Resumen rápido. Los anestésicos generales producen una depresión reversible y controlada del Sistema nervioso central mediante la potenciación de canales inhibidores o la inhibición de canales excitadores en la sinapsis; sus efectos cardinales son pérdida de consciencia, amnesia e inmovilidad, y se alcanzan combinando agentes inhalados e intravenosos con mecanismos moleculares distintos pero convergentes.
Concepto base. Fármacos que suprimen la actividad neuronal al actuar sobre múltiples dianas moleculares: principalmente el GABA-A (canal de cloruro inhibidor) y el receptor NMDA (canal excitador de glutamato), con participación adicional de canales de potasio de dos poros (K₂P).
Mecanismo / cadena clave. Potenciación de GABA-A → ↑entrada de Cl⁻ → hiperpolarización neuronal → ↓excitabilidad del SNC → pérdida de consciencia, amnesia e inmovilidad // Inhibición de NMDA → ↓transmisión glutamatérgica → analgesia y disociación (óxido nitroso, ketamina).
Puntos que suelen preguntarse. Qué es la MAC y qué mide; por qué los agentes menos solubles en sangre tienen inicio y recuperación más rápidos; en qué difiere el mecanismo del óxido nitroso del de los halogenados; por qué el propofol es el inductor preferido; cómo la ketamina difiere de todos los demás; y la toxicidad específica de cada grupo (hipertermia maligna, supresión adrenocortical, hepatitis por halotano).
La anestesia general persigue tres efectos simultáneos: inmovilidad frente al estímulo quirúrgico, amnesia (abolición de la memoria explícita e implícita) e inconsciencia. Ningún agente disponible los produce con igual potencia en todas las dimensiones, por lo que la práctica actual emplea anestesia balanceada: combinación de hipnótico, opioide, relajante muscular y, según el caso, un agente inhalado. La amnesia se consigue a concentraciones bajas (0,2-0,4 MAC para los inhalados); la inmovilidad requiere concentraciones mayores.
Durante más de 175 años se buscó una diana molecular única para explicar la anestesia general, la llamada "teoría unitaria". Ese modelo ha sido abandonado. Lo que hoy se reconoce es un sistema de múltiples dianas moleculares en diferentes niveles del sistema nervioso central: algunos agentes potencian canales inhibidores (principalmente el GABA-A), otros bloquean canales excitadores (el Receptor de glutamato de tipo NMDA), y varios actúan en ambas vías. El efecto que comparten todos es la supresión de la actividad neuronal normal.
La investigación con electroencefalografía de alta densidad e imagen funcional ha añadido una perspectiva de red: los anestésicos no solo alteran sinapsis individuales, sino que reorganizan la comunicación entre regiones encefálicas implicadas en la consciencia, especialmente las vías tálamo-corticales y las conexiones frontoparietales.
La diana principal de la mayoría de los anestésicos generales es el GABA-A, un Canal de cloruro ligado a ligando que media la inhibición sináptica rápida. Al potenciar este receptor, los agentes anestésicos aumentan la entrada de Cl⁻ en la neurona, la hiperpolarizan y reducen su excitabilidad. Este mecanismo es compartido por los agentes halogenados, el propofol, los barbitúricos, las benzodiazepinas y el etomidato, aunque cada familia ocupa sitios de unión distintos en el complejo receptor.
Los anestésicos también abren canales de potasio de dos poros (K₂P), cuya activación favorece la repolarización de la membrana neuronal y refuerza la supresión de la excitabilidad. Las notas curriculares describen este efecto para los volátiles como un "aumento de apertura de canales de K que sale", terminología que refleja la salida de K⁺ que acompaña la repolarización.
El receptor NMDA es un subtipo del Receptor de glutamato central en la transmisión excitatoria rápida. El óxido nitroso y la ketamina actúan principalmente como antagonistas del receptor NMDA: al bloquearlo reducen la transmisión glutamatérgica excitatoria y producen analgesia. Otros receptores excitadores implicados como dianas anestésicas incluyen los receptores nicotínicos y muscarínicos de Acetilcolina (el Receptor nicotínico y el Receptor muscarínico) y los receptores de serotonina (5-HT₂ y 5-HT₃), aunque su relevancia clínica es menor que la de GABA-A y NMDA.
Estudios sobre tejido aislado de médula espinal han demostrado que la transmisión excitatoria resulta afectada con más intensidad por los anestésicos que la potenciación inhibidora.
