Resumen rápido. La heparina no fraccionada (HNF), las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y el fondaparinux son anticoagulantes parenterales que actúan como inhibidores indirectos de la coagulación: todos se unen a la Antitrombina y potencian hasta 1000 veces su capacidad para inactivar los factores de la Cascada de coagulación, en especial el Factor Xa y la Trombina. Se emplean en la prevención y el tratamiento del Tromboembolismo venoso, los síndromes coronarios agudos y la cirugía cardíaca y vascular.
Concepto base. Cofactores de la antitrombina que amplifican la inactivación de los factores de coagulación activos.
Mecanismo / cadena clave. Fármaco → se une a antitrombina → cambio conformacional en antitrombina → exposición del sitio activo → inactivación acelerada (×1000) de factor Xa y/o trombina → freno de la cascada → efecto anticoagulante.
Puntos que suelen preguntarse. La diferencia entre HNF, HBPM y fondaparinux respecto a qué factores inhiben y por qué; por qué solo la HNF requiere monitorización del aPTT; qué es la trombocitopenia inducida por heparina (TIH) y su paradoja protrombótica; el papel del Factor plaquetario 4 en la patogenia de la TIH; y cuál es el antídoto de cada agente.
Los tres agentes comparten un mecanismo central: se unen a la antitrombina y la transforman en un inhibidor de coagulación mucho más eficaz. A partir de esa base común, sus diferencias en tamaño molecular, selectividad de inhibición y propiedades farmacocinéticas los distinguen en la práctica. Cuatro propiedades resumen esas diferencias:
Para entender cómo actúan estos fármacos hay que partir de su blanco farmacológico: la antitrombina. Esta proteína plasmática endógena inhibe de forma natural los factores de coagulación activos, en particular la trombina (factor IIa), el factor Xa y el factor IXa, al formar complejos estables equimolares con ellos. En condiciones basales, sin embargo, este proceso transcurre con lentitud. Los tres agentes actúan como cofactores que amplifican esa inhibición hasta 1000 veces: al unirse a la antitrombina inducen un cambio conformacional que expone su sitio activo y permite una interacción mucho más rápida con los factores de coagulación.
Un aspecto fundamental del mecanismo es que el fármaco actúa como cofactor y no resulta consumido en la reacción. Una vez formado el complejo antitrombina-factor de coagulación, el fármaco se libera intacto y queda disponible para unirse a nuevas moléculas de antitrombina.
La heparina no fraccionada es una mezcla heterogénea de mucopolisacáridos sulfatados con un peso molecular que oscila entre 5000 y 30 000 Da. Su actividad biológica depende de una secuencia pentasacarídica específica que media la unión de alta afinidad a la antitrombina. No todas las moléculas de una preparación comercial son igualmente activas: solo alrededor de un tercio posee esa secuencia y, por tanto, ejerce efecto acelerador.
Al unirse a la antitrombina a través de esa secuencia, la HNF potencia la inactivación de la trombina y del factor Xa, así como del factor IXa. La inhibición de la trombina exige que la cadena de heparina sea suficientemente larga para unirse de forma simultánea a la antitrombina y al factor IIa; las fracciones de alto peso molecular, que predominan en la HNF, satisfacen ese requisito. Este doble bloqueo (trombina y factor Xa) distingue a la HNF de los otros dos agentes.
La HNF se une también a proteínas plasmáticas, células endoteliales y macrófagos, lo que genera una farmacocinética dependiente de la dosis y variable entre pacientes. Su vida media oscila entre 30 minutos y 2 horas. Esta variabilidad exige ajuste de dosis mediante monitorización del tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT), que debe mantenerse en 1,5 a 2,5 veces el valor basal durante el tratamiento anticoagulante. La determinación de la actividad anti-Xa (rango terapéutico: 0,3-0,7 unidades/mL) es una alternativa cuando el aPTT no es confiable, como en pacientes con inhibidor lúpico o con tiempos de coagulación prolongados de base.
La administración se realiza por vía intravenosa (infusión continua) o subcutánea para profilaxis. La vía intramuscular está contraindicada por el riesgo de hematoma.
En la práctica: la infusión continua, iniciada con un bolo de 80-100 unidades/kg seguido de aproximadamente 15-22 unidades/kg por hora, se usa en el tratamiento de la trombosis venosa profunda, la embolia pulmonar y los síndromes coronarios agudos, así como en cirugía cardíaca y vascular. La Profilaxis quirúrgica se logra con 5000 unidades subcutáneas cada 8-12 horas.
Las HBPM se obtienen a partir de la HNF mediante procesos de despolimerización que reducen el tamaño de las cadenas. Al ser más cortas, no tienen la longitud suficiente para unirse de forma simultánea a la antitrombina y a la trombina, por lo que su acción predominante es la inhibición del factor Xa con menor efecto sobre la trombina.
Esta diferencia estructural tiene consecuencias clínicas directas: al unirse menos a proteínas plasmáticas y células endoteliales, las HBPM presentan una farmacocinética más predecible, mayor biodisponibilidad tras inyección subcutánea y una vida media más larga que la HNF, lo que permite la dosificación una o dos veces al día. En la mayoría de los pacientes no se requiere monitorización de rutina; esta está indicada en insuficiencia renal, obesidad y embarazo.
