Resumen rápido. Los opioides son un grupo heterogéneo de fármacos, naturales y sintéticos, que producen analgesia al unirse a receptores específicos acoplados a proteínas G distribuidos en el sistema nervioso central, la médula espinal y tejidos periféricos; al hacerlo reducen la transmisión nociceptiva, suprimen la respuesta emocional al dolor y modulan múltiples funciones del organismo, con un perfil de efectos adversos que incluye depresión respiratoria, estreñimiento y potencial de dependencia física.
Concepto base. Agonistas de receptores opioides acoplados a proteínas Gi/o (μ, δ y κ) que inhiben la transmisión nociceptiva por mecanismos presinápticos y postsinápticos.
Mecanismo / cadena clave. Unión al μ → activación de proteína Gi/o → (1) cierre de canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje en la terminal presináptica → ↓ liberación de glutamato y sustancia P + (2) apertura de canales de K⁺ → hiperpolarización postsináptica → ↓ transmisión del dolor.
Puntos que suelen preguntarse. Las diferencias funcionales entre receptores μ, δ y κ; por qué el μ es la diana analgésica principal; la diferencia entre agonista completo, agonista parcial y agonista-antagonista mixto; los mecanismos de la tolerancia y por qué el estreñimiento no la genera; qué es la hiperalgesia inducida por opioides; el mecanismo de la naloxona en la sobredosis; y por qué la codeína puede no funcionar en algunos pacientes.
El término opioide designa a todos los compuestos que actúan sobre receptores opioides, ya sean alcaloides naturales del opio (morfina, codeína, tebaína), derivados semisintéticos o moléculas totalmente sintéticas. El opio se extrae del fruto de la adormidera (Papaver somniferum) y contiene morfina como alcaloide principal en una concentración de aproximadamente el 10%; este prototipo ha servido de referencia para el desarrollo de fármacos con propiedades muy diversas en cuanto a potencia, selectividad de receptor, actividad intrínseca y perfil de efectos adversos.
Cuatro propiedades definen la diversidad del grupo:
Para entender el efecto de un opioide, es preciso conocer primero el sistema en el que actúa: tres familias de péptidos endógenos y tres grandes tipos de receptores.
El organismo sintetiza sus propios ligandos opioides, agrupados en tres familias según su precursor proteico:
Las tres familias comparten afinidades parcialmente superpuestas; ninguna actúa de forma exclusiva sobre un único subtipo. Los estímulos dolorosos pueden desencadenar la liberación de estos péptidos y contribuir a la modulación endógena del dolor.
Existe además un cuarto sistema, el N/OFQ (nociceptina/orfanina FQ), cuyo receptor (ORL1, también llamado NOP) es también un receptor acoplado a proteína G estructuralmente similar a los tres receptores clásicos. La nociceptina actúa únicamente sobre el NOP y se ha implicado en la modulación del dolor, la recompensa, el aprendizaje y el estado de ánimo, entre otros procesos.
Los tres receptores principales, μ, δ y κ, pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) y comparten homología en su secuencia aminoacídica. Cada subtipo tiene una distribución y un perfil funcional característicos:
Esta distribución funcional es la clave del grupo: los efectos buscados (analgesia) y los indeseados (depresión respiratoria, estreñimiento, dependencia) provienen en su mayor parte de la activación del receptor μ.
Los agonistas opioides producen analgesia al unirse a receptores GPCR en regiones del encéfalo, la médula espinal y la periferia implicadas en la transmisión y modulación del dolor. La unión activa la proteína Gi/o acoplada al receptor, que desencadena dos acciones celulares directas y bien establecidas:
Cierre de canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje en la terminal presináptica. Al reducir la entrada de calcio en la neurona aferente, disminuye la liberación de neurotransmisores excitatorios hacia la sinapsis. El glutamato, principal aminoácido excitatorio liberado por las fibras nociceptivas, se reduce de forma notable; también disminuye la liberación de acetilcolina, noradrenalina, serotonina y sustancia P.
Apertura de canales de K⁺ con hiperpolarización de la neurona postsináptica. La salida de potasio estabiliza el potencial de membrana de la neurona postsináptica por debajo del umbral de disparo, inhibiendo su activación.
El resultado conjunto es una reducción de la señal nociceptiva tanto en la transmisión (menos glutamato y sustancia P liberados) como en la integración (hiperpolarización postsináptica). La proteína Gi/o también inhibe la adenilato ciclasa, lo que reduce los niveles intracelulares de AMPc; este efecto contribuye a la modulación de la respuesta neuronal y está relacionado con los cambios que ocurren en la tolerancia.