Más allá de las dianas individuales, ketamina, propofol y sevoflurano, a pesar de sus diferencias moleculares, convergen en suprimir la conectividad de retroalimentación desde el córtex frontal hacia el parietal en el momento de la pérdida de consciencia. El propofol y el sevoflurano comparten además una firma electroencefalográfica: ambos generan oscilaciones alfa frontales coherentes durante la inconsciencia, lo que sugiere un mecanismo compartido de sincronización tálamo-cortical.
Los anestésicos inhalados se dividen en dos grupos según su estado físico a temperatura ambiente. Los gaseosos (óxido nitroso, xenón) tienen alta presión de vapor y se suministran directamente desde cilindros. Los volátiles (halotano, isoflurano, desflurano, sevoflurano) son líquidos a temperatura ambiente y requieren vaporizadores de precisión para su administración.
La velocidad con que la anestesia inhalada se inicia y cede depende de la rapidez con que la concentración en el alvéolo alcanza el equilibrio con la sangre y, desde ahí, con el encéfalo. El parámetro más determinante es el coeficiente de partición sangre:gas: la afinidad relativa del agente por la sangre respecto al gas alveolar.
Un agente con bajo coeficiente de partición (poco soluble en sangre) permanece mayoritariamente en la fase gaseosa alveolar. Al equilibrarse pronto entre alvéolo y sangre, la concentración arterial sube con rapidez y el inicio de la anestesia es veloz. La recuperación sigue el mismo principio a la inversa: al retirar el agente, los menos solubles difunden hacia el alvéolo y se eliminan por ventilación rápidamente.
Los factores controlables por el anestesiólogo son la concentración inspirada y la ventilación alveolar. Aumentar la ventilación acelera el ascenso de la concentración alveolar, sobre todo para los agentes más solubles: en el halotano, cuadruplicar la ventilación casi duplica la velocidad de equilibración, mientras que para el óxido nitroso el beneficio es mínimo. El gasto cardíaco actúa en sentido contrario: mayor flujo pulmonar capta más anestésico de los alvéolos y enlentece la inducción.
La potencia se cuantifica con la concentración alveolar mínima (MAC): la concentración alveolar a la cual el 50 % de los pacientes no presenta movimiento ante la incisión quirúrgica. Es el parámetro clínico estándar para comparar la potencia de los inhalados y guiar su administración.
| Agente | Coef. sangre:gas | MAC (%) | Inicio y recuperación |
|---|---|---|---|
| Óxido nitroso | 0,47 | >100 | Muy rápido |
| Desflurano | 0,42 | 6-7 | Muy rápido |
| Sevoflurano | 0,69 | 2,0 | Rápido |
| Isoflurano | 1,40 | 1,40 | Intermedio |
| Halotano | 2,30 | 0,75 | Más lento |
El metabolismo hepático de los modernos agentes volátiles es mínimo (isoflurano <2 %, desflurano <0,05 %, sevoflurano 2-5 %) y no determina el fin del efecto, aunque sí tiene implicaciones para la toxicidad. El halotano se metaboliza en más del 40 % de lo administrado, lo que contribuye tanto a su eliminación como a su hepatotoxicidad. En orden de mayor a menor metabolismo hepático: halotano > enflurano > sevoflurano > isoflurano > desflurano > óxido nitroso.
Los agentes halogenados (isoflurano, sevoflurano, desflurano, halotano) potencian el GABA-A, aumentando la entrada de Cl⁻ y favoreciendo la hiperpolarización neuronal. Adicionalmente, abren canales K₂P, reforzando la repolarización de la membrana y la supresión de la excitabilidad.
El óxido nitroso tiene un mecanismo distinto: actúa como antagonista del receptor NMDA, reduciendo la transmisión excitatoria glutamatérgica. Además, estimula la liberación de encefalinas y endorfinas endógenas, lo que explica su efecto analgésico. Esta combinación lo diferencia de los halogenados: el óxido nitroso produce analgesia significativa, mientras que los volátiles carecen de ella. La MAC del óxido nitroso supera el 100 %, por lo que no puede alcanzar por sí solo la anestesia quirúrgica y se usa como coadyuvante que reduce la cantidad de otros agentes necesaria.
