Resumen rápido. Los antimuscarínicos son fármacos que bloquean de forma competitiva los receptores muscarínicos de la acetilcolina en los órganos efectores del Sistema nervioso parasimpático y en el Sistema nervioso central; al suprimir el tono colinérgico reducen las secreciones glandulares, relajan el músculo liso, aceleran la frecuencia cardíaca y producen midriasis, lo que los hace útiles en patología respiratoria obstructiva, vejiga hiperactiva, cinetosis, trastornos del movimiento, oftalmología y como antídoto en la intoxicación colinérgica.
Concepto base. Antagonistas competitivos y, en su mayoría, agonistas inversos de los receptores muscarínicos M1-M5; ocupan el mismo sitio de unión que la acetilcolina e impiden la activación del receptor.
Mecanismo / cadena clave. Acetilcolina → Receptor muscarínico (M1-M5, acoplados a proteína G) → segundos mensajeros (↑IP3/DAG vía Gq en M1/M3/M5, o ↓AMPc vía Gi en M2/M4) → efecto parasimpático. Antimuscarínico ocupa el receptor → bloquea esa señal → efecto opuesto al parasimpático en cada tejido diana.
Puntos que suelen preguntarse. Qué subtipo media la bradicardia y por qué (M2/Gi/↓AMPc); qué subtipo contrae el músculo liso bronquial y vesical (M3/Gq); por qué la atropina a dosis bajas puede desacelerar transitoriamente la frecuencia antes de acelerarla; la diferencia entre aminas terciarias (acceso al SNC) y cuaternarias (acción periférica); el toxidrome anticolinérgico y su antídoto; y por qué la selectividad funcional por M3 importa en EPOC y vejiga hiperactiva.
La acetilcolina actúa sobre dos grandes familias de receptores: los nicotínicos, en los ganglios autónomos y la unión neuromuscular, y los muscarínicos, en los órganos efectores parasimpáticos y en el SNC. Los antimuscarínicos actúan exclusivamente sobre los segundos, de ahí que también se les llame parasimpatolíticos, aunque el término "antimuscarínico" resulta más preciso.
La atropina, alcaloide tropánico presente en Atropa belladonna (belladona) y Datura stramonium, es el prototipo del grupo. Su uso como medicamento, veneno y cosmético se remonta a la Antigüedad. A partir de ella se han desarrollado decenas de análogos semisintéticos y sintéticos con diferente selectividad de subtipo, estructura química y acceso al SNC, lo que les confiere perfiles de uso bien distintos en la práctica clínica.
Cuatro propiedades organizan las diferencias dentro del grupo:
Para comprender qué produce el bloqueo antimuscarínico, es necesario saber dónde reside cada subtipo y a qué proteína G está acoplado. Existen cinco subtipos de Receptor muscarínico (M1-M5), distribuidos en dos rutas de señalización:
La distribución anatómica de cada subtipo es la clave de la farmacología del grupo:
| Subtipo | Localización principal | Efecto del agonismo |
|---|---|---|
| M1 | SNC (corteza, hipocampo), células parietales gástricas | ↑ Excitabilidad neuronal; ↑ secreción ácida |
| M2 | Nodo sinoauricular, nodo AV, SNC, nervios periféricos | Bradicardia; ↓ conductividad AV; inhibición presináptica de neurotransmisores |
| M3 | Músculo liso (bronquios, vejiga, tubo digestivo), glándulas exocrinas, endotelio vascular | Broncoconstricción; contracción vesical; secreción glandular; vasodilatación mediada por Óxido nítrico |
| M4 | Ganglios basales, médula espinal | Modulación del control motor; inhibición de neurotransmisores |
| M5 | Sustancia negra, mesencéfalo, endotelio | Modulación dopaminérgica en SNC |
El bloqueo antimuscarínico produce el efecto contrario en cada localización: donde M2 frena el corazón, el antimuscarínico provoca taquicardia; donde M3 contrae los bronquios, el antimuscarínico produce broncodilatación.
