Resumen rápido. El aclaramiento y el volumen de distribución determinan cómo el organismo elimina un fármaco y cuánto tarda en hacerlo; a partir de estos dos parámetros se calcula la semivida, se diseñan regímenes de dosificación racionales y se anticipa la acumulación con dosis repetidas.
Concepto base. El aclaramiento es el factor que predice la tasa de eliminación de un fármaco en relación con su concentración plasmática: a mayor aclaramiento, más fármaco se elimina por unidad de tiempo para una concentración dada.
Mecanismo / cadena clave. Concentración plasmática (C) → Tasa de eliminación = CL × C → Régimen de dosis → Concentración en estado estacionario ≈ concentración diana (TC) → Efecto terapéutico.
Puntos que suelen preguntarse. Qué distingue la eliminación de primer orden de la limitada por capacidad; qué fármacos habituales exhiben cinética no lineal; cómo se calculan la dosis de mantenimiento y la dosis de carga; por qué la semivida depende tanto del aclaramiento como del volumen de distribución; cuándo se justifica la monitorización terapéutica de fármacos (TDM) y qué poblaciones se benefician más de ella.
La concentración de un fármaco en plasma no depende solo de la dosis administrada, sino de la interacción entre cómo el organismo lo distribuye, lo metaboliza y lo elimina. De todos los parámetros farmacocinéticos, tres son los más relevantes para diseñar un régimen posológico racional: el aclaramiento (CL), el volumen de distribución (V) y la semivida de eliminación (t½), que se deriva de los dos anteriores. Conocerlos permite ajustar la dosis a las características del paciente, predecir la acumulación con dosis repetidas y saber en qué momento una medición de concentración plasmática tiene valor clínico real.
El aclaramiento es el factor que relaciona la tasa de eliminación de un fármaco con su concentración en sangre o plasma:
Tasa de eliminación = CL × C
Puede entenderse como el volumen de fluido que queda completamente libre de fármaco por unidad de tiempo. Su característica más útil es su carácter aditivo: el aclaramiento total del organismo es la suma de los aclaramientos de cada órgano eliminador:
CL total = CL renal + CL hepático + CL otros
Los dos grandes órganos de eliminación son el riñón, que excreta fármaco sin modificar en la orina, y el hígado, que lo biotransforma o lo excreta en bilis. El aclaramiento renal puede estimarse directamente midiendo el fármaco inalterado en orina; el aclaramiento hepático suele calcularse por diferencia entre el total y el renal, porque no existe un marcador estandarizado equivalente a la creatinina que permita estimarlo de forma directa.
El aclaramiento es el parámetro más importante para definir el régimen de dosificación en el estado estacionario: la concentración media en el plateau depende exclusivamente del aclaramiento y de la biodisponibilidad. El volumen de distribución no interviene en ese cálculo. Por esta razón, cuando la función renal o hepática está comprometida, el aclaramiento es el parámetro crítico a revisar.
Para la mayoría de los fármacos, el aclaramiento permanece constante a lo largo del rango de concentraciones clínicas: la tasa de eliminación es directamente proporcional a la concentración. Este comportamiento se denomina eliminación de primer orden. En estas condiciones, el aclaramiento puede estimarse como la dosis dividida entre el área bajo la curva (AUC) del perfil concentración-tiempo.
Algunos fármacos presentan un aclaramiento que varía con la concentración porque los sistemas enzimáticos implicados en su metabolismo pueden saturarse. Este patrón se denomina eliminación limitada por capacidad, también conocida como cinética de Michaelis-Menten, no lineal, mixta o saturable.
La relación entre tasa de eliminación y concentración sigue aquí la expresión de Michaelis-Menten: la Vmax es la capacidad máxima de eliminación y la Km es la concentración a la que la tasa de eliminación es la mitad de la Vmax. A concentraciones muy superiores a la Km, la eliminación se vuelve casi independiente de la concentración ("pseudoorden cero"): añadir más fármaco no acelera la eliminación. Si la tasa de administración supera la capacidad máxima de eliminación, no se alcanza el estado estacionario y la concentración sigue subiendo mientras continúa la dosificación. El aclaramiento no tiene sentido real para estos fármacos porque varía con la concentración, y la AUC no debería usarse para calcularlo.