Además de la vía Gi/o, la activación del receptor μ puede reclutar la proteína β-arrestina. Mientras la señalización por Gi/o se asocia a la analgesia, la vía β-arrestina se ha propuesto como mediadora de efectos adversos como la depresión respiratoria, el estreñimiento y el desarrollo de tolerancia. A partir de esta observación, se han desarrollado "agonistas sesgados" que favorecen la señalización por Gi/o sobre la de β-arrestina, aunque su caracterización clínica sigue en estudio.
Los receptores opioides se localizan en múltiples niveles del sistema nervioso que se complementan para ampliar el efecto analgésico:
Médula espinal (asta dorsal). Los receptores opioides se encuentran tanto en las neuronas de transmisión del dolor del asta dorsal como en las terminales presinápticas de las fibras aferentes primarias que le transmiten la señal dolorosa. El opioide actúa en los dos lados de la sinapsis: inhibe la liberación de glutamato desde la fibra aferente y, simultáneamente, hiperpolariza la neurona postsináptica. Esta acción directa sobre la médula espinal se ha aprovechado clínicamente mediante la administración epidural o intratecal, que ofrece analgesia regional con menor riesgo de depresión respiratoria y otros efectos supraspinales.
Centros supraspinales. Regiones del tronco del encéfalo implicadas en la modulación descendente del dolor, como la sustancia gris periacueductal (PAG), la médula ventral rostral y el locus coeruleus, contienen receptores opioides. En estos núcleos, el opioide inhibe de forma directa interneuronas inhibitorias del tipo GABAérgico, lo que desinhibe las neuronas de salida inhibitorias descendentes. El resultado neto es que los opioides activan indirectamente vías que proyectan señales inhibitorias hacia el asta dorsal y refuerzan la supresión de la transmisión nociceptiva.
Periferia. Las terminales de las neuronas sensoriales en tejidos inflamados expresan receptores μ funcionales. Bajo condiciones inflamatorias, las células del sistema inmunitario liberan β-endorfina en el tejido lesionado; esta activación periférica reduce la actividad de las fibras sensoriales y la liberación local de transmisores. El dolor asociado a inflamación parece especialmente sensible a esta acción periférica.
Los opioides se agrupan según su actividad intrínseca en los receptores.
Agonistas completos. Ocupan el receptor μ y producen el efecto máximo posible. Morfina, hidromorfona, oximorfona, fentanilo, sufentanilo, alfentanilo, remifentanilo, metadona y meperidina pertenecen a este grupo. La morfina es el prototipo y sirve de referencia de potencia. Fentanilo es aproximadamente 50 a 100 veces más potente que morfina y sufentanilo es 5 a 7 veces más potente que fentanilo.
Agonistas de potencia moderada o débil. Codeína, hidrocodona y oxicodona tienen menor afinidad por el receptor μ. La codeína, en particular, tiene baja afinidad intrínseca por los receptores opioides y precisa ser convertida en morfina por la enzima hepática CYP2D6 para ejercer su efecto analgésico principal. Esta dependencia metabólica explica la variabilidad interindividual: los pacientes con metabolización lenta ("poor metabolizers") pueden no obtener alivio significativo, mientras que los metabolizadores ultrarrápidos pueden generar cantidades de morfina suficientes para producir depresión respiratoria grave.
Agonistas parciales y agonistas-antagonistas mixtos. La buprenorfina es agonista parcial μ (baja actividad intrínseca) y antagonista en los receptores δ y κ; a dosis altas, su perfil μ parcial funciona como antagonista funcional frente a agonistas completos. La pentazocina es agonista κ con débil actividad antagonista o agonista parcial μ; la nalbufina es agonista κ y antagonista parcial μ; el butorfanol es predominantemente agonista κ. Estos agentes tienen menor potencial de dependencia que los agonistas completos, pero pueden precipitar un síndrome de abstinencia si se administran a pacientes que ya reciben agonistas completos.
Antagonistas puros. Naloxona, naltrexona y nalmefene compiten con los agonistas en todos los receptores opioides sin activarlos; son prácticamente inertes en ausencia de opioides agonistas. La naloxona revierte la sobredosis de opioides en 1 a 3 minutos por vía intravenosa, pero su acción corta (1-2 horas) obliga a vigilar al paciente y a redosificar si el opioide causante tiene semivida más prolongada. La naltrexona, de administración oral, tiene semivida de aproximadamente 10 horas.