Bloqueo competitivo y reversible. La atropina y sus análogos compiten con la acetilcolina por el mismo sitio de unión en el Receptor muscarínico. El anclaje depende de un enlace iónico con un residuo de aspartato en el tercer segmento transmembrana del receptor, el mismo punto de interacción que utiliza la acetilcolina. Este bloqueo es surmontable: concentraciones suficientemente altas del neurotransmisor endógeno pueden desplazar al antagonista. En la práctica, esto significa que el efecto antimuscarínico resulta relativamente menos eficaz cuando la concentración de acetilcolina en la sinapsis es muy elevada (por ejemplo, cuando se inhibe la colinesterasa).
Agonismo inverso. La visión clásica concebía a los antimuscarínicos como bloqueadores neutrales que simplemente impedían la unión de la acetilcolina. Sin embargo, evidencia más reciente indica que los receptores muscarínicos tienen una actividad constitutiva basal: señalizan en cierta medida incluso en ausencia de agonista. La mayoría de los antimuscarínicos de uso clínico, entre ellos atropina, ipratropio, tiotropio y glicopirrolato, actúan como agonistas inversos: al unirse al receptor desplazan el equilibrio hacia el estado inactivo, suprimiendo también esa señalización basal. No se limitan a bloquear la acetilcolina, sino que reducen activamente la actividad del receptor.
Selectividad de subtipo y atropina como estándar. La atropina no distingue entre los subtipos M1-M5: su potencia es similar frente a todos ellos, lo que explica la amplitud de sus efectos, tanto los terapéuticos como los adversos. Otros antimuscarínicos presentan preferencia por algún subtipo. La pirenzepina tiene mayor afinidad relativa por M1 frente a M3. La darifenacina y la solifenacin tienen mayor afinidad por M3 que por M2. El tiotropio se disocia con mayor lentitud de los receptores M3 que de los M2, lo que en la práctica equivale a una selectividad funcional: mantiene el receptor M3 bronquial bloqueado por más tiempo mientras que libera gradualmente el M2, reduciendo el efecto de rebote mediado por ese autorreceptor.
Sensibilidad tisular diferencial. Las glándulas salivales, bronquiales y sudoríparas son los tejidos más sensibles al bloqueo de atropina: la reducción de sus secreciones ocurre a dosis relativamente bajas. Las células parietales gástricas son las menos sensibles: se requieren dosis más altas para reducir significativamente la secreción de ácido.
Estructura química y distribución. Las aminas terciarias (atropina, escopolamina, oxibutinina) son liposolubles, se absorben bien por vía oral y mucosas, alcanzan el Sistema nervioso central con rapidez y producen efectos centrales significativos. Las aminas cuaternarias (ipratropio, glicopirrolato, trospium) son polares y cargadas; solo el 10-30% de una dosis oral se absorbe, y su acceso al SNC es muy limitado, lo que las hace preferibles cuando se busca un efecto exclusivamente periférico.
Sistema nervioso central. La atropina a dosis habituales produce estimulación leve y una sedación más tardía. La escopolamina, con mayor penetración central, provoca sedación a dosis terapéuticas y amnesia en individuos sensibles. En dosis tóxicas, ambas pueden causar agitación, alucinaciones y delirio. La actividad colinérgica central tiene un papel en el control motor de los ganglios basales: los antimuscarínicos de acción central atenúan el temblor en reposo de la enfermedad de Parkinson, donde hay una deficiencia relativa de actividad dopaminérgica frente a la colinérgica.
Ojo. El músculo constrictor del iris y el músculo ciliar de la acomodación dependen de la activación de receptores M3. El bloqueo antimuscarínico resulta en midriasis (pupila dilatada por actividad simpática sin oposición) y cicloplejía (parálisis de la acomodación). Ambos efectos son útiles en oftalmología, pero representan un riesgo en pacientes con cámara anterior estrecha, en quienes pueden precipitar glaucoma agudo de ángulo cerrado.