Sistema nervioso central. Los volátiles reducen la tasa metabólica cerebral y, a concentraciones bajas (hasta 0,5 MAC), disminuyen el flujo sanguíneo cerebral porque la reducción metabólica supera la vasodilatación que también producen. A concentraciones altas (por encima de 1,5 MAC), la vasodilatación supera la reducción metabólica y el flujo cerebral aumenta, con el consiguiente riesgo de elevación de la presión intracraneal. A 1,0 MAC los efectos se equilibran y el flujo no varía. El patrón electroencefalográfico evoluciona desde activación a bajas dosis, enlentecimiento hasta 1,0-1,5 MAC, y supresión eléctrica completa a concentraciones muy altas con isoflurano.
Cardiovascular. Todos los volátiles reducen la presión arterial media de forma dosis-dependiente. El halotano y el enflurano lo hacen principalmente por depresión miocárdica (reducción del gasto cardíaco) con poca variación en la resistencia vascular sistémica. El isoflurano, el desflurano y el sevoflurano producen vasodilatación con menor efecto sobre el gasto, preservando mejor la función miocárdica. El desflurano puede activar de forma transitoria el sistema simpático, con taquicardia e hipertensión marcadas al aumentar su concentración rápidamente. El óxido nitroso deprime la contractilidad miocárdica, pero activa el sistema simpático de forma concomitante y el gasto cardíaco se conserva.
Respiratorio. Los halogenados producen broncodilatación, útil ante el broncoespasmo. El isoflurano y el desflurano son pungentes y pueden irritar la vía aérea; halotano y sevoflurano no lo son y se prefieren cuando existe broncoespasmo activo. Todos producen depresión respiratoria dosis-dependiente: reducen el volumen corriente, aumentan la frecuencia respiratoria, pero la ventilación alveolar neta disminuye y la PaCO₂ se eleva.
Músculo uterino. Los halogenados relajan la musculatura uterina de forma dosis-dependiente; el óxido nitroso parece tener poco efecto. La relajación uterina puede ser útil en ciertos procedimientos obstétricos, pero también puede aumentar el sangrado posparto.
Hipertermia maligna. Enfermedad hereditaria del músculo esquelético desencadenada por agentes volátiles (y por la succinilcolina). Produce rigidez muscular, hipertermia, taquicardia de inicio rápido, hipercapnia, hiperpotasemia y acidosis metabólica. La alteración bioquímica subyacente es un aumento del calcio citosólico libre en el músculo esquelético. El tratamiento incluye dantroleno, que reduce la liberación de calcio desde el retículo sarcoplasmático, y medidas de soporte para normalizar la temperatura y el equilibrio ácido-base. Es una causa rara pero grave de morbimortalidad anestésica.
Hepatotoxicidad por halotano. Una pequeña proporción de pacientes con exposición previa al halotano desarrolló insuficiencia hepática fulminante. La incidencia se estima en 1 caso por cada 20.000-35.000 exposiciones. Los estudios en animales señalan a la formación de metabolitos reactivos como posible mecanismo, ya sea por daño hepatocelular directo o por respuestas inmunes mediadas por esos metabolitos. Los agentes modernos han desplazado al halotano en gran medida.
Toxicidad hematológica del óxido nitroso. La exposición prolongada reduce la actividad de la metionina sintasa, lo que puede ocasionar anemia megaloblástica. Cambios megaloblásticos en la médula ósea se han observado tras 12 horas de exposición al 50 % de óxido nitroso. La exposición crónica en personal de áreas quirúrgicas mal ventiladas representa un riesgo laboral.
Nefrotoxicidad potencial del sevoflurano. La degradación del sevoflurano por absorbentes de CO₂ secos puede generar el "compuesto A", que ha causado necrosis tubular proximal en ratas a concentraciones altas. Sin embargo, no se han reportado casos de lesión renal en humanos y la exposición a sevoflurano no produce cambios en los marcadores estándar de función renal.
Los agentes intravenosos son lipófilos y se distribuyen preferentemente en los tejidos muy perfundidos (encéfalo, médula espinal), lo que explica su inicio rápido tras la administración. El fin del efecto tras una dosis única depende de la redistribución del fármaco desde el encéfalo hacia tejidos menos perfundidos como el músculo esquelético y el tejido adiposo, no de su metabolismo. Por ello, todos los inductores tienen duraciones de acción similares tras una dosis en bolo, con independencia de sus diferencias metabólicas.
El propofol (2,6-diisopropilphenol) es el agente más empleado para la inducción anestésica en la mayoría de los países. Su mecanismo es la potenciación de la corriente de cloruro mediada por el GABA-A. Al ser químicamente distinto de los barbitúricos y las benzodiazepinas, ocupa un sitio diferente en el complejo receptor, pero el resultado final es el mismo: mayor entrada de Cl⁻ y supresión de la excitabilidad neuronal.