Opioides de mecanismo mixto. El tramadol combina baja afinidad por el receptor μ con inhibición de la recaptación de noradrenalina y serotonina. La tapentadol combina afinidad μ moderada con inhibición predominante de la recaptación de noradrenalina. Estos mecanismos adicionales pueden resultar útiles en el dolor neuropático, aunque el potencial de interacciones (el tramadol puede desencadenar Síndrome serotoninérgico y convulsiones) exige precaución, especialmente en combinación con inhibidores de la recaptación de serotonina.
Sistema nervioso central.
Aparato gastrointestinal. La constipación es el efecto adverso gastrointestinal más relevante. Los opioides reducen el peristaltismo propulsivo y aumentan el tono intestinal, favoreciendo la reabsorción de agua y el retardo del tránsito. Este efecto no genera tolerancia con el uso crónico, a diferencia de la mayoría de los demás efectos. El espasmo del esfínter de Oddi puede provocar cólico biliar y elevar enzimas pancreáticas en plasma.
Sistema cardiovascular. Los opioides tienen efectos directos mínimos sobre el corazón; la bradicardia es el efecto más frecuente. La meperidina es una excepción: sus propiedades antimuscarínicas pueden causar taquicardia, y tiene además un efecto inotrópico negativo.
Sistema endocrino. Los opioides estimulan la liberación de ADH, prolactina y somatotropina, e inhiben la liberación de LH. El uso crónico puede producir hipogonadismo con niveles bajos de testosterona, reducción de la libido y alteraciones del estado de ánimo.
Prurito. Los opioides producen prurito tanto por liberación periférica de histamina como por acción central sobre circuitos pruritoceptivos en la médula espinal y el tronco del encéfalo. La incidencia de prurito tras la administración neuroaxial (epidural o intratecal) es elevada. Los agonistas κ (como la nalbufina) han mostrado utilidad para tratar el prurito inducido por opioides.
Con la administración repetida de opioides se produce una pérdida gradual de efectividad que obliga a incrementar la dosis para obtener el mismo efecto analgésico. La tolerancia puede comenzar con la primera exposición, pero habitualmente no se manifiesta de forma clínicamente evidente hasta 2 a 3 semanas de uso frecuente.
La tolerancia se desarrolla en grado elevado para la analgesia, la sedación y la depresión respiratoria; en grado moderado para la bradicardia; y es mínima o nula para la miosis y el estreñimiento. Esta última característica tiene consecuencias prácticas directas: el estreñimiento persiste aunque el paciente haya desarrollado tolerancia pronunciada a los efectos analgésicos o sedantes.
Los mecanismos propuestos para explicar la tolerancia incluyen: (a) el fracaso de la morfina para inducir endocitosis del receptor μ, lo que impide el reciclaje y la resensibilización del receptor (proceso que sí ocurre con los péptidos endógenos y con la metadona); (b) el desacoplamiento funcional entre el receptor μ y sus proteínas G y sistemas efectores; y (c) la participación del receptor NMDA, cuya inhibición farmacológica (por ejemplo, con ketamina) puede prevenir o revertir la tolerancia.
La tolerancia cruzada entre agonistas μ es clínicamente relevante: un paciente tolerante a la morfina mostrará tolerancia reducida a otros agonistas del mismo receptor. Este fenómeno es la base de la rotación de opioides, estrategia en la que, ante la pérdida de eficacia de un opioide, se cambia a otro para recuperar analgesia a una dosis equivalente menor.
La dependencia física acompaña invariablemente a la tolerancia. Al interrumpir el opioide o administrar un antagonista en un paciente dependiente, aparece el síndrome de abstinencia: rinorrea, lagrimeo, piloerección, hiperventilación, midriasis, hipertermia, mialgias, vómitos, diarrea, ansiedad e irritabilidad. El tiempo de inicio y la intensidad dependen de la semivida del fármaco: con morfina o fentanilo los síntomas pueden comenzar a las 6-10 horas de la última dosis y alcanzar el pico a las 36-48 horas, con resolución progresiva en unos 5 días; con metadona la instalación es más lenta pero el síndrome se prolonga hasta 2 semanas.
