que utilizan CCR5 como correceptor.
La incorporación del conocimiento farmacogenómico a la prescripción depende de la magnitud del efecto genético, la solidez de la evidencia y la disponibilidad de alternativas terapéuticas. La FDA incorpora información farmacogenómica en los prospectos de múltiples fármacos. El Clinical Pharmacogenomics Implementation Consortium (CPIC) y el Dutch Pharmacogenetics Working Group han publicado guías para ajuste de dosis en múltiples pares gen-fármaco.
Existen dos estrategias de implementación. En el enfoque de punto de atención, el genotipado se solicita al momento de la prescripción y el resultado guía la elección o la dosis del fármaco específico. En el enfoque preemptivo, se genotipan múltiples variantes en múltiples farmacogenes antes de cualquier prescripción; los datos quedan almacenados en la historia clínica electrónica y se activan mediante sistemas de soporte a la decisión clínica cuando se prescribe un fármaco cuya respuesta es susceptible de variación farmacogenómica.
Un ensayo clínico con 6944 pacientes en siete países europeos reportó en 2023 que la genotipificación preemptiva para 50 variantes en 12 farmacogenes redujo en un 30% las reacciones adversas graves asociadas a 42 fármacos, en comparación con la prescripción estándar. En el ámbito de los trastornos del ánimo, el ensayo GUIDED demostró que el acceso a información farmacogenómica mejoró las tasas de respuesta y remisión en pacientes con depresión mayor y respuesta previa insuficiente, aunque no la reducción media de síntomas en el conjunto de la muestra; el beneficio fue mayor en quienes cambiaron a un fármaco concordante con su genotipo.
Los desafíos permanentes incluyen el efecto de variantes raras aún poco exploradas, la heterogeneidad de los efectos entre países y la necesidad de formación clínica especializada para interpretar los informes farmacogenómicos.
La genética poblacional permite identificar nuevas dianas terapéuticas al revelar variantes con efectos protectores que no generan consecuencias adversas en otros sistemas. El ejemplo más documentado es el de PCSK9: las variantes de pérdida de función en individuos con LDL reducido y menor incidencia de cardiopatía coronaria impulsaron el desarrollo de anticuerpos monoclonales anti-PCSK9, que llegaron al mercado menos de diez años después de los estudios poblacionales iniciales. Otros genes con potencial terapéutico identificados por vías similares incluyen HSD17B13 para enfermedad hepática crónica y ANGPTL3 para hiperlipidemia, relevante en el manejo de las Dislipidemias.
En oncología, la secuenciación tumoral ha convertido las cinasas constitutivamente activas en dianas farmacológicas sistemáticas, aunque la emergencia rápida de resistencia ha conducido al desarrollo de terapias combinadas. Los estudios GWAS de enfermedades inflamatorias han revelado que algunos loci de riesgo codifican proteínas que ya son dianas en otras patologías, lo que sugiere posibilidades de reutilización de fármacos existentes.
Los sistemas de puntaje poligénico de riesgo, que combinan decenas a millones de variantes comunes para predecir respuestas a fármacos, y los enfoques de farmacología de sistemas, que integran datos genómicos, transcriptómicos y proteómicos, representan el horizonte actual de desarrollo en esta disciplina.