Resumen rápido. Las penicilinas forman el grupo de antibióticos β-lactámicos más antiguo y, a la vez, más heterogéneo: comparten un núcleo de ácido 6-aminopenicilínico con un anillo β-lactámico esencial para su actividad, pero las modificaciones en su cadena lateral determinan diferencias profundas en espectro, estabilidad frente a β-lactamasas, absorción oral y uso clínico. Siguen siendo fármacos de primera elección para un amplio conjunto de infecciones bacterianas, desde la faringitis estreptocócica hasta la endocarditis estafilocócica.
Concepto base. Antibióticos β-lactámicos que ejercen su efecto al unirse a las proteínas fijadoras de penicilina (PBP), interrumpiendo la síntesis de la pared celular bacteriana.
Mecanismo / cadena clave. Anillo β-lactámico intacto → unión a PBP (enzimas de la síntesis de pared celular) → pérdida de integridad estructural bacteriana → muerte bacteriana. Paralelamente: β-lactamasa bacteriana → hidrólisis del anillo β-lactámico → ácido penicilóico sin actividad antibacteriana.
Puntos que suelen preguntarse. La diferencia entre los tres grupos (naturales, antiestafilocócicas y de espectro ampliado) y qué determina el espectro de cada uno; los cuatro mecanismos de resistencia bacteriana y por qué los inhibidores de β-lactamasas no resuelven todos; la farmacocinética de las formulaciones de benzatina y procaína; cuándo ajustar la dosis en insuficiencia renal; y por qué la mayoría de las "alergias" a penicilina documentadas no son alergias reales.
Las penicilinas inauguraron la era antibiótica y, décadas después, continúan siendo fármacos esenciales. Su heterogeneidad interna es uno de sus rasgos más relevantes: aunque comparten la misma arquitectura química central, pequeñas modificaciones en la cadena lateral generan diferencias sustanciales en espectro de acción, estabilidad frente a enzimas bacterianas y perfil farmacocinético. Comprender la farmacología de las penicilinas exige responder tres preguntas encadenadas: ¿qué determina el espectro?, ¿por qué algunas se destruyen antes de alcanzar su diana?, y ¿cómo logran algunas resistir esa destrucción?
El núcleo de todas las penicilinas es el ácido 6-aminopenicilínico: un anillo tiazolidínico (anillo A) fusionado con un anillo β-lactámico (anillo B) que lleva un grupo amino secundario. La integridad de este núcleo es indispensable para la actividad biológica. Cuando las β-lactamasas bacterianas hidrolizan el anillo β-lactámico, el producto resultante es el ácido penicilóico, una molécula sin actividad antibacteriana.
El punto de variación entre penicilinas es la cadena lateral (grupo R) unida al grupo amino. Las modificaciones en esa cadena son las que determinan las propiedades farmacológicas y antibacterianas de cada molécula: espectro, estabilidad ácida, absorción oral y susceptibilidad a las β-lactamasas.
De acuerdo con las propiedades que confiere la cadena lateral, las penicilinas se dividen en tres grupos:
1. Penicilinas naturales (p. ej., penicilina G). Tienen la mayor actividad frente a cocos grampositivos, cocos gramnegativos y anaerobios que no producen β-lactamasas. Su actividad frente a bacilos gramnegativos es escasa y son susceptibles a la hidrólisis por β-lactamasas.
2. Penicilinas antiestafilocócicas (p. ej., nafcilina, oxacilina, dicloxacilina). La modificación de la cadena lateral las protege de las β-lactamasas estafilocócicas, lo que les confiere actividad frente a estafilococos y estreptococos productores de esa enzima. No tienen actividad clínicamente útil frente a enterococos, anaerobios ni cocos y bacilos gramnegativos.
3. Penicilinas de espectro ampliado. Incluyen tres subgrupos:
El anillo β-lactámico intacto es la clave de la actividad de las penicilinas: al unirse a las proteínas fijadoras de penicilina (PBP), enzimas implicadas en la síntesis de la pared celular bacteriana, el fármaco bloquea ese proceso y compromete la integridad estructural de la bacteria. La importancia del anillo β-lactámico queda demostrada de forma directa por la pérdida total de actividad que sigue a su hidrólisis: el ácido penicilóico resultante es farmacológicamente inerte.