Tres fármacos de uso habitual exhiben este comportamiento: el etanol, la fenitoína (véase Anticonvulsivantes clásicos: mecanismo de acción) y el ácido acetilsalicílico a dosis altas.
En el extremo opuesto, algunos fármacos son extraídos con tanta eficiencia por el órgano eliminador que, a cualquier concentración clínica realista, prácticamente todo el fármaco que llega al órgano se elimina en el primer paso. Para estos fármacos de "alta extracción", el flujo sanguíneo al órgano es el principal determinante del aclaramiento. Un descenso del Gasto cardíaco, como ocurre en la Insuficiencia cardíaca, puede reducir directamente la eliminación de estos fármacos al disminuir la perfusión hepática. La unión a proteínas plasmáticas y la partición hacia las células sanguíneas también pueden influir en el aclaramiento de los fármacos muy extraídos y extensamente ligados.
Las proteínas terapéuticas (anticuerpos monoclonales, por ejemplo) comparten como clase una farmacocinética particular: todas tienen semividas de aproximadamente un par de semanas. Para algunas de ellas, el aclaramiento depende en parte de la eliminación del propio blanco molecular al que se unen (por ejemplo, células T). Esta situación se denomina disposición mediada por el blanco: cuando el blanco es abundante, el aclaramiento del fármaco aumenta y la semivida se acorta, lo que modifica el curso temporal de su efecto.
La semivida de eliminación (t½) es el tiempo en que la concentración plasmática se reduce a la mitad. No es un parámetro independiente: se deriva del aclaramiento y del volumen de distribución:
t½ ≈ 0,7 × V / CL
Esta dependencia tiene consecuencias prácticas importantes. Una semivida prolongada puede reflejar bajo aclaramiento, alto volumen de distribución, o ambos; no son causas intercambiables. En pacientes mayores, por ejemplo, la semivida del diazepam se prolonga, pero su aclaramiento no cambia con la edad; lo que varía es el volumen de distribución, porque la masa muscular relativa disminuye y el fármaco se redistribuye hacia otros tejidos. Identificar el mecanismo subyacente es fundamental para el ajuste correcto de la dosis.
El tiempo hasta alcanzar el estado estacionario con un régimen constante equivale aproximadamente a cuatro semividas. La concentración media en el plateau, en cambio, no depende de la semivida: solo del aclaramiento y de la biodisponibilidad.
Con dosis repetidas, el fármaco se acumula en el organismo hasta que cesa la dosificación, porque en teoría se necesita un tiempo infinito para eliminar completamente cada dosis. En términos prácticos, si el intervalo entre dosis es menor que cuatro semividas, la acumulación será detectable. El factor de acumulación cuantifica la relación entre la concentración en el estado estacionario y la concentración observada al mismo momento tras la primera dosis; para un fármaco administrado una vez por semivida, ese factor es 2.
Cuanto más corto sea el intervalo de dosificación en relación con la semivida, mayor será la acumulación y más uniforme la concentración en el tiempo; cuanto más largo, mayores serán las oscilaciones entre pico y valle.
La biodisponibilidad es la fracción del fármaco administrado que alcanza la circulación sistémica sin haber sido modificado. Para la vía intravenosa se asume una biodisponibilidad de 1. Para la vía oral puede ser menor por dos razones principales: absorción incompleta a través de la pared intestinal y eliminación de primer paso en el hígado antes de que el fármaco llegue a la circulación general. La biodisponibilidad oral (F) se incorpora explícitamente en los cálculos de dosificación.