Su perfil farmacocinético lo distingue de los demás: el aclaramiento plasmático es alto, con metabolismo hepático y extrahepático (el pulmón puede eliminar hasta el 30 % de una dosis en bolo), y su tiempo de vida media sensible al contexto es breve incluso tras infusiones prolongadas. Esto lo hace adecuado para la inducción, el mantenimiento y la sedación. No tiene propiedades analgésicas, pero sí tiene un efecto antiemético clínicamente útil.
Sobre el sistema cardiovascular produce la caída más pronunciada de presión arterial entre los inductores disponibles, por vasodilatación arterial y venosa que reduce la precarga y la poscarga. Este efecto se acentúa en pacientes mayores o con hipovolemia. Dado que también inhibe el reflejo barorreceptor, la compensación taquicárdica es mínima, y se han descrito bradicardia marcada y asistolia. Sobre la respiración, es un depresor potente que produce apnea con la dosis de inducción.
Los barbitúricos actúan mediante potenciación de la transmisión inhibidora mediada por el GABA-A e inhibición de la transmisión excitatoria. Son vasoconstrictores cerebrales potentes: reducen el flujo sanguíneo cerebral, el volumen sanguíneo cerebral y la presión intracraneal, y disminuyen la tasa metabólica cerebral de forma dosis-dependiente hasta alcanzar el silencio eléctrico. Esta propiedad los hace útiles en el manejo de pacientes con lesiones intracraneales ocupantes de espacio.
No tienen efecto analgésico; existe evidencia de que pueden reducir el umbral de dolor (hiperalgesia). El metohexital activa focos epilépticos, lo que puede ser útil en la terapia electroconvulsiva o durante la identificación intraoperatoria de focos epilépticos. Los barbitúricos están contraindicados en la porfiria aguda intermitente porque estimulan la producción de porfirinas a través de la sintasa del ácido aminolevulínico.
Aunque el tiopental tiene una vida media de eliminación más larga que el metohexital, la recuperación tras una dosis única es comparable para ambos, porque depende de la redistribución y no del metabolismo. Con infusiones repetidas o prolongadas, la recuperación se alarga significativamente por acumulación.
Las benzodiazepinas empleadas en anestesia (midazolam, lorazepam, diazepam) potencian el GABA-A y aumentan la entrada de Cl⁻. Sus efectos más deseados en el perioperatorio son la ansiolisis y la Amnesia anterógrada, extremadamente útiles para la premedicación. El Flumazenil es el antagonista selectivo que revierte sus efectos.
A diferencia del propofol y los barbitúricos, las benzodiazepinas tienen un efecto techo sobre la reducción de la tasa metabólica cerebral: el midazolam no puede producir un trazado isoeléctrico en el electroencefalograma. Son potentes anticonvulsivos, empleados en el Status epiléptico y en las convulsiones inducidas por anestésicos locales. Producen mínima depresión respiratoria solas, aunque el midazolam puede causar apnea transitoria en la inducción rápida, y la depresión se potencia de forma significativa al combinarse con opioides.
El midazolam tiene el tiempo de vida media sensible al contexto más breve de las tres benzodiazepinas, lo que lo hace el único de este grupo adecuado para infusiones continuas.
El etomidato, derivado imidazólico, actúa mediante potenciación de la corriente de cloruro mediada por subtipos específicos del GABA-A, con mayor selectividad que otros agentes. Se caracteriza por su estabilidad cardiovascular: produce mínima reducción de la presión arterial (que refleja principalmente un descenso de la resistencia vascular sistémica) y preserva el gasto cardíaco y la frecuencia cardíaca. Esta propiedad lo convierte en el inductor preferido cuando la función miocárdica está comprometida.
Sin embargo, tiene un efecto adverso endocrino relevante: inhibe la 11β-hidroxilasa, enzima necesaria para la síntesis de cortisol a partir del colesterol, con supresión adrenocortical que dura entre 4 y 8 horas tras una dosis de inducción. Por esta razón no se emplea en infusión continua. La mioclonía espontánea ocurre en más del 50 % de los pacientes y puede confundirse con actividad convulsiva, aunque la mayoría de los estudios la distinguen de verdaderas crisis epilépticas.
La ketamina es un derivado de la fenciclidina cuyo mecanismo principal es la inhibición del receptor NMDA, el canal excitador de glutamato. Este mecanismo la distingue radicalmente de los otros intravenosos y explica su perfil único: produce anestesia disociativa (estado cataléptico con ojos abiertos y nistagmo lento), analgesia potente y, a diferencia de los demás inductores, mantiene activos los reflejos de la vía aérea (aunque no se puede asumir protección completa de la vía aérea).