Los cuatro mecanismos principales por los que una bacteria puede resistir a las penicilinas son:
La combinación de penicilinas con inhibidores de β-lactamasas (sulbactam, ácido clavulánico o tazobactam) contrarresta el primer mecanismo: el inhibidor bloquea a la β-lactamasa, restaurando la actividad del antibiótico frente a microorganismos productores de esa enzima. Esta estrategia no es eficaz frente a MRSA, cuya resistencia depende de la PBP2a de baja afinidad, no de una β-lactamasa.
La absorción oral varía de forma importante entre las penicilinas según su estabilidad ácida y su unión a proteínas. La nafcilina tiene una absorción gastrointestinal errática y no es apta para la vía oral. La dicloxacilina, la ampicilina y la amoxicilina son ácido-estables y se absorben con relativa eficacia, alcanzando concentraciones séricas de 4 a 8 mcg/mL tras una dosis oral de 500 mg.
La mayoría de las penicilinas orales debe administrarse una o dos horas antes o después de las comidas, ya que los alimentos interfieren con su absorción; la amoxicilina es la excepción y puede tomarse independientemente de las comidas.
Para la penicilina G, la vía intravenosa es preferible a la intramuscular, ya que la inyección intramuscular de dosis altas produce irritación y dolor local. Treinta minutos después de una dosis intravenosa de 1 g de penicilina G, las concentraciones séricas oscilan entre 20 y 50 mcg/mL.
Las formulaciones de benzatina y procaína están diseñadas para liberar el fármaco de forma prolongada desde el sitio de inyección intramuscular. Una dosis única de 1,2 millones de unidades de penicilina G benzatínica IM mantiene niveles séricos por encima de 0,02 mcg/mL durante 10 días, suficientes para tratar infecciones por estreptococos β-hemolíticos; a las tres semanas, los niveles aún superan 0,003 mcg/mL, concentración adecuada para prevenir la mayoría de esas infecciones. La penicilina G procaínica en dosis de 600 000 unidades alcanza concentraciones pico de 1 a 2 mcg/mL y mantiene niveles útiles durante 12 a 24 horas.
Las penicilinas son moléculas polares, por lo que sus concentraciones intracelulares son inferiores a las extracelulares. En la mayoría de tejidos, los niveles son similares a los séricos; también se excretan en el esputo y la leche materna, en concentraciones del 3 al 15% de las séricas. La penetración en el ojo, la próstata y el Sistema nervioso central es escasa en condiciones normales. Sin embargo, con inflamación activa de las meninges, como en la meningitis bacteriana, las dosis parenterales altas de penicilina G (18 a 24 millones de unidades diarias) permiten alcanzar concentraciones de 1 a 5 mcg/mL en el líquido cefalorraquídeo, suficientes para eliminar cepas susceptibles de neumococos y meningococos.
La unión a proteínas plasmáticas influye sobre la concentración de fármaco libre activo: la nafcilina, con alta unión proteica, alcanza menores concentraciones libres que la penicilina G o la ampicilina.
La penicilina G se elimina principalmente por vía renal: la secreción tubular representa alrededor del 90% de su excreción, y la filtración glomerular el resto. La semivida en condiciones normales es de aproximadamente 30 minutos, pero puede extenderse hasta 10 horas en insuficiencia renal grave. La ampicilina y las penicilinas de espectro ampliado tienen una semivida de aproximadamente 1 hora. En todos los fármacos eliminados por vía renal, la dosis debe ajustarse según la función renal: cuando el aclaramiento de creatinina es de 10 mL/min o menos, se administra aproximadamente entre un cuarto y un tercio de la dosis habitual.
La nafcilina constituye una excepción relevante: su eliminación es predominantemente biliar y no requiere ajuste de dosis en la insuficiencia renal. La oxacilina, la dicloxacilina y la cloxacilina se eliminan por ambas vías (renal y biliar) y tampoco precisan ajuste. En el recién nacido, la eliminación es menos eficiente, de modo que las dosis ajustadas solo por peso resultan en concentraciones sistémicas más altas y duraderas que en el adulto.
El probenecid eleva los niveles de todas las penicilinas eliminadas por riñón al bloquear su secreción tubular.
La penicilina G es el fármaco de referencia para infecciones causadas por estreptococos, meningococos, algunos enterococos, neumococos susceptibles, estafilococos confirmados como no productores de β-lactamasas, Treponema pallidum y otras espiroquetas, algunas especies de Clostridium, Actinomyces y anaerobios gramnegativos no productores de β-lactamasas. Las dosis eficaces oscilan entre 4 y 24 millones de unidades diarias por vía intravenosa, en cuatro a seis dosis divididas.