La relación entre concentración plasmática y efecto no es lineal: refleja el modelo Emax de la farmacodinamia. Esto explica un fenómeno clínico relevante: un fármaco con semivida corta puede administrarse una vez al día y mantener su efecto durante el intervalo entero si la concentración inicial es muy superior a la C50 (concentración que produce el 50 % del efecto máximo). El enalapril es un ejemplo: su semivida que explica la inhibición de la ECA es de unas cuatro horas, pero si la concentración pico es veinte veces superior a la C50, la inhibición enzimática se mantiene elevada durante horas incluso cuando la concentración ha caído de forma considerable. Solo cuando la concentración desciende por debajo de un cuarto de la C50 el efecto cae en forma proporcional a la concentración.
Los cambios en el efecto de un fármaco no siempre son inmediatos respecto a los cambios de concentración. Los retardos pueden tener varias causas:
El esquema posológico, no solo la dosis total, puede determinar el perfil de toxicidad. Los aminoglucósidos son un ejemplo: su toxicidad renal es mayor con infusión continua que con dosificación intermitente, aunque ambas produzcan la misma concentración media. El motivo es que las concentraciones pico elevadas de la dosificación intermitente saturan un mecanismo de captación en la corteza renal, reduciendo la acumulación total de fármaco en ese tejido. Esto ilustra cómo la relación entre concentración sistémica y efecto puede ser no lineal y dependiente del tiempo.
La estrategia de concentración diana parte de que existe una concentración plasmática que produce el efecto terapéutico deseado con mínima toxicidad. A partir de esa concentración objetivo (TC), el aclaramiento y el volumen de distribución permiten calcular el régimen de dosis óptimo para un paciente individual.
En la mayoría de las situaciones clínicas, el objetivo es mantener una concentración estacionaria: cada dosis repone exactamente lo eliminado en el intervalo previo. La fórmula central es:
Tasa de dosificación = CL × TC / F
Para dosificación intermitente:
Dosis de mantenimiento = CL × TC × intervalo de dosificación / F
El volumen de distribución y la semivida no intervienen en el cálculo de la dosis de mantenimiento ni de la concentración media en el estado estacionario. Esto significa que si el aclaramiento de un paciente es la mitad del esperado (por insuficiencia renal o hepática), la dosis de mantenimiento debe reducirse a la mitad para alcanzar la misma concentración objetivo.
Cuando la semivida es larga, esperar cuatro semividas para alcanzar el estado estacionario puede ser clínicamente inaceptable. En esos casos se administra una dosis de carga para elevar de inmediato la concentración hasta el valor diana. La cantidad necesaria se calcula a partir del volumen de distribución:
Dosis de carga = V × TC
Un punto técnico importante: la dosis de carga define cuánto fármaco se necesita, no a qué velocidad debe administrarse. Si la inyección intravenosa es demasiado rápida, la concentración inicial en plasma puede superar con creces la deseada antes de que ocurra la distribución hacia los tejidos, con riesgo de toxicidad transitoria. Administrar la dosis de carga lentamente (por ejemplo, en una hora en vez de en segundos) es una práctica más prudente, sobre todo para fármacos con margen terapéutico estrecho como la fenitoína.
Cuando se utilizan dosis intermitentes, la dosis de carga calculada con la fórmula anterior alcanza la concentración media en el estado estacionario, pero no la concentración pico del equilibrio; para igualar el pico estacionario se requiere un ajuste adicional.
El aclaramiento de los fármacos de eliminación renal debe ajustarse en proporción a la función renal del paciente. El aclaramiento de creatinina, estimado a partir de la creatinina sérica, es el marcador cuantitativo de referencia. Con el envejecimiento, la masa muscular disminuye y la producción de creatinina se reduce; la pérdida progresiva de nefronas reduce el aclaramiento renal y eleva la creatinina sérica, lo que queda reflejado en el aclaramiento estimado. En mujeres, la producción de creatinina es aproximadamente un 85 % de la del hombre de igual peso y edad, dado que tienen menor masa muscular proporcional.