Corazón. El Nodo sinoauricular está bajo tono vagal continuo mediado por receptores M2, cuya activación reduce la frecuencia cardíaca. El bloqueo de M2 libera ese freno y produce taquicardia. A dosis bajas, la atropina puede producir paradójicamente una bradicardia transitoria antes de la taquicardia; se atribuye al bloqueo de autorreceptores M1 presinápticos en las fibras vagales posganglionares, que normalmente frenan la liberación de acetilcolina: al suprimirse ese freno, se libera brevemente más acetilcolina sobre el nodo antes de que el bloqueo M2 sea completo.
Árbol bronquial. El sistema nervioso parasimpático es el control dominante sobre el músculo liso bronquial, a través de receptores M3 que median broncoconstricción. El bloqueo de M3 produce broncodilatación. Sin embargo, las terminaciones nerviosas parasimpáticas también expresan receptores M2 que actúan como autorreceptores inhibidores: al activarse, limitan la liberación de acetilcolina. Con antimuscarínicos no selectivos, el bloqueo de M2 elimina ese freno y puede aumentar la liberación del neurotransmisor, atenuando parcialmente la broncodilatación obtenida por el bloqueo de M3. Los antimuscarínicos con selectividad funcional por M3 sobre M2 evitan este problema, lo que los hace más eficaces en la EPOC.
Tubo digestivo. El bloqueo muscarínico reduce la secreción salivar (el efecto más sensible), disminuye la secreción gástrica de ácido y pepsina, y relaja la musculatura lisa intestinal, prolongando el vaciado gástrico y el tránsito. Aunque esto puede aliviar el espasmo o la hipermotilidad, el estreñimiento es un efecto adverso frecuente con el uso sostenido.
Vías urinarias. En la vejiga, los receptores M3 median la contracción directa del detrusor y los M2 inhiben su relajación adrenérgica. El bloqueo antimuscarínico relaja el detrusor, aumenta la capacidad vesical y retrasa la micción; es útil en la vejiga hiperactiva, pero puede precipitar retención urinaria en hombres con hiperplasia prostática.
Glándulas sudoríparas. Las glándulas ecrinas están inervadas por fibras colinérgicas simpáticas con receptores muscarínicos. El bloqueo antimuscarínico suprime la sudoración termorreguladora; en adultos, la temperatura corporal rara vez se eleva de forma clínicamente relevante, pero en lactantes y niños pequeños incluso dosis habituales pueden causar hipertermia.
Los antimuscarínicos se distinguen por su selectividad de subtipo, su estructura química y el contexto de uso:
Cada indicación se entiende desde el receptor que se bloquea y el tejido donde actúa:
Precauciones y contraindicaciones. Los antimuscarínicos están contraindicados en el Glaucoma de ángulo cerrado: la midriasis desplaza el iris hacia el ángulo iridocorneal y puede precipitar una crisis aguda de hipertensión ocular. En hombres con hiperplasia prostática, el riesgo de retención urinaria obliga a una indicación cuidadosa. En adultos mayores, la exposición crónica acumulada a fármacos con actividad antimuscarínica (denominada "carga anticolinérgica") se asocia con deterioro cognitivo y psicomotor. La sobredosis sistémica de atropina o sus análogos produce el toxidrome anticolinérgico, sintetizado en la frase clásica: "seco como hueso, ciego como murciélago, rojo como remolacha y loco como sombrerero" (xerostomía, midriasis, rubefacción cutánea, taquicardia, hipertermia, agitación y delirio). El antídoto en casos graves es la fisostigmina, un inhibidor de la colinesterasa de amina terciaria que, al cruzar la barrera hematoencefálica, puede revertir tanto los efectos centrales como los periféricos.