La penicilina G benzatínica, en dosis única de 1,2 millones de unidades IM, trata la faringitis por estreptococo β-hemolítico; administrada cada 3 a 4 semanas, previene la reinfección. En dosis de 2,4 millones de unidades IM una vez por semana durante 1 a 3 semanas, es eficaz para el tratamiento de la sífilis.
La penicilina V, en forma oral, se reserva para infecciones menores por su biodisponibilidad relativamente baja, la necesidad de cuatro dosis diarias y su espectro estrecho. La amoxicilina la ha desplazado en muchos de estos contextos. La penicilina procaínica, que en el pasado se empleaba para la neumonía neumocócica y la gonorrea, rara vez se utiliza hoy porque muchas cepas gonocócicas son resistentes y los neumococos frecuentemente requieren dosis más altas de penicilina G o β-lactámicos más potentes.
Nafcilina, oxacilina y dicloxacilina están indicadas para infecciones causadas por estafilococos productores de β-lactamasas (sensibles a meticilina) y también son activas frente a estreptococos y neumococos susceptibles. Listeria monocytogenes, los enterococos y las cepas de MRSA son resistentes a todo este grupo.
La dicloxacilina, 0,25 a 0,5 g por vía oral cada 4 a 6 horas, es apropiada para infecciones estafilocócicas localizadas de intensidad leve a moderada; la absorción es mejor con estómago vacío. Para infecciones graves, como la endocarditis estafilocócica, oxacilina o nafcilina en dosis de 8 a 12 g diarios por infusión intravenosa intermitente son los fármacos de elección.
La meticilina, la primera penicilina antiestafilocócica desarrollada, ya no se usa en clínica por su alta tasa de efectos adversos.
Aminopenicilinas (ampicilina y amoxicilina). Tienen espectros de actividad muy similares, aunque la amoxicilina se absorbe mejor por vía oral: 250 a 500 mg tres veces al día de amoxicilina son equivalentes a la misma cantidad de ampicilina cuatro veces al día. La amoxicilina se emplea oralmente en otitis e infecciones del tracto respiratorio inferior. Ampicilina y amoxicilina son las penicilinas orales con mayor actividad frente a neumococos con MIC elevada a penicilina y son los β-lactámicos orales de elección para infecciones sospechosas por esas cepas.
La ampicilina es eficaz frente a cepas susceptibles de Shigella (la amoxicilina parece menos activa en este contexto). En dosis de 4 a 12 g diarios por vía intravenosa, es útil en infecciones graves por anaerobios, enterococos, Listeria monocytogenes y gramnegativos sin β-lactamasa como Escherichia coli y Salmonella spp. Las cepas de Haemophilus influenzae sin β-lactamasa son generalmente susceptibles, aunque van emergiendo cepas resistentes por alteración de sus PBP.
La ampicilina ha perdido utilidad en el tratamiento empírico de las infecciones urinarias y de la fiebre tifoidea, porque la producción de β-lactamasas es prevalente en los bacilos gramnegativos implicados. No tiene actividad frente a Klebsiella, Enterobacter, P. aeruginosa, Citrobacter, Serratia marcescens ni Proteus indol-positivo, organismos que producen de forma intrínseca β-lactamasas que inactivan a la ampicilina y que se encuentran frecuentemente en infecciones nosocomiales.
Piperacilina. Activa frente a muchos bacilos gramnegativos, incluidos Klebsiella pneumoniae y P. aeruginosa; disponible únicamente en combinación con tazobactam. Esta formulación amplía su espectro a cepas productoras de β-lactamasas de S. aureus y ciertos gramnegativos.
La ampicilina, la amoxicilina y la piperacilina están disponibles en combinación con sulbactam, ácido clavulánico o tazobactam, respectivamente. La adición del inhibidor extiende la actividad de la penicilina a cepas productoras de β-lactamasas de S. aureus y algunos gramnegativos. Estas combinaciones no tienen eficacia frente a MRSA, cuya resistencia es independiente de la producción de β-lactamasas.
Las penicilinas son, en general, fármacos bien tolerados, lo que paradójicamente ha contribuido a su uso inapropiado y, en consecuencia, al desarrollo de resistencias.
Las reacciones adversas más graves son de naturaleza hipersensible. Los determinantes antigénicos son los productos de degradación de las penicilinas, en particular el ácido penicilóico unido a proteínas del huésped. La historia clínica de alergia a penicilina es con frecuencia poco fiable: aunque entre el 5 y el 8% de la población refiere alergia, solo una proporción pequeña presentará una reacción seria si recibe el fármaco. Menos del 1% de quienes la toleraron sin problema en una exposición previa tendrán una reacción alérgica en la siguiente. No obstante, dado el riesgo de anafilaxia, la penicilina debe administrarse con precaución o sustituirse si existe antecedente de alergia grave.