Los representantes principales del grupo son enoxaparina, dalteparina y tinzaparina. La enoxaparina se dosifica en miligramos; la dalteparina y la tinzaparina, en unidades anti-Xa. Para enoxaparina, la dosis profiláctica es de 30 mg dos veces al día o 40 mg una vez al día; la dosis terapéutica es de 1 mg/kg subcutáneo cada 12 horas. La dalteparina profiláctica se administra a 5000 unidades subcutáneas una vez al día.
El fondaparinux es un pentasacárido sintético que reproduce la secuencia mínima de la heparina necesaria para unirse a la antitrombina. A diferencia de la HNF y la HBPM, se une exclusivamente a la antitrombina, sin unirse de forma significativa a otras proteínas plasmáticas ni a células. Esto le confiere biodisponibilidad prácticamente completa tras administración subcutánea y farmacocinética muy predecible, sin necesidad de monitorización de rutina.
Al ser una molécula pequeña, el fondaparinux no tiene la longitud necesaria para unir antitrombina y trombina de forma simultánea; su acción se limita, por tanto, a la inhibición del factor Xa. Su vida media es de 15 horas, lo que permite la administración una vez al día. Una propiedad relevante: al no unirse de forma significativa al factor plaquetario 4, el fondaparinux no induce trombocitopenia inducida por heparina en la gran mayoría de los pacientes.
La trombocitopenia inducida por heparina es una de las reacciones adversas más importantes y merece análisis separado por su paradoja clínica central: un anticoagulante genera un estado de hipercoagulabilidad.
Se distinguen dos formas. La TIH tipo I es no inmunológica, resultado de la interacción directa de la heparina con las plaquetas; produce trombocitopenia leve y transitoria, generalmente en las primeras 48-72 horas, y no se asocia a trombosis. Es benigna y se resuelve sola. La TIH tipo II es inmunomediada, menos frecuente pero potencialmente grave.
Patogenia de la TIH tipo II. Cuando la heparina se une al factor plaquetario 4 (FP4, una proteína liberada por las plaquetas activadas), forma un complejo que actúa como neoantígeno. En algunos pacientes, ese complejo desencadena la producción de anticuerpos IgG. Esos anticuerpos se unen al complejo FP4-heparina en la superficie plaquetaria y activan las plaquetas a través de los receptores FcγRIIA, lo que genera agregación plaquetaria intensa y liberación de micropartículas procoagulantes. La activación simultánea de monocitos y células endoteliales favorece la expresión de factor tisular y consolida el estado procoagulante. El resultado es paradójico: trombocitopenia por consumo de plaquetas junto con una marcada propensión a la trombosis venosa y, con menor frecuencia, arterial.
La TIH tipo II ocurre en el 1-4% de los pacientes tratados con HNF; el riesgo es menor con HBPM. Los pacientes quirúrgicos son los de mayor riesgo. La trombocitopenia suele aparecer entre 5 y 14 días tras la exposición a la heparina. La trombosis venosa es la complicación más frecuente, aunque también se describe oclusión de arterias periféricas y centrales.
Manejo. Ante la sospecha de TIH se deben suspender todas las formas de heparina de inmediato y sustituirlas por un anticoagulante alternativo no heparínico. El argatrobán, inhibidor directo de la trombina, es el tratamiento indicado. La warfarina no debe iniciarse sola en la fase aguda: puede, presumiblemente, precipitar necrosis cutánea al depleccionar la proteína C vitamina K-dependiente en un contexto de hipercoagulabilidad activa.
Hemorragia. Es la toxicidad principal de todos los anticoagulantes parenterales. Las mujeres de edad avanzada y los pacientes con insuficiencia renal son más vulnerables.
Osteoporosis. El uso prolongado de heparina se asocia a pérdida ósea y, en algunos casos, a fracturas espontáneas. Este riesgo es menor o prácticamente inexistente con fondaparinux.
Alopecia reversible. Se ha descrito con el uso de HNF.
Hipersensibilidad. La heparina, al ser de origen animal, puede producir reacciones alérgicas; las reacciones anafilácticas sistémicas son excepcionales.
Reversión del efecto anticoagulante:
Cada agente tiene su nicho según el contexto clínico:
| Fármaco | Clase | Vía / frecuencia | Monitorización | Rasgo distintivo |
|---|---|---|---|---|
| Heparina no fraccionada | Mucopolisacárido heterogéneo (5000-30 000 Da) | IV (infusión continua) o SC; nunca IM | aPTT (1,5-2,5 × basal) o anti-Xa (0,3-0,7 U/mL) | Inhibe trombina y Xa; antídoto: protamina (completo); riesgo de TIH 1-4% |
| Enoxaparina | HBPM | SC; 1 mg/kg c/12 h (terapéutica) o 30-40 mg (profilaxis) | Anti-Xa si renal/obeso/embarazo | Dosis en miligramos; menor riesgo de TIH que HNF |
| Dalteparina | HBPM | SC; 200 U/kg/día (terapéutica) o 5000 U/día (profilaxis) | Anti-Xa si indicado | Dosis en unidades anti-Xa |
| Tinzaparina | HBPM | SC | Anti-Xa si indicado | Dosis en unidades anti-Xa |
| Fondaparinux | Pentasacárido sintético | SC; una vez al día | No requiere de rutina | Inhibe solo Xa; vida media ~15 h; prácticamente sin riesgo de TIH; sin antídoto |
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