| Fármaco | Estructura / selectividad | Rasgo distintivo | Uso destacado |
|---|---|---|---|
| Atropina | Amina terciaria; no selectiva (M1-M5) | Prototipo; amplia distribución incluido el SNC | Intoxicación colinérgica, bradicardia vagal, oftalmología, preoperatorio |
| Escopolamina | Amina terciaria; no selectiva | Mayor penetración central que atropina; parche transdérmico (efecto sostenido 48-72 h) | Cinetosis, náusea y vómito postoperatorio |
| Ipratropio | Amina cuaternaria; no selectiva | Inhalado; acción corta (t½ ~2 h); mínimo acceso al SNC | EPOC y asma: broncodilatador de acción corta |
| Tiotropio | Amina cuaternaria; selectividad funcional M3 (disociación lenta de M3) | Inhalado; acción prolongada (t½ ~25 h); una vez al día | EPOC: broncodilatador de larga duración, reduce exacerbaciones |
| Aclidinium | Amina cuaternaria | Inhalado; t½ ~6 h; dos veces al día | EPOC |
| Umeclidinium | Amina cuaternaria | Inhalado; t½ ~11 h; una vez al día | EPOC |
| Glicopirrolato | Amina cuaternaria; no selectiva | Mínimo acceso al SNC; disponible en forma inhalada y sistémica | EPOC, hipersalivación, preoperatorio |
| Pirenzepina | Amina terciaria; preferencia M1 | Reduce la secreción gástrica con menos efectos sobre músculo liso; investigacional en varios países | Úlcera péptica (investigacional) |
| Oxibutinina | Amina terciaria; algo selectiva por M3 | Disponible oral, transdérmica e instilación vesical | Vejiga hiperactiva, incontinencia de urgencia |
| Darifenacina | Amina terciaria; M3 selectiva | Vida media larga; una vez al día; menor efecto sobre M2 cardíaco | Vejiga hiperactiva |
| Solifenacina | Amina terciaria; M3 selectiva | Vida media larga; una vez al día | Vejiga hiperactiva |
| Tolterodina | Amina terciaria; M2/M3 | Comprimidos de liberación prolongada | Vejiga hiperactiva, incontinencia de urgencia |
| Trospium | Amina cuaternaria; no selectiva | Escaso acceso al SNC; menor riesgo de efectos cognitivos centrales | Vejiga hiperactiva |
| Trihexifenidilo | Amina terciaria; no selectiva | Acción central en ganglios basales | Enfermedad de Parkinson, distonías por antipsicóticos |
| Tropicamida | Amina terciaria | Acción más corta de los antimuscarínicos oftálmicos (15-60 min) | Midriasis diagnóstica (exploración de fondo de ojo) |
Vanderah TW, ed. Katzung's Basic & Clinical Pharmacology. 16th ed. McGraw Hill; 2024.
Moulton BC, Fryer AD. Muscarinic receptor antagonists, from folklore to pharmacology; finding drugs that actually work in asthma and COPD (2010). DOI: 10.1111/j.1476-5381.2010.01190.x
Andersson KE, Campeau L, Olshansky B. Cardiac effects of muscarinic receptor antagonists used for voiding dysfunction (2010). DOI: 10.1111/j.1365-2125.2010.03813.x
Karakiulakis G, Roth M. Muscarinic Receptors and Their Antagonists in COPD: Anti-Inflammatory and Antiremodeling Effects (2012). DOI: 10.1155/2012/409580
Miranda-Rius J, Brunet-Llobet L, Lahor-Soler E, Farré M. Salivary Secretory Disorders, Inducing Drugs, and Clinical Management (2015). DOI: 10.7150/ijms.12912
Yang MC, Lin KY. Drug-induced Acute Angle-closure Glaucoma: A Review (2019). DOI: 10.5005/jp-journals-10078-1261
Kersten H, Wyller TB. Anticholinergic Drug Burden in Older People's Brain - How well is it Measured? (2013). DOI: 10.1111/bcpt.12140
Ora J, Coppola A, Cazzola M, Calzetta L, Rogliani P. Long-Acting Muscarinic Antagonists Under Investigational to Treat Chronic Obstructive Pulmonary Disease (2020). DOI: 10.2147/jep.s259330
Salahudeen MS, Duffull SB, Nishtala PS. Anticholinergic burden quantified by anticholinergic risk scales and adverse outcomes in older people: a systematic review (2015). DOI: 10.1186/s12877-015-0029-9