Las manifestaciones van desde el choque anafiláctico (muy infrecuente, alrededor del 0,05% de los receptores) hasta las reacciones de tipo enfermedad del suero (actualmente raras: urticaria, fiebre, artritis, angioedema, prurito y compromiso respiratorio que aparecen 7 a 12 días tras la exposición), pasando por exantemas cutáneos, fiebre, nefritis intersticial, eosinofilia, anemia hemolítica y vasculitis. Cuando el tratamiento es imprescindible en un paciente con hipersensibilidad tipo I, como en la endocarditis enterocócica o la neurosífilis, puede realizarse una desensibilización con dosis progresivamente crecientes.
Entre los efectos adversos específicos por fármaco: la nafcilina se asocia a neutropenia y nefritis intersticial; la oxacilina puede causar hepatitis. Las dosis altas de penicilina G en pacientes con insuficiencia renal pueden provocar convulsiones. Las dosis orales elevadas producen malestar gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea). Todas las penicilinas se asocian al desarrollo de colitis por Clostridioides difficile e infecciones candidiásicas secundarias en la orofaringe y la vagina. La ampicilina y la amoxicilina pueden causar exantemas cuando se prescriben durante infecciones virales, especialmente en el contexto de infección aguda por el virus de Epstein-Barr. La combinación de piperacilina-tazobactam con vancomicina se ha asociado a mayor incidencia de lesión renal aguda en comparación con otras combinaciones de β-lactámico con vancomicina.
Dado que más del 90% de los pacientes con etiqueta de alergia a penicilina no tienen una alergia verdaderamente inmunológicamente mediada, la evaluación y el delabeling de esa etiqueta mejora el acceso a penicilinas, reduce el empleo de alternativas de mayor perfil de riesgo y contribuye a frenar el desarrollo de resistencias.
| Fármaco | Grupo | Vía | Rasgo farmacocinético distintivo | Uso clínico principal |
|---|---|---|---|---|
| Penicilina G | Natural | IV (preferida), IM | t½ ~30 min; ajuste renal necesario | Estreptococos, meningococos, neumococos susceptibles, sífilis, Clostridium, Actinomyces |
| Penicilina G benzatínica | Natural | IM (depósito) | Libera penicilina G durante semanas tras una sola inyección | Faringitis estreptocócica, profilaxis de reinfección, sífilis |
| Penicilina G procaínica | Natural | IM (depósito) | Niveles útiles 12-24 h tras la inyección; uso actual infrecuente | Infecciones que requieren concentraciones moderadas sostenidas |
| Penicilina V | Natural | Oral | Ácido-estable; menor biodisponibilidad que amoxicilina; QID | Infecciones menores susceptibles (ha sido desplazada por amoxicilina) |
| Nafcilina | Antiestafilocócica | IV | Eliminación biliar; sin ajuste en insuficiencia renal | Infecciones graves por MSSA (endocarditis) |
| Oxacillin | Antiestafilocócica | IV | Eliminación renal y biliar; sin ajuste en insuficiencia renal | Infecciones graves por MSSA |
| Dicloxacilina | Antiestafilocócica | Oral | Ácido-estable; administrar con estómago vacío | Infecciones estafilocócicas localizadas leves a moderadas |
| Ampicilina | Espectro ampliado (aminopenicilina) | IV, oral | t½ ~1 h; ajuste renal necesario; cuatro dosis diarias oral | Enterococos, Listeria, gramnegativos susceptibles sin β-lactamasa; endocarditis, meningitis |
| Amoxicilina | Espectro ampliado (aminopenicilina) | Oral | Mejor absorción oral que ampicilina; puede tomarse con alimentos | Otitis, infecciones respiratorias, neumococo con MIC elevada |
| Amoxicilina/clavulanato | Ampliado + inhibidor de β-lactamasa | Oral | Clavulanato restaura actividad frente a productoras de β-lactamasas | Infecciones por estafilococos y gramnegativos productores de β-lactamasas |
| Piperacilina/tazobactam | Antipseudomónica + inhibidor | IV | Amplio espectro gramnegativo incluyendo P. aeruginosa; ajuste renal necesario | Infecciones nosocomiales polimicrobianas graves |
Vanderah TW, ed. Katzung's Basic & Clinical Pharmacology. 16th ed. McGraw Hill; 2024.
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