En el extremo opuesto, el aclaramiento renal aumentado puede aparecer en pacientes críticos, particularmente en adultos jóvenes con traumatismo y menor puntuación de gravedad. En estos pacientes, las dosis habituales de antibióticos y otros fármacos de eliminación renal pueden resultar subterapéuticas y conducir al fracaso del tratamiento.
La enfermedad hepática puede reducir el aclaramiento y prolongar la semivida de muchos fármacos. Sin embargo, a diferencia del riñón, no existe un marcador fiable y estandarizado del aclaramiento hepático; la función metabólica hepática para fármacos no siempre se correlaciona bien con los parámetros bioquímicos habituales. Esto hace que el ajuste posológico en la insuficiencia hepática sea menos predecible que en la insuficiencia renal.
El volumen de distribución aparente refleja el equilibrio entre la unión a tejidos (que aumenta el volumen aparente) y la unión a proteínas plasmáticas (que lo reduce). Varios escenarios modifican este parámetro de forma clínicamente relevante:
Las diferencias farmacocinéticas entre sexos son clínicamente relevantes. Para la mayoría de los fármacos evaluados, las mujeres presentan concentraciones plasmáticas más altas y tiempos de eliminación más prolongados; estas diferencias farmacocinéticas predicen con solidez el sexo de los pacientes que experimentan más reacciones adversas. La práctica de prescribir dosis iguales a ambos sexos puede conducir a una sobredosificación relativa en mujeres, y las diferencias no se explican solo por el peso corporal.
La unión a proteínas plasmáticas influye en cómo se interpretan las concentraciones medidas, aunque en la práctica clínica no modifica la dosificación de la mayoría de los fármacos. Los cambios en la concentración de albúmina (que une fármacos ácidos como la fenitoína o el ácido acetilsalicílico) o de la alfa-1-glucoproteína ácida (que une fármacos como la quinidina o el propranolol) pueden alterar la concentración total sin cambiar la concentración libre, que es la farmacológicamente activa. Interpretar correctamente una concentración plasmática baja como reflejo de hipoalbuminemia, y no de dosis insuficiente, evita errores de ajuste.
Cuando el margen entre la concentración eficaz y la tóxica es estrecho, o cuando la variabilidad farmacocinética entre pacientes es grande, la medición sistemática de concentraciones plasmáticas (TDM) se convierte en la herramienta principal de individualización posológica.
Las situaciones que justifican la TDM incluyen: adherencia incierta al tratamiento, respuesta clínica subóptima a dosis aparentemente correctas, sospecha de toxicidad, interacciones farmacocinéticas con otros fármacos, cinética no lineal o saturable, y farmacocinética especialmente variable. Las poblaciones que más se benefician son los niños, las embarazadas, los pacientes de edad avanzada, quienes tienen discapacidad intelectual u otras condiciones que dificultan la evaluación clínica directa, y los pacientes con alteraciones relevantes de la función renal o hepática.
Una muestra tomada en el momento equivocado puede inducir ajustes de dosis erróneos. La absorción oral suele completarse en las primeras dos horas tras la dosis, por lo que conviene no tomar muestras antes de ese tiempo. Algunos fármacos se distribuyen de forma lenta hacia los tejidos tras la absorción: la digoxina, por ejemplo, debe muestrearse al menos seis horas después de la dosis; el litio, justo antes de la siguiente dosis, habitualmente 24 horas después de la última. Los aminoglucósidos se distribuyen con mayor rapidez, pero aun así se recomienda esperar al menos una hora tras la administración.
Para estimar la concentración media en el estado estacionario, una muestra tomada cerca del punto medio del intervalo de dosificación, una vez alcanzado ese estado (al menos tres semividas de dosificación constante), suele ser más representativa que el valle previo a la siguiente dosis.
Una historia de dosificación precisa es condición indispensable: sin conocer las dosis administradas y sus tiempos, una medición de concentración pierde todo valor predictivo.