La administración persistente de opioides puede, paradójicamente, aumentar la sensibilidad al dolor, produciendo un estado de hiperalgesia. Este fenómeno, denominado hiperalgesia inducida por opioides (OIH), resulta de cambios neuroplásticos en el Sistema nervioso central que sensibilizan las vías pronociceptivas. Aunque el mecanismo preciso no se comprende completamente, los mecanismos más estudiados incluyen la activación del sistema glutamatérgico central (en particular los receptores NMDA), la dinorfina espinal, la facilitación descendente y la desensibilización de sistemas de recaptación. La OIH debe sospecharse cuando la eficacia analgésica del opioide disminuye sin progresión de la enfermedad subyacente, especialmente si se acompaña de alodinia difusa no relacionada con el dolor original o de incremento del dolor con aumento de la dosis.
Cada uso se entiende desde el mecanismo de acción:
Precauciones y contraindicaciones. El mayor riesgo es la depresión respiratoria, que se potencia con las benzodiacepinas y otros depresores del Sistema nervioso central; nunca deben combinarse sin vigilancia estrecha. En pacientes con traumatismo craneoencefálico o hipertensión intracraneal, la retención de CO₂ secundaria a la depresión respiratoria produce vasodilatación cerebral y puede elevar peligrosamente la presión intracraneal. En insuficiencia renal, el metabolito activo M6G de la morfina y el H3G de la hidromorfona pueden acumularse y prolongar la depresión. El tramadol está contraindicado con inhibidores de la MAO y en pacientes con epilepsia. Los opioides nunca deben interrumpirse de forma abrupta en pacientes físicamente dependientes: el descenso progresivo de la dosis es obligatorio.
En la sobredosis, la naloxona intravenosa revierte la depresión en 1-3 minutos; dado que su acción (1-2 horas) suele ser más breve que la del opioide causante, puede requerirse redosificación o infusión continua. Con opioides sintéticos de alta potencia como el fentanilo y sus análogos ilícitos, pueden necesitarse dosis múltiples y más altas de naloxona.
| Fármaco | Tipo | Receptor | Rasgo distintivo | Uso destacado |
|---|---|---|---|---|
| Morfina | Agonista completo | μ (principal) | Prototipo; metabolitos M3G (neuroexcitante) y M6G (analgésico, acumulación en insuficiencia renal) | Dolor severo, edema pulmonar agudo |
| Hidromorfona | Agonista completo | μ | Mayor potencia que morfina; metabolito H3G con propiedades excitatorias | Dolor severo; rotación de opioides |
| Fentanilo | Agonista completo | μ | 50-100 veces más potente que morfina; muy lipofílico | Analgesia perioperatoria, dolor crónico (parche transdérmico) |
| Sufentanilo | Agonista completo | μ | 5-7 veces más potente que fentanilo | Anestesia de alto riesgo |
| Remifentanilo | Agonista completo | μ | Metabolizado por esterasas plasmáticas; acción ultracorta | Anestesia en infusión continua |
| Metadona | Agonista completo | μ (+ bloqueo NMDA e inhibición de recaptación de monoaminas) | Semivida larga y variable; propiedades nonopioides; induce endocitosis del receptor μ | Dolor crónico/neuropático, mantenimiento en dependencia a opioides |
| Codeína | Agonista débil | μ (baja afinidad) | Profármaco: convertido en morfina por CYP2D6; alta variabilidad genética | Dolor leve-moderado, antitusivo |
| Meperidina | Agonista completo | μ | Efectos antimuscarínicos (taquicardia); metabolito normeperidina convulsivante en insuficiencia renal | Uso analgésico cada vez más restringido |
| Buprenorfina | Agonista parcial / antagonista | Agonista parcial μ; antagonista δ y κ | Disociación lenta del receptor; reversión difícil con naloxona; a dosis altas antagoniza agonistas completos | Dependencia a opioides, dolor crónico |
| Nalbufina | Agonista-antagonista mixto | Agonista κ; antagonista parcial μ | Efecto techo para depresión respiratoria | Analgesia, prurito inducido por opioides |
| Tramadol | Mixto | μ (débil) + inhibición de recaptación de noradrenalina y serotonina | Riesgo de síndrome serotoninérgico y convulsiones; metabolismo por CYP2D6 | Dolor moderado, dolor neuropático |
| Naloxona | Antagonista puro | μ > δ > κ | Acción corta (1-2 h IV); no produce tolerancia al antagonismo | Sobredosis de opioides (reversión aguda) |
| Naltrexona | Antagonista puro | μ > δ > κ | Oral; semivida ~10 h; 100 mg bloquea efectos de heroína hasta 48 h | Mantenimiento en dependencia a opioides; alcoholismo |
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