En el sistema nervioso central, la ketamina es un vasodilatador cerebral que aumenta el flujo sanguíneo cerebral y la tasa metabólica cerebral, lo que ha limitado históricamente su uso en pacientes con hipertensión intracraneal. En la esfera cardiovascular produce aumentos transitorios pero significativos de la presión arterial, la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco, por estimulación simpática central; también es un depresor miocárdico directo, efecto que habitualmente queda enmascarado por el estímulo simpático pero que puede manifestarse en pacientes críticos con reserva simpática agotada.
Produce broncodilatación, lo que la hace útil en pacientes con vía aérea reactiva. La depresión respiratoria es mínima cuando se utiliza sola. Sus principales limitaciones son las reacciones de emergencia (alucinaciones vívidas, experiencias extracorporales, sueños perturbadores), más frecuentes en adultos que en niños, que pueden atenuarse con la coadministración de benzodiazepinas.
El enantiómero S(+), la esketamina, tiene mayor afinidad por el receptor NMDA y es más potente que la mezcla racémica disponible en EE. UU. En formulación intranasal, la esketamina ha sido aprobada para el tratamiento de la depresión mayor resistente.
La dexmedetomidina es un agonista altamente selectivo de los receptores α₂-adrenérgicos. La hipnosis que produce se origina en la estimulación de los receptores α₂ del locus coeruleus, y la analgesia proviene de la acción a nivel espinal. A diferencia de los demás agentes intravenosos, su sedación activa vías de sueño endógenas y se asemeja cualitativamente a un estado de sueño fisiológico, con preservación de la respuesta a estímulos verbales.
Sobre la respiración, produce solo una pequeña reducción del volumen corriente y mantiene sin cambios la respuesta ventilatoria al CO₂, lo que la distingue de todos los demás hipnóticos. En la circulación reduce la frecuencia cardíaca, la resistencia vascular sistémica y la presión arterial; un bolo puede causar un aumento transitorio de la presión arterial seguido de bradicardia intensa. Se han descrito bloqueo cardíaco y asistolia con su infusión.
Los principios mecanísticos guían la elección del agente en cada escenario:
| Fármaco | Mecanismo | Rasgo distintivo | Uso principal |
|---|---|---|---|
| Sevoflurano | Agonista GABA-A + apertura K₂P | No pungente; rápido inicio y recuperación | Inducción y mantenimiento inhalado; pediatría |
| Isoflurano | Agonista GABA-A + apertura K₂P | Vasodilatación; preserva el gasto cardíaco | Mantenimiento inhalado |
| Desflurano | Agonista GABA-A + apertura K₂P | Muy insoluble en sangre; muy rápido; pungente | Mantenimiento; cirugía ambulatoria |
| Halotano | Agonista GABA-A + apertura K₂P | No pungente; mayor hepatotoxicidad; bradicardia | Pediatría en contextos sin sevoflurano |
| Óxido nitroso | Antagonista NMDA + liberación de endorfinas | MAC >100 %; no alcanza anestesia quirúrgico solo; analgésico | Coadyuvante ahorrador de MAC |
| Propofol | Potenciación GABA-A | Antiemético; breve t½ sensible al contexto; mayor hipotensión | Inducción y mantenimiento IV; sedación en UCI |
| Tiopental | Potenciación GABA-A + inhibición excitatoria | Vasoconstrictor cerebral; reduce presión intracraneal | Inducción; neuroprotección |
| Metohexital | Potenciación GABA-A + inhibición excitatoria | Activa focos epilépticos | Terapia electroconvulsiva |
| Midazolam | Potenciación GABA-A | Reversible con flumazenil; amnesia anterógrada | Premedicación; sedación perioperatoria |
| Etomidato | Potenciación GABA-A (subtipos específicos) | Estabilidad hemodinámica; supresión adrenocortical 4-8 h | Inducción en pacientes con compromiso miocárdico |
| Ketamina | Antagonismo NMDA | Disociativa; analgesia potente; broncodilatación; estimulación simpática | Inducción en shock; broncoespasmo; analgesia |
| Dexmedetomidina | Agonismo α₂-adrenérgico | Sedación tipo sueño fisiológico; sin depresión respiratoria | Sedación en UCI; coadyuvante durante TIVA |
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