Si la concentración medida difiere en más del 20 % de la esperada según los parámetros poblacionales, conviene revisar las estimaciones de V y CL para ese paciente. Antes de concluir que hay una alteración farmacocinética, deben verificarse críticamente los supuestos sobre el tiempo de la muestra y la historia de dosificación. El método de revisión implícita solo es fiable una vez que se ha alcanzado el estado estacionario (al menos cuatro semividas de dosificación constante).
La TDM tiene un papel establecido en psicofarmacología (antipsicóticos, antidepresivos, estabilizadores del ánimo), en epilepsia (antiepilépticos de primera y segunda generación), en oncología (algunos antineoplásticos orales con alta variabilidad farmacocinética) y en infectología. En los pacientes críticos, la farmacocinética de los Betalactámicos es especialmente variable: el volumen de distribución aumenta y el aclaramiento puede cambiar de forma impredecible por las alteraciones fisiopatológicas propias de la enfermedad grave. Las dosis estándar producen concentraciones imprevisibles, y el perfil farmacodinámico (tiempo por encima de la concentración inhibitoria mínima) puede no alcanzarse, lo que favorece el fracaso terapéutico. En este contexto, la TDM y la infusión prolongada o continua ofrecen una mejor cobertura farmacodinámica.
| Parámetro | Definición | Relación o fórmula | Qué lo modifica |
|---|---|---|---|
| Aclaramiento (CL) | Volumen de fluido depurado de fármaco por unidad de tiempo | CL = tasa de eliminación / C | Función renal, función hepática, flujo sanguíneo al órgano, edad, sexo |
| Volumen de distribución (V) | Volumen aparente en que el fármaco se distribuiría si toda la concentración fuera la plasmática | V = cantidad en el organismo / C | Unión a tejidos, unión a proteínas plasmáticas, edema, obesidad, edad |
| Semivida (t½) | Tiempo en que la concentración plasmática cae a la mitad | t½ ≈ 0,7 × V / CL | Derivado de V y CL; no es parámetro independiente |
| Estado estacionario (C_ss) | Concentración media mantenida con dosificación constante | C_ss = tasa de dosificación × F / CL | Solo depende de CL y F; no de V ni de t½ |
| Dosis de mantenimiento | Dosis que repone lo eliminado en cada intervalo | Dosis = CL × TC × intervalo / F | CL, biodisponibilidad (F), concentración diana (TC) |
| Dosis de carga | Dosis inicial para alcanzar de inmediato TC | Dosis de carga = V × TC | V y TC; la velocidad de administración importa |
Vanderah TW, ed. Katzung's Basic & Clinical Pharmacology. 16th ed. McGraw Hill; 2024.
Hiemke C, et al. AGNP Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Psychiatry: Update 2011 (2011). DOI: 10.1055/s-0031-1286287
Zucker I, Prendergast BJ. Sex differences in pharmacokinetics predict adverse drug reactions in women (2020). DOI: 10.1186/s13293-020-00308-5
Patsalos PN, Spencer EP, Berry D. Therapeutic Drug Monitoring of Antiepileptic Drugs in Epilepsy: A 2018 Update (2018). DOI: 10.1097/ftd.0000000000000546
Mueller-Schoell A, et al. Therapeutic drug monitoring of oral targeted antineoplastic drugs (2020). DOI: 10.1007/s00228-020-03014-8
Sime FB, et al. Does Beta-lactam Pharmacokinetic Variability in Critically Ill Patients Justify Therapeutic Drug Monitoring? A Systematic Review (2012). DOI: 10.1186/2110-5820-2-35
Mahmoud SH, Shen C. Augmented Renal Clearance in Critical Illness: An Important Consideration in Drug Dosing (2017). DOI: 10.3390/pharmaceutics9030036
Gonçalves-Pereira J, Póvoa P. Antibiotics in critically ill patients: a systematic review of the pharmacokinetics of β-lactams (2011). DOI: 10.1186